Antipsykotika har god effekt ved psykoselidelser

Erik Johnsen mfl retter sterk kritikk mot Trond Aarre for å «selektivt trekke frem studier som passer med hans narrativ». Som eksempel vises det til Aarres bruk av Leucht mfl sin store metaanalyse fra 2017 som ser på effekt av medisiner ved «Acute Schizofrenia». Johnsen mfl. synes å mene at denne oversikten ikke er relevant siden klozapin ikke var inkludert.

Vel, denne metaanalysen trekkes ellers ofte fram som nettopp den største og beste oversikten på området, og i de nylig reviderte norske retningslinjene for medikamentell behandling ved psykoselidelse, er denne metaanalysen hovedreferanse for drøfting av medikamenteffekt. Det er riktig at klozapin ble utelatt ved beregning av effektstørrelser i Leucht sitt materiale, men dette har etter forfatternes egen vurdering hatt neglisjerbar innvirkning på funnene.
«Only one clozapine arm with nine patients had to be excluded on this basis, making the impact of this decision negligible.» (1)

Johnsen mfl. mener Aarres påpekning av at det (inntil nylig) mangler randomiserte placebokontrollerte studier ved førstegangspsykose, ikke er et gyldig argument. Det er et standpunkt som er vanskelig å forstå. Det er krevende å gjennomføre behandlingsforskning på slike tilstander, som Johnsen påpeker, men det er ikke umulig. De siste årene er det publisert noen få studier der man har randomisert til enten antipsykotika eller placebo ved førstegangspsykose. Disse studiene har ikke vist at medikamentbehandling gir bedre resultat (2,3). Dette er små studier med moderat syke pasienter, men i fravær av vesentlige andre randomiserte studier på området som viser noe annet, må man i det minste være åpne for at effekten kanskje ikke er så overbevisende som man har trodd tidligere. De fleste bør være enig i at man trenger mer kunnskap om medikamenteffekt hos denne pasientgruppen.

Johnsen viser til oversikter som viser at tilbakefallsfare øker dersom pasienter som allerede har stått på medikamenter over lengre tid, seponerer disse. Dette er godt etablert, men det er begrenset hvor mye seponeringstudier kan avklare i forhold til langtidseffekt. Jeg oppfatter at Aarre sitt hovedpoeng var å drøfte dokumentert nytte ved akutt psykose, slik at man kan gjøre informerte valg i disse sykdomsfasene. Det er kanskje særlig viktig for de pasientene som selv ikke har opplevd vesentlig nytte, har opplevd uakseptable bivirkninger eller av andre grunner ikke ønsker slik behandling.

Mot slutten av innlegget formidler Johnsen mfl. at deres kliniske erfaring er at medikamentene virker bedre enn studiene har dokumentert. Da er vi kanskje ved kjernen til å forstå hvorfor det er så ulike standpunkt. Aarre påpeker at når man legger den dokumenterte effekten til grunn, så er effektstørrelsen mindre og begrensningene i forskningskunnskapen større enn mange tror. Man kan argumentere for at medikamenteffektene i virkeligheten er bedre, men det er jo også et mer skjørt grunnlag å begrunne sin praksis på, særlig i de tilfeller man behandler pasienter som ikke selv ønsker slik behandling.

Litteratur:
1. Leucht S, Leucht C, Huhn M et al. Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry 2017; 174: 927–42. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16121358.
2. Francey SM, O’Donoghue B, Nelson B et al. Psychosocial intervention with or without antipsychotic medication for first-episode psychosis: A randomized noninferiority clinical trial. Schizophrenia Bulletin Open 2020; Volume 1(1), sgaa015. https://doi.org/10.1093/schizbullopen/sgaa015
3. Morrison AP, Pyle M, Gumley A et al. Antipsychotic medication versus psychological intervention versus a combination of both in adolescents with first-episode psychosis (MAPS): a multicentre, three-arm, randomised controlled pilot and feasibility study. The Lancet Psychiatry 2020; 7(9): 788 - 800. doi: 10.1016/S2215-0366(20)30248-0.

Johnsen mfl. trekk mine konklusjonar i tvil fordi dei strir mot behandlingsretningslinene. Føremålet mitt var å undersøkje det vitskaplege grunnlaget for retningslinene. Saka gjeld ikkje personlege synspunkt, men vitskaplege funn. Av referansar valde eg dei som har størst utsegnskraft – metaanalysar av randomiserte, kontrollerte studiar. Kvifor vil ikkje Johnsen mfl. vise oss studiane som tyder på at eg tek feil?

Vi er samde om at studiar har undersøkt effekten av nevroleptika ved fyrstegangspsykose. Til liks med Folkehelseinstituttet (1) og den nasjonale retningslina som Johnsen sjølv var med på å utarbeide, hevdar eg at forskinga ikkje har tilstrekkeleg kvalitet til å seie noko truverdig om effekten. Som dokumentasjon for påstanden om høge responsratar oppgjer forfattarane kronikken min som referanse. I tillegg viser dei til studien som FHI og Helsedirektoratet meiner ein ikkje kan konkludere ut frå. Dette styrkar ikkje den vitskaplege argumentasjonen.

Me er grunnleggjande usamde om trongen for placebokontrollerte studiar. Eg viser til at også personar som ikkje får nevroleptika, kjem seg. Utan å kontrollere for dette, er kan ein ikkje seie noko sikkert om kva legemidla bidrar med. Forstår ikkje dei seks forfattarane, som alle er tilknytta universitet, grunngjevinga for å gjennomføre randomiserte, placebokontrollerte studiar?

Forfattarane nyttar Helsinkideklarasjonen som argument mot placebokontrollerte studiar ved fyrstegongs psykose. Meiner dei verkeleg at mangelen på kontrollerte studiar gjer nevroleptika til «the best proven treatment»? Dersom ei «etablert behandling» gjer det uetisk med kontrollerte studiar, kan det hindre medisinske framsteg og føre til at skadelege behandlingar blir vidareførte.

Eg stussar på forfattarane sin bruk av den vitskapelege litteraturen. Med omsyn til spørsmålet om bråseponering fører til forverring (slik tre av forfattarane hevdar i min ref. 9), trur dei at ein studie der ein reduserte nevroleptikadosen over 12-18 månader er relevant. Dokumentasjonen for at behandlingseffekten er best tidleg i forløpet, er ikkje frå deira referanse 8, men frå ein naturalistisk studie med 70 deltakarar utan kontrollgruppe publisert i 1993.

Forfattarane skriv at effektstorleiken av nevroleptika er på line med andre legemiddel. Nevroleptika blir ikkje meir effektive av at en del andre legemiddel er like dårlege.

Til sist kjem ei innrømming: om ikkje dokumentasjonen er god, så er det deira «klare oppfatning», i strid med den vitskaplege dokumentasjonen, at midla er meir effektive i klinikken enn i «den sterke effekten som kommer frem ved en fordomsfri gjennomgang av litteraturen». Dette er det motsette av vitskapleg argumentasjon og viser at dette ikkje lenger er snakk om data, men fagideologi. Diverre gløymde dei å vise oss studiane som stadfestar «den sterke effekten». Dermed vert påstanden ståande, til liks med Helsedirektoratet sin nasjonale kliniske retningsline, som uttrykk for ideologi. Eg hadde venta meg meir.

Litteratur:
1) Jardim, PSJ, Borge, TC, Johansen, TB. Effekten av antipsykotika ved førstegangspsykose: en systematisk oversikt. Oslo: Folkehelseinstituttet, 2021.

Vi viser til kommentar fra Trond Velken på vår debattartikkel om effekt av antipsykotika ved psykoselidelser, og ønsker å kommentere noen av Velkens utsagn.
Innledningsvis er vi undrende til påstanden fra Velken om at metaanalysen fra Leucht og medarbeidere fra 2017 (1) ofte trekkes frem «som nettopp den største og beste oversikten på området». En nyere og langt mer omfattende systematisk oversikt, som også refereres til i de nye nasjonale faglige retningslinjene for legemiddelbehandling av psykoselidelser, er metaanalysen fra Huhn og medarbeidere (2). Der inngår også analyser av klozapin, med høyest effektstørrelse blant antipsykotika når sammenlignet med placebo.

Vårt viktigste poeng er imidlertid det grunnleggende metodologiske problemet hos Morrison og medarbeidere (3), og Francey og medarbeidere (4), men som Velken unnlater å nevne. Studiene sammenligner i realiteten slett ikke antipsykotika mot placebo eller annen ikke-medikamentell behandling, men sammenligner randomiseringsgrupper som blir stadig mer like utover i forløpene. Dette på grunn av studienes design som tillater utvanning av randomiseringen, og konsekvensen fremgår tydelig av Vedlegg 5: Randomisering sammenlignet med mottatt behandling i Folkehelseinstituttets systematiske oversikt over effekten av antipsykotika ved førstgangspsykose (5). Da er det ikke til å undres over at studiene ikke identifiserte forskjeller mellom antipsykotika og annen behandling. Et tankevekkende bifunn i Francey og medarbeidere (4), er at i placebogruppen, der etter hvert 3 av 4 mottok antipsykotika, var nivå av negative symptomer signifikant høyere enn i antipsykotikagruppen etter 12 måneder. Det kan ikke utelukkes at den forsinkede oppstarten av antipsykotika kan ha vært medvirkende. Dette er også i samsvar med hovedfunn fra tidligintervensjonsforskningen, som finner positiv assosiasjon mellom varighet av ubehandlet psykose og nivå av negative symptomer.

Litteratur:
1. Leucht S, Leucht C, Huhn M, Chaimani A, Mavridis D, Helfer B, et al. Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry. 2017; 174: 927-42. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16121358.
2. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019;394(10202):939–51. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31135-3.
3. Morrison AP, Law H, Carter L, Sellers R, Emsley R, Pyle M, et al. Antipsychotic drugs versus cognitive behavioural therapy versus a combination of both in people with psychosis: a randomised controlled pilot and feasibility study. The lancet Psychiatry. 2018;5(5):411–23. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30096-8.
4. Francey SM, O'Donoghue B, Nelson B, Graham J, Baldwin L, Yuen HP, et al. Psychosocial Intervention With or Without Antipsychotic Medication for First-Episode Psychosis: A Randomized Noninferiority Clinical Trial. Schizophr B Open. 2020;1(1).
5. Jardim PSJ, Borge TC, Johansen TB. Effekten av antipsykotika ved førstegangspsykose: en systematisk oversikt. Oslo: Folkehelseinstituttet, 2021. https://www.fhi.no/publ/2021/effekten-av-antipsykotika-ved-forstegangspsykose/ Lest 12.6.2025.

Takk for svar på mine innspill. Johnsen med flere påpeker metodologiske problem ved de få studiene som har undersøkt medikamenteffekt ved førstegangspsykose. Det er helt riktig at gruppene «vannes ut» ettersom pasienter slutter med hhv medisiner og placebo, og en betydelig andel bruker på et senere tidspunkt antipsykotika, noe som nok også gjenspeiler at slik behandling er det dominerende hjelpetiltaket ved slike vansker. Det fremgår at man i studien til Francey bevisst har hatt lav terskel for å seponere randomisert medikasjon/placebo og tilby annen medikamentell behandling (1).

Men studiene bør likevel vekke nysgjerrighet. Det var tross «utvanning» i studien til Francey betydelig flere som ble behandlet med antipsykotika i gruppen som ble randomisert til dette, og kumulativ samlet eksponering for slik medikasjon var tre ganger så stor som hos de som opprinnelig var randomisert til placebo. Tross dette fant man altså at det ikke var noen meningsfull forskjell mellom gruppene på hverken symptomer eller fungering etter 6 måneder, som var primære endemål og den intenderte intervensjonsperioden. Også ved senere vurdering etter 12 og 24 måneder var det beskjeden (negative symptomer) eller fravær av forskjell (øvrige utfall) mellom de som opprinnelig ble randomisert til antipsykotika eller placebo. Ved så små studier bør man ta forbehold ved sitering av enkeltvise sekundære endemål.

Forfatterne av studien konkluderer selv med at det i studien ikke var noen klare fordeler med å bli randomisert til medikamentbehandling fra start, og de drøfter at potensialet for bivirkninger gjør at man bør vurdere en medikamentfri tilnærming hos de pasienter der man vurderer at det er trygt, forutsatt tett oppfølging og med mulighet for å intervenere med annen behandling ved behov.

Litteraturgjennomgangen fra FHI ved Jardim med flere (2) som Johnsen viser til i sitt svar, bekrefter at det per dags dato ikke finnes andre randomiserte, kontrollerte studier på denne pasientgruppen enn de jeg refererte i min kommentar. Det er tankevekkende og bør mane til ydmykhet når man kommuniserer hva vi har av dokumentert evidens. Det er ingen tvil om at mange pasienter kan oppleve nytte av medikamentell behandling, men det er en heterogen pasientgruppe, og en relativt stor andel ser altså ut til å kunne oppleve betydelig bedring også uten slik behandling. Gjennom informerte valg kan trolig hos noen tålmodig se an over tid med fokus på andre virksomme hjelpetiltak, for de som foretrekker det.

Litteratur:
1. Francey SM, O’Donoghue B, Nelson B et al. Psychosocial intervention with or without antipsychotic medication for first-episode psychosis: A randomized noninferiority clinical trial. Schizophrenia Bulletin Open 2020; Volume 1(1), sgaa015. https://doi.org/10.1093/schizbullopen/sgaa015
2. Jardim PSJ, Borge TC, Johansen TB. Effekten av antipsykotika ved førstegangspsykose: en systematisk oversikt. Oslo: Folkehelseinstituttet, 2021. https://www.fhi.no/publ/2021/effekten-av-antipsykotika-ved-forstegangspsykose/ Lest 13.6.2025.

Trond Aarre kritiserer bruken av antipsykotika ved akutt psykose og stiller spørsmål ved gjeldende behandlingsretningslinjer. Samtidig er argumentasjonen hans primært retorisk og bygger på en snever tolkning av forskningsgrunnlaget og en tilsynelatende ignoranse av empiriske studier og kliniske realiteter.

Når Verdens helseorganisasjon (WHO) i 2023 (1) gir en sterk anbefaling om å tilby antipsykotika til voksne med psykoselidelser, er det fordi disse medikamentene har vist seg å være blant de mest effektive tiltakene vi har. At de er inkludert på WHOs liste over essensielle legemidler (2), understreker deres uunnværlige rolle i moderne psykiatri. Det er avgjørende å forstå at disse anbefalingene ikke er basert på ideologi, men på en helhetlig vurdering av solid forskning, omfattende klinisk erfaring samt internasjonale helsemyndigheters vurderinger.

Aarre etterlyser igjen placebokontrollerte studier, men overser at Helsinkideklarasjonen tydelig slår fast at nye intervensjoner skal sammenlignes med den beste etablerte behandlingen—ikke med fravær av behandling (3). Å frata pasienter en dokumentert effektiv behandling er ikke bare uetisk, det er potensielt skadelig.

Det mest alvorlige ved Aarres påstander er imidlertid hva den innebærer for pasientene. Akutt psykose er en overveldende, smertefull og invalidiserende tilstand. Psykososiale tiltak er viktige og nødvendige, men alene er de sjelden tilstrekkelige for pasienter med akutte symptomer og alvorlig funksjonssvikt. Det finnes ingen annen behandling for psykosetilstander hvor effekten er så godt dokumentert som bruken av antipsykotika.

Antipsykotika er ikke løsningen for alle. De skal brukes med omtanke og i tett samarbeid med pasienten. Den kliniske effekten er i mange tilfeller enda tydeligere enn det som kommer frem i meta-analyser. Dette er basert i klinisk erfaring, empiri og mekanistiske studier, ikke ideologi.

I stedet for å bruke tid på å svekke tilliten til en godt dokumentert behandlingspraksis, bør vi sette søkelys på hvordan vi best kan tilpasse behandlingen til den enkelte pasient—med utgangspunkt i solid forskning, kliniske erfaringer og pasientens egne ønsker. Å undergrave nytten av antipsykotika kan etterlate sårbare pasienter uten et reelt behandlingsalternativ i situasjoner der de trenger det som mest.

Litteratur:
1. World Health Organization. Mental Health Gap Action Programme (mhGAP) guideline for mental, neurological and substance use disorder. https://www.who.int/publications/i/item/9789240084278 Lest 13.6.2025.
2. World Health Organization. The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (‎2023)‎. https://iris.who.int/handle/10665/371090 Lest 13.06.2025.
3. World Medical Association. WHA Declaration of Helsinki – ethical principles for medical research involving human participants. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki/ Lest 13.6.2025.

God praksis handler om vilje til å involvere pasienter og pårørende. Hvis psykiatrien skal tilby god hjelp må behandlere lytte til brukerens innsikt og erfaring og forsøke å forstå hvilke ønsker og mål de har for sin egen behandling. Artikkelen leser jeg som observasjoner fra et snevert perspektiv. Leger, psykiatere og forskere observerer pasientgruppen med mistanke om psykose sett med utenfor-perspektivet. Behandlere avgjør hvilke medisiner som skal gis og det er også behandlerne som vurderer effekten. Pasienter og pårørende blir ikke spurt. Dette gir et skjevt bilde for forskningen og ikke minst denne artikkelen. Behandlere kan påstå at pasienten har god effekt av antipsykotisk medisin til tross for (stille) protest fra pasientene. Med min kritiske holdning til den biomedisinske sykdomsteorien hevder jeg at nevroleptika ikke kurerer, virker gjennom skadevirkning (dopamin hemmer) og er til hinder for naturlig tilfriskning. Medisinen kan i beste fall kun ha lindrende effekt, for noen. Bare cirka 20% har positiv effekt av medisinene (1) de resterende pasientene får bare bivirkninger, men oppleves som roligere sett utenfra. Med egen erfaring som førstegangspasient i psykiatrien opplevde jeg at nevroleptika kan ha motsatt effekt, gi næring til symptomene, og utløse psykose.

Mange pasienter beskriver akuttbehandling som å bli dopet ned for å raskt bli sendt hjem. Pasientenes opplevelse av medikamenteffekt kommer ikke frem til behandlere på akuttavdelingene fordi det ikke er etablert faste rutiner for tilbakemeldinger fra utskrevne pasienter. Teknologien er der, men benyttes ikke (eksempelvis digital spørreundersøkelse om pasientens opplevelse av behandling). I akutt psykose kan det være vanskelig å forklare seg i psykosens blomstrende språk. Jeg vet også at mange pasienter spytter pillene ut i skjul. Dette må ikke oppfattes som manglende sykdomsinnsikt. Det må tolkes som at pasienten tilhører gruppen som føler at medisinene ikke har god nok effekt for dem eller kanskje bare gjør skade.

Litteratur:
1) NOU 2011: 9 Økt selvbestemmelse og rettssikkerhet. https://www.regjeringen.no/no/dokumenter/nou-2011-9/id647625/ Lest 21.6.2025.

Både Johnsen mfl. og Weibell mfl. er rause med karakteristikkar, men gjerrige på fagleg argumentasjon. Eg får høyre at eg er «unyansert», «selektiv», at eg fremjar «misforståelser», «feilslutninger», «selektiv bruk av forskning», at eg «bommer grovt» og no sist er «primært retorisk» og «ignorant». Med dette legg både Johnsen mfl. og Weibell mfl. seg på eit retorisk nivå eg ikkje kan gå inn på, av respekt for meg sjølv og motdebattantane mine.

Hovudargumentet til Weibell mfl. er at punkt 33 i Helsinkideklarasjonen seier at «… a new intervention must be tested against those of the best proven intervention(s)» og hevdar vidare at deklarasjonen «åpner for bruk av placebokontroll kun der det ikke finnes etablert behandling». Det er rett og slett ikkje sant at deklarasjonen omtalar «etablert behandling», noko ein kvar kan stadfeste ved å følgje referansen til Weibell. Eg har, til liks med Folkehelseinstituttet, vist at nevroleptika ved fyrstegongs psykose ikkje er nokon «proven intervention». Helsinkideklarasjonen seier i punkt 33 at «If no proven intervention exists, the use of placebo, or no intervention, is acceptable» (1).

Weibell mfl. argumenterer altså med at vi ikkje kan få dokumentasjon for effekt av nevroleptika ved fyrstegongs psykose fordi nevroleptika er, og vi må tru at det er i kraft av den manglande dokumentasjonen, ein «proven intervention». Eg er mållaus.

Deklarasjonen er elles ikkje meint som ein konserverande strategi som skal hindre medisinske framsteg ved at ein let vere å etterprøve «etablert behandling» som ikkje byggjer på god vitskap. Det ville fordømme pasientane våre til risikable intervensjonar som gjev meir skade enn nytte, slik den medisinske soga er full av triste døme på.

Eg har lagt fram den beste vitskaplege dokumentasjonen eg kunne finne for effekten av nevroleptika ved akutte forverringar av psykoselidingar. Ingen har vist til truverdige data som tilseier andre konklusjonar, og eg går difor ut frå at mine er dei rette. Dette innrømmer vel også Johnsen mfl. delvis når dei skriv at effektstorleiken til nevroleptika er «tilsvarende eller bedre enn dem man finner for andre vanlig brukte legemidler», og viser til ein publikasjon som siterer same kjelde som eg har nytta.

Ein uhilda lesar vil merke seg denne passasjen: «Den kliniske effekten er i mange tilfeller enda tydeligere enn det som kommer frem i meta-analyser. Dette er basert i klinisk erfaring, empiri og mekanistiske studier». Dersom det er slik, kva er grunnen til at Johnsen, Weibell og medarbeidarar konsekvent nektar oss del i dette kunnskapsgrunnlaget? Kan det vere at det rett og slett ikkje finst? Tilgjengeleg litteratur tyder, som eg har vist, på at kontrollerte forsøk viser betre behandlingseffekt enn det ein ser i kvardagslaget.

For min del avsluttar eg no ordskiftet. Eg har aldri hatt som føremål å overtyde Johnsen og Weibell mfl. Min dagsorden var å undersøkje det vitskaplege grunnlaget for Helsedirektoratets nasjonale retningsliner, ikkje å ta deira eller andre retningsliner for god fisk. Kronikken min var mynta på den opplyste ålmenta som fortener å få vite at alt ikkje er så enkelt og klårt som direktoratet, Johnsen og Weibell mfl. framstiller det.

Litteratur:
1. World Medical Association. WHA Declaration of Helsinki – ethical principles for medical research involving human participants. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki/ Lest 26.6.2025.