Artikkel
Antikoagulerende legemidler kan effektivt forebygge og behandle blodpropper, men gir samtidig økt risiko for hjerneblødning. Ved hjerneblødning anbefales rask reversering av den antikoagulerende effekten. Reverserende behandling må imidlertid velges ut ifra antikoagulasjonsmidlenes ulike virkningsmekanismer, og spesifikk antidot foretrekkes hvis tilgjengelig.
Økt bruk av antikoagulerende legemidler har medført økt forekomst av hjerneblødninger (1, 2) . Antikoagulerende legemidler gir en årlig risiko for hjerneblødning på 0,1–0,6 % (3) og forårsaker hvert år rundt 350 hjerneblødninger i Norge (4) . Disse legemidlene brukes blant annet for å forebygge blodpropp ved atrieflimmer og ved mekanisk hjerteventil og til behandling av arteriell og venøs tromboembolisk sykdom.
Rundt 140 000 nordmenn har atrieflimmer (5) . Denne tilstanden gir risiko for emboliske hjerneinfarkter (6) , som er den hyppigste indikasjonen for antikoagulasjonsbehandling (7) . Mest brukt i dag er direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler (DOAK), etterfulgt av hepariner og warfarin (8) .
Hjerneblødning er en alvorlig tilstand med høy dødelighet (9) , der tidlig hematomekspansjon og reblødning er forbundet med dårlig prognose (10) . Ved hjerneblødning under pågående antikoagulasjonsbehandling kan rask reversering av den antikoagulerende effekten trolig redusere hematomvekst og risiko for ny blødning. Det er ikke godt undersøkt om reverserende behandling også kan bedre det kliniske utfallet, men det er etter internasjonal konsensus anbefalt å reversere effekten av antikoagulerende legemidler ved akutte hjerneblødninger (7, 11) . Da de ulike antikoagulerende legemidlene har ulike virkningsmekanismer, vil reverserende behandling variere avhengig av hvilket legemiddel pasienten bruker. Tilgang på nye legemidler de siste ti årene har gjort fagfeltet mer uoversiktlig.
Vi gir her en oversikt over kunnskapsgrunnlaget for reverserende behandling av antikoagulerende legemidler ved hjerneblødning og forslag til praktisk tilnærming i akuttsituasjoner, tilpasset norske forhold. Artikkelen er basert på et skjønnsmessig litteraturutvalg og forfatternes kliniske erfaring.
Reverserende behandling
Reverserende behandling
Akuttbehandling ved påvist hjerneblødning inkluderer blodtrykksbehandling og dialog med nevrokirurg rundt potensielle intervensjoner og rask reversering av antikoagulerende legemidler. Tilgjengelige antikoagulerende medikamenter i Norge, tilhørende reverserende legemidler (tabell 1) og deres virkningsmekanismer (figur 1) vil gjennomgås systematisk.
Tabell 1 Oversikt over tilgjengelige antikoagulerende medikamenter i henhold til Felleskatalogen (2021) og tilhørende reverserende legemidler. DOAK = direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler
Antikoagulerende legemiddel
Reverserende legemiddel
Perorale midler
Vitamin K-antagonister
Warfarin (Marevan/Warfarin Orio)
Protrombinkompleks (Octaplex, Prothromplex, Confidex) og Vitamin K (Konakion)
DOAK-midler
Trombin (IIa)-hemmer
Dabigatran (Pradaxa)
Idarusizumab (Praxbind), alternativt protrombinkompleks
Faktor Xa-hemmer
Apiksaban (Eliquis)
Protrombinkompleks, Andeksanet alfa (Ondexxya), foreløpig ikke tilgjengelig i Norge
Parenterale midler
Ufraksjonert heparin
Heparin
Protamin (Protaminsulfat)
Lavmolekylære hepariner
Dalteparin (Fragmin)
Protamin (Protaminsulfat)
Vitamin K-antagonister
Vitamin K-antagonister
Virkningen av warfarin (Marevan, Warfarin Orion) kan raskt reverseres ved hjelp av protrombinkompleks (Octaplex, Prothromplex, Confidex) eller ferskfrosset plasma (12) .
Protrombinkompleks foretrekkes fremfor ferskfrosset plasma, da protrombinkompleks har en sterkere reversering av antikoagulasjonseffekten og bedre evne til å forhindre hematomekspansjon enn ferskfrosset plasma, men det er ikke vist forskjell på pasientens funksjonsevne eller mortalitet etter tre måneder (13) .
Protrombinkompleks inneholder koagulasjonsfaktorene som hemmes av warfarin (II, VII, IX og X) (14) , og adekvat dosering gir umiddelbar og full reversering av antikoagulasjonseffekten.
Dosen av protrombinkompleks som kreves for å reversere virkningen av vitamin K-antagonister, er avhengig av INR-nivå (14) , men én dose på 30 IE/kg vil være tilstrekkelig selv ved høye INR-verdier (13) . Ved protrombinkompleks kan det komme en INR-stigning 12–24 timer etter infusjon, som skyldes vedvarende warfarineffekt (halveringstid 32 timer) (15) . 5–10 mg vitamin K (Konakion) intravenøst gis derfor i tillegg (7) .
Ved mekanisk hjerteventil bør man være forsiktig med reversering på grunn av fare for ventiltrombose.
Direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler
Direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler
Ved hjerneblødning under pågående behandling med DOAK-midler foretrekkes spesifikk antidot hvis tilgjengelig fremfor andre reverseringsstrategier.
Faktor IIa (trombin)-hemmer. Idarusizumab (Praxbind) er et monoklonalt antistoff som gir umiddelbar og fullstendig reversering av virkningen til trombinhemmeren dabigatran (Pradaxa) (16) . Det foreligger ingen studier av effekt på hematomekspansjon, funksjon eller mortalitet ved bruk av idarusizumab ved hjerneblødninger, men den farmakologiske virkningen er godt dokumentert (16) . Til sammen gis 5 g idarusizumab intravenøst fordelt på to doser (50 ml bolusinfusjon med 2,5 mg idarusizumab gis over 5–10 minutter med maksimalt 15 minutters mellomrom) (16) .
Faktor Xa-hemmere. Andeksanet alfa (Ondexxya) er en rekombinant inaktiv form av faktor Xa som reduserer/opphever den antikoagulerende effekten av faktor Xa-hemmerne apiksaban (Eliquis), edoksaban (Lixiana) og rivaroksaban (Xarelto) (17) . Andeksanet alfa har til sammenlikning med idarusizumab et noe langsommere anslag og har ikke vist varig reversering. Etter noen timer taper andeksanet alfa effekt og faktor Xa-hemmingen øker igjen (17) . Foreløpig er andeksanet alfa ikke tilgjengelig på det norske markedet.
Ved fravær av spesifikk antidot. Dersom spesifikk antidot ikke er tilgjengelig, kan protrombinkompleks (50 IE/kg) brukes for å reversere antikoagulasjonseffekten av de direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidlene (7) . Vi kjenner ikke til randomiserte kontrollerte studier der man har undersøkt effekten av protrombinkompleks ved hjerneblødning under pågående DOAK-behandling. Observasjonsstudier har ikke vist effekt av protrombinkompleks på hematomekspansjon, funksjon eller mortalitet, men protrombinkompleks har vist seg å kunne normalisere koagulasjonstester (18–20) . Til tross for svært tynt kunnskapsgrunnlag bør man ved akutt hjerneblødning vurdere bruk av protrombinkompleks i tilfeller der spesifikk antidot ikke er tilgjengelig (7) . Dosen protrombinkompleks som skal til for å oppnå reversering av antikoagulasjonseffekten, varierer mellom ulike DOAK-midler, men en dose på 50 IE/kg vil uansett være tilstrekkelig (20–22) .
Ved blødning under behandling med DOAK-midler er aktivert protrombinkompleks (FEIBA) blitt foreslått som alternativ til protrombinkompleks, spesielt ved trombinhemmeren dabigatran (23) . Enkelte studier har vist redusert effekt av protrombinkompleks ved trombinhemmer in vitro (20) , men det er ikke dokumentert forskjeller mellom protrombinkompleks og aktivert protrombinkompleks i kliniske studier.
Ufraksjonert heparin og lavmolekylære hepariner
Ufraksjonert heparin og lavmolekylære hepariner
Ufraksjonert heparin og lavmolekylære hepariner (Klexane, Fragmin) binder og aktiverer antitrombin, som igjen hemmer koagulasjonsfaktorene Xa og IIa (trombin) (figur 1). Lavmolekylære hepariner har størst hemmende effekt på faktor Xa, men hemmer i mindre, men varierende grad også trombin.
Protamin (Protaminsulfat) brukes til å nøytralisere effekten av både ufraksjonert og lavmolekylært heparin. Protamin nøytraliserer all anti-IIa-aktivitet, men kun om lag 50 % av anti-Xa-aktiviteten til de lavmolekylære heparinene (24) . Dermed er reverseringen av den antikoagulerende effekten ufullstendig. Allikevel er det dokumentert at protamin ved lavmolekylære hepariner bedrer hemostasen (25) . Vi kjenner ikke til studier der man har undersøkt effekten av protamin ved intrakranial blødning under behandling med ufraksjonert heparin (26) . Protamin brukes ved alvorlige og livstruende blødninger i dosering på henholdsvis 50 mg per 1 000 IE (ved ufraksjonert heparin) og 10 mg per 1 000 IE (ved lavmolekylært heparin) og gis som langsom intravenøs infusjon (maks 50 mg/10 min) for å unngå hypotensjon (27) .
Ikke til rutinemessig bruk
Ikke til rutinemessig bruk
Rekombinant aktivert faktor VII og traneksamsyre (Cyklokapron) har ikke dokumentert effekt ved hjerneblødning som oppstår under pågående antikoagulasjonsbehandling (7) .
Diskusjon
Diskusjon
Det er ikke dokumentert i randomiserte kontrollerte studier at reverserende behandling bedrer prognosen ved hjerneblødning under behandling med antikoagulerende legemidler. Det er allikevel grunn til å tro at rask reversering av den antikoagulerende effekten kan bedre pasientens utfall. Risikoen for uønskede hendelser som tromboser og hyperkoagulabilitet i akuttfasen som følge av reversering er trolig lav (13, 16) . Derfor er det lite som taler mot reversering ved akutt hjerneblødning. Visse situasjoner krever derimot særlig varsomhet, slik som ved mekanisk hjerteventil. Hos disse pasientene må den potensielle nytten ved bruk av reverserende behandling vurderes nøye opp imot blødningens alvorlighetsgrad, type hjerteventil og risiko for ventiltrombose. Behandlingen bør skje i samråd med hematolog, slaglege eller kardiolog med relevant erfaring.
Vi tror enkle behandlingsalgoritmer bidrar til rask og mer effektiv akuttbehandling og har derfor foreslått faste doser for hver preparatgruppe. Våre forslag kan medføre at dosen for reverserende behandling er noe høyere enn nødvendig for visse indikasjoner og preparater, men uansett innenfor angitt referanseområde for de ulike medikamentene. Doseringsforslagene vil gi en reversering av den antikoagulerende effekten uavhengig av dose og siste inntak av det antikoagulerende legemiddelet.
De omtalte reverserende medikamentene har til dels høy innkjøpspris. Hos pasienter med svært dårlig prognose, der reverserende behandling trolig vil ha liten betydning for det kliniske utfallet, bør man derfor vurdere indikasjon opp mot nytte. I situasjoner med lang tid fra blødningsiktus til innleggelse bør behandlingen tilpasses størrelsen og lokalisasjonen til hjerneblødningen, koagulasjonstester og tid gått fra siste inntak av medikamentet (28) .
Det er derimot ikke undersøkt og foreligger ingen enhetlig konsensus rundt tidsvinduet for reverserende behandling. For blodtrykkssenkende behandling ved hjerneblødning er det dokumentert effekt hvis behandlingen starter innen seks timer etter iktus og videreføres det første døgnet (29) . Siden fare for reblødning og hematomekspansjon er størst det første døgnet etter iktus (30, 31) , vil vi foreslå at behandlingen initieres så raskt som mulig hos pasienter med ukjent iktus eller debut siste 24 timer. Senere i forløpet kan man tillate seg å vente på tilleggsinformasjon som er nødvendig for dosetilpasning av reverserende legemiddel (INR-verdi for vitamin K-antagonist, kroppsvekt ved DOAK-midler, administrert dose for lavmolekylære hepariner). Direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidler og hepariner, spesielt ufraksjonert heparin, har svært kort halveringstid (fra 30 minutter til 2 timer), og etter fem halveringstider har legemiddelet ikke lenger farmakologisk effekt. Det vil da ikke være behov for reverserende behandling.
Konklusjon
Konklusjon
Til tross for begrenset kunnskapsgrunnlag bør man ved akutte hjerneblødninger som hovedregel forsøke å raskt reversere effekten av antikoagulasjonsbehandling. Spesifikk antidot foretrekkes hvis tilgjengelig.
Artikkelen er fagfellevurdert.