()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    Statiner gir sjelden muskelbivirkninger og tolereres av de aller fleste. Det er viktig å bruke tid, bygge et godt tillitsforhold, håndtere negative forventninger og identifisere andre årsaker til muskelplager enn statinbruk.

    Statiner er kostnadseffektive medikamenter som fører til regresjon av aterosklerose og lavere risiko for hjerte- og karsykdom, hovedsakelig ved reduksjon av LDL-kolesterolnivået (1, 2). Metaanalyser av randomiserte studier viser at ca. ti pasienter må behandles med statiner i fem år for å forhindre én kardiovaskulær hendelse ved etablert hjerte- og karsykdom, mens 20–50 risikopasienter må behandles for å oppnå samme gevinst (1).

    Tall fra Reseptregisteret viser at mer enn én av ti får forskrevet statiner i Norge, hovedsakelig atorvastatin og simvastatin. Imidlertid var det kun rundt 70 % av dem som hentet ut statiner første gang i 2012, som også hentet ut legemiddelet minst én gang i 2013 og 2014, dvs. at rundt en tredel sluttet (3). Muskelbivirkninger er den viktigste årsaken til dosereduksjon eller at pasienten slutter forbigående eller permanent med statiner, med påfølgende økt kardiovaskulær risiko som konsekvens (2). Ny kunnskap fra randomiserte studier avkrefter en sammenheng mellom statiner og muskelbivirkninger hos de aller fleste som rapporterer dette.

    Myopati

    Myopati

    Myopati er karakterisert av proksimale muskelsmerter, muskelsvakhet og stigning av nivået av muskelproteinet kreatinkinase (CK) i blod til over 4–10 ganger øvre normalgrense (2). Rabdomyolyse er en alvorlig form for myopati med kreatinkinasestigning til over 40 ganger øvre normalgrense, av og til komplisert med akutt nyresvikt (2). Insidensen av myopati er beregnet til ca. 1 per 10 000 statinbehandlede pasienter per år, mens rabdomyolyse er anslått til 2–3 per 100 000 pasienter per år (4).

    Ny kunnskap fra randomiserte studier avkrefter en sammenheng mellom statiner og muskelbivirkninger hos de aller fleste

    Patofysiologien er lite forstått. Høye statindoser, spesielt simvastatin 80 mg (som ikke lenger er anbefalt bruk), asiatisk bakgrunn, kvinnekjønn, høy alder, lav kroppsmasseindeks, diabetes og samtidig bruk av interagerende medisiner er disponerende faktorer (5). Myopati går vanligvis raskt over når statinbehandling stoppes (6). Økning i levertransaminaseverdier observeres ofte samtidig med kreatinkinasestigning, men dette er reversibelt og ikke assosiert med økt risiko for leversykdom (6). En sjelden gang kan man observere en autoimmun myositt med inflammasjon og muskelnekrose som progredierer til tross for seponering av statin (7). Disse pasientene har ofte effekt av immunsuppressiv behandling (7).

    Andre muskelsymptomer

    Andre muskelsymptomer

    Statinassosierte muskelsymptomer er samlebetegnelsen på hyppig forekommende plager som kramper, ømhet, stivhet, smerter og svakhet i muskler og ledd samt nedsatt arbeidskapasitet og/eller tretthet med normal eller minimal kreatinkinasestigning (2, 8). I observasjons- og registerstudier er forekomsten 10–30 % høyere hos personer som bruker statiner sammenlignet med personer som ikke gjør det (8). I randomiserte, kontrollerte studier er det imidlertid ikke påvist signifikante forskjeller i forekomst av muskelbivirkninger (9, 10). I en metaanalyse av 26 dobbeltblindede, randomiserte studier med nesten 60 000 deltagere fant man kun en svak tendens til mer muskelsymptomer hos statinbrukere sammenlignet med dem som fikk placebo (12,7 % vs. 12,4 %). Det var ingen forskjell mellom gruppene i andelen med kreatinkinasestigning eller andelen som sluttet med statiner grunnet muskelplager (9). Tilsvarende resultat fant man i en annen metaanalyse med fem års oppfølging (10).

    Enkelte opplever bivirkninger av statiner rett og slett fordi de forventer å få det

    Man har spekulert i om diskrepansen i forekomst av muskelplager mellom randomiserte studier og observasjonsstudier kan forklares av at pasienter med tidligere bivirkninger eller høy risiko for bivirkninger blir ekskludert fra randomiserte statinstudier (9). Manglende standardisering av definisjonen av myalgi, innkjøringsperioder i forkant av studiene og underrapportering av symptomer er andre foreslåtte forklaringer (9).

    Statin versus placebo

    Statin versus placebo

    For å studere statinassosierte muskelsymptomer nærmere har forskere de siste årene gjennomført flere overkrysningsstudier der deltagerne gjennomgår en eller flere dobbeltblindede behandlingsperioder med både statin og placebo i tilfeldig rekkefølge (11–13).

    I en norsk overkrysningsstudie ble i 2016–18 i overkant av 2 000 hjerteinfarktpasienter screenet (11). Rundt 10 % av potensielt inkluderbare pasienter rapporterte pågående muskelbivirkninger ved behandling med atorvastatin eller hadde sluttet med atorvastatin grunnet bivirkninger. Det var ingen forskjell i gjennomsnittlig muskelsymptomintensitet under perioden med atorvastatin sammenlignet med placebo. Det var heller ingen sammenheng mellom muskelsymtomer og målt nivå av kreatinkinase, alaninaminotransferase, potensielt toksiske statinmetabolitter eller genetiske varianter (CYP3A og SLCO1B1) som er antatt å være assosiert med statinbivirkninger (11). Ved studieslutt fikk alle pasientene informasjon om eget prøveresultat, og ca. 90 % tolererte enten atorvastatin eller rosuvastatin med påfølgende forventet reduksjon i LDL-kolesterol etter 13 måneders oppfølging (14).

    To britiske studier har vist tilsvarende resultater (12, 13). Den ene studien beregnet at 90 % av symptomene som ble rapportert under statinbehandling, var et resultat av å ta tabletten – uavhengig av om den inneholdt statin eller ikke (13). Selv blant svært selekterte og antatt statinintolerante pasienter som ble rekruttert for å teste effekten av proproteinkonvertasesubtilisin/kexin type 9 (PCSK-9)- hemmere, tolererte nesten 80 % blindet behandling med atorvastatin 20 mg/dag (15).

    Noceboeffekten

    Noceboeffekten

    Noceboeffekten innebærer en negativ forventning og kan føre til at enkelte opplever bivirkninger av statiner rett og slett fordi de forventer å få det. I en dansk studie viste man at negativ medieomtale av statiner var forbundet med tidlig seponering og deretter økning i forekomst av hjerte- og karsykdom, mens det motsatte ble funnet ved positiv medieomtale (16).

    Noceboeffekten er blitt dokumentert i flere studier (13, 17). Et fysiologisk substrat for denne effekten er nylig påvist (18). I et relevant eksperiment ble det introdusert en negativ forventning om at deltagere som brukte en «dyr og effektiv krem» ville merke mer ubehag enn dem som brukte en «billig» krem. Deltagere som brukte den dyre kremen, rapporterte betydelig mer plager, selv om innholdet var identisk. Funksjonell MR-avbildning under forsøket demonstrerte forskjeller i aktivitet i hjerneområder involvert i smertebehandling mellom de to gruppene (18).

    Praktisk håndtering

    Praktisk håndtering

    Vi mener det er grunnlag for å si at statiner ikke er årsaken til muskelplagene hos de aller fleste som rapporterer slike plager i klinisk praksis (11–15). Det anbefales at helsepersonell setter av tilstrekkelig tid med den enkelte pasient og bygger et godt tillitsforhold (2, 8, 19). Det er også viktig å forklare pasienter at statin ikke bare gis for å redusere et tall, men at de faktisk gir tilbakegang av aterosklerose og forhindrer sykdom og død hos den enkelte.

    En grundig sykehistorie for å belyse sammenhengen mellom statininntaket og symptomer samt utforsking av alternative forklaringer på muskelsymptomene er sentralt

    Negative forventninger til statinbehandling fra pasienter bør håndteres, helst ved forskrivning, med informasjon om den gode forebyggende effekten på hjerte- og karsykdom, den lave risikoen for bivirkninger og den gode toleransen, som nå er dokumentert i solide vitenskapelige studier (2, 8, 19). Mange statinbehandlede pasienter er eldre og har flere andre mulige årsaker til sine muskelplager. En grundig sykehistorie for å belyse sammenhengen mellom statininntaket og symptomer samt utforsking av alternative forklaringer på muskelsymptomene, for eksempel muskel- og skjelettlidelser eller revmatisk sykdom, er derfor sentralt (8, 14, 19). Legemiddelpauser kan være til hjelp, og hvis symptomene ikke forsvinner innen fire uker uten statiner, har plagene overveiende sannsynlig en annen årsak. Noen få og svært intolerante pasienter, ofte eldre, tynne kvinner, bør startes opp på laveste dose atorvastatin eller rosuvastatin og kan på grunn av lang halveringstid gis 2–3 ganger ukentlig, med langsom opptitrering til høyeste tolererbare dose (2, 8). Med denne strategien er vår erfaring at de aller fleste tolererer et statin.

    Myopati og rabdomyolyse med kreatinkinasestigning forekommer svært sjelden. Med få unntak er slike tilstander reversible dersom statinet seponeres i 4–6 uker, og mange vil tolerere et statin fra en annen klasse dersom man starter med lav dose og trapper gradvis opp (6, 8). Monitorering av keratinkinasenivå anbefales de første månedene etter medikamentskifte i denne gruppen. Det anbefales også å undersøke om pasienten bruker interagerende medisiner (2, 8). Noen pasienter kan ha forhøyet kreatinkinasenivå uten symptomer. Dette skyldes ofte trening. I disse tilfellene er det viktig å informere pasienten om ikke å trene siste uke før ny kontrollprøve.

    Ezetimib hemmer absorpsjonen av kolesterol fra tarmen, tolereres godt og reduserer LDL-kolesterolnivået med 10–15 % på toppen av statinbehandling (2). Kombinasjonsbehandling er derfor viktig og anbefalt (2) i forsøk på å nå de anbefalte LDL-kolesterolmålene.

    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media