()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    BAKGRUNN

    BAKGRUNN

    Myokardfibrose oppstår sekundært til kardial belastning eller skade. I denne oversiktsartikkelen presenteres sentrale aspekter ved myokardfibrose.

    KUNNSKAPSGRUNNLAG

    KUNNSKAPSGRUNNLAG

    Vi foretok 2 søk i PubMed som til sammen ga 417 treff. Artiklenes relevans ble vurdert på grunnlag av tittel, sammendrag og eventuell fulltekst. 44 sentrale artikler ble inkludert.

    RESULTATER

    RESULTATER

    Myokardfibrose klassifiseres som interstitiell fibrose og erstatningsfibrose. Fibrose kan forårsake ugunstige endringer i hjertets elektriske og mekaniske funksjon, og forverrer prognosen ved mange hjertesykdommer. Bildediagnostikk og forskning på biomarkører har forbedret mulighetene for å påvise fibrose. Det ultimate målet er å utvikle medikamenter som kan bremse eller reversere myokardfibrose.

    FORTOLKNING

    FORTOLKNING

    Moderne diagnostikk har forbedret mulighetene for å påvise myokardfibrose og økt forståelsen av fibrosens betydning ved hjertesykdommer. Utvikling av medikamenter som hemmer fibroseutviklingen, vil kunne få stor betydning for moderne hjertemedisin.

    Artikkel

    Myokardfibrose oppstår når hjertets fibroblaster produserer kollagenøst arrvev. Denne prosessen kan primært være reparerende, men får – over tid – ofte negative konsekvenser for pasienten i form av funksjonssvekkelse, sykelighet og dødelighet. Hjerte- og karsykdommer er fortsatt den dominerende dødsårsaken i den vestlige verden (1), og myokardfibrose oppstår i forløpet av mange hjertesykdommer. I denne oversiktsartikkelen presenteres først patofysiologi, klassifikasjon og metoder for påvisning av myokardfibrose. Deretter beskrives noen tilstander hvor myokardfibrose kan påvises, med særlig fokus på aortastenose. Avslutningsvis nevnes fremtidsmuligheter, med fokus på diagnostikk og terapi.

    Kunnskapsgrunnlag

    Kunnskapsgrunnlag

    Artikkelen er basert på to supplerende litteratursøk foretatt i PubMed 2.6.2017. Først søkte vi etter oversiktsartikler fra de siste fem årene der begrepet «myocardial fibrosis» eller «cardiac fibrosis» ble benyttet i tittel, MeSH-terms (Medical Subject Headings) eller som other term (forfatters merking av artikkel). I det andre søket flettet vi sammen søk på «aortic stenosis», «myocardial fibrosis» og påvisningsmetoder (hjerte-MR, ekkokardiografi eller histologi, med synonymer). Uten tidsavgrensning søkte vi etter begrepene i tittel, MeSH eller other term. Søkedetaljene med antall treff, ekskluderte og inkluderte artikler er illustrert i figur 1. Av 417 treff ekskluderte førsteforfatter 378 basert på innhold. 5 artikler ble tatt med i tillegg. Til sammen ble 44 artikler inkludert, og alle disse ble lest i fulltekst.

    Patofysiologi og klassifikasjon

    Patofysiologi og klassifikasjon

    Ved kardial skade og belastning vil ulike substanser bidra til at fibroblaster aktiveres til å bli myofibroblaster (2–7) (figur 2) (8). Myofibroblastene øker produksjonen av proteiner som avsettes i den ekstracellulære matriks (2–5). Kollagen I, som utgjør ca. 80 % av kollagenmengden i myokard, gjør myokard stivere og øker mest ved myokardfibrose (7, 9, 10). Kryssbindinger gjør kollagenmatriksen stivere og vanskeligere å bryte ned med proteinaser (2, 3, 5, 11). Fibrose oppstår ved netto kollagenproduksjon. Fibrosen begrenser tilførselen av oksygen og næring til myokard (2, 3). Myokardfibrose forårsaker elektriske og strukturelle endringer som disponerer for arytmier, hjertesvikt og iskemi (12). Figur 3 oppsummerer patofysiologien og konsekvensene av myokardfibrose.

    Fibrose klassifiseres etter årsak og patoanatomi (3, 13). Interstitiell (diffus) fibrose kjennetegnes av diffus kollagenutbredelse elstracellulært uten kardiomyocyttdød (8), og man tror den er reversibel ved tidlig målrettet behandling (3, 7, 14). Diffus fibrose ses hos eldre samt ved hjertesykdommer som aortastenose, kardiomyopatier og kransåresykdom uten infarkt (7, 15). Erstatningsfibrose (arrfibrose) er lokal og oppstår etter kardiomyocyttdød, for eksempel etter hjerteinfarkt. Erstatningsfibrose anses som irreversibel og forebygger hjertemuskelruptur etter hjerteinfarkt (2–4), (4, 10, 13, 14, 16), men kan også oppstå i forløpet av andre sykdommer (3, 5, 7, 14, 16).

    Påvisning av myokardfibrose

    Påvisning av myokardfibrose

    Biologisk materiale

    Biologisk materiale

    Biomarkører for fibrose kan måles i hjertebiopsier og blodprøver. Hjertebiopsier innhentes fra eksplanterte hjerter samt under myektomi, åpen hjertekirurgi eller kateterbasert endokardbiopsi. Ved hjertebiopsi og bruk av egnede fargemetoder er histologisk analyse av kollagen volumfraksjon regnet som gullstandard for fibrosepåvisning (7, 10, 17). Total kollagenmengde kan kvantiteres, og fibrosens kvalitet (intrastitiell eller erstatningsfibrose) og utbredelse kan beskrives (figur 4). Begrensninger knyttes til mulig ikke-representativ biopsi, kun lokal vurdering, begrenset vevsmengde og prosedyrerelatert risiko (15), (17–19). Moderne molekylærbiologiske metoder kan også benyttes, men bør valideres mot histologi før klinisk bruk (18).

    Blodbiomarkører gjenspeiler cellulære og molekylære endringer relatert til fibrotisk vevsmengde (9). C-terminale propeptider av kollagen I og N-terminale propeptider av kollagen III er tilstrekkelig validert (9), og det knyttes optimisme til fremtidig klinisk bruk. Galectin-3 stimulerer aktiveringen av myofibroblaster og utvikling av myokardfibrose (20), men plasmakonsentrasjonen av galectin-3 øker også ved nyresykdom og lever- og lungefibrose (11). Galectin-3-nivå er assosiert med mortalitet og forverret prognose ved hjertesvikt med redusert eller bevart ejeksjonsfraksjon (3, 11).

    MR-undersøkelse av hjertet

    MR-undersøkelse av hjertet

    Hjerte-MR er ikke-invasiv i fravær av kontrastinjeksjon og kartlegger hjertets vevssammensetning og funksjon (10).

    T1-relaksometri utføres raskt uten injeksjon av kontrastmiddel, og kan derfor gjennomføres uavhengig av nyrefunksjon (10, 16, 21). Metoden gir informasjon om ødem, fibrose (forlenget T1-relaksasjonstid) og avleiringssykdommer (7, 10, 21), og benyttes klinisk og i forskning ved flere hjertemuskelsykdommer (16, 22).

    Ved erstatningsfibrose kan man påvise kvalitative forskjeller i senopptak av gadoliniumholdige kontrastmidler (10, 18). Etter gjennomgått hjerteinfarkt ses økt senopptak forenlig med erstatningsfibrose (figur 5). Ved ikke-iskemiske hjertemuskelsykdommer vil senopptak være assosiert med økt hypertrofi og forverret prognose ved flere tilstander (23, 24). Det er viktig å være klar over at senopptaksmetoden er uegnet for fibrosevurdering ved diffus fibrose med homogent myokard (15, 25).

    Hjertets ekstracellulære volum kan beregnes basert på T1-relaksometri etter gadoliniuminjeksjon. I fravær av ødem eller amyloidavleiring vil fibrose forklare økt ekstracellulært volum (10, 26). Metoden kan detektere mindre fibrosemengder og har vist bedre korrelasjon med histologisk interstitiell fibrose enn T1-relaksometri og konvensjonell vurdering av senopptak (25). En slik beregning av ekstracellulærvolumet gir stor prognostisk informasjon (10, 21). Ekstracellulært volum bedømt med MR fremstår mer myokardspesifikt enn blodbiomarkører, og kan benyttes til vurdering av intervensjonseffekt (11).

    Fibrosebedømming med MR viser god korrelasjon mot histologi (7)(10, 11, 15, 25). Hjerte-MR kan betegnes som en mer praktisk gjennomførbar gullstandard for fibrosepåvisning (11, 26).

    CT-undersøkelse av hjertet

    CT-undersøkelse av hjertet

    Med CT kan arr og annen fibrose påvises svært nøyaktig, men av strålingshygieniske hensyn utføres det sjelden (19). Fibrosevurdering ved hjerte-CT har vist godt samsvar med hjerte-MR-metoder og histologi (17). Metoden vurderes ved kontraindikasjoner mot MR (17) og ved andre indikasjoner for hjerte-CT (27).

    Ekkokardiografi

    Ekkokardiografi

    Diffus fibrose endrer bølgeforplantningen og refleksjonsegenskapene i myokard. Disse endringene kan bedømmes ved hjelp av ultralyd. Ekkokardiografi gir tilleggsinformasjon om hjertets struktur og funksjon, og slike parametere er evaluert opp mot MR og histopatologi med hensyn til fibrose (6, 16). Ekkokardiografi er billig og lett tilgjengelig, men vurderingen avhenger av bildekvalitet og operatørerfaring (16, 18).

    Tabell 1 oppsummerer de diagnostiske metodenes styrker og svakheter i påvisning av myokardfibrose.

    Tabell 1

    Fordeler og ulemper ved ulike metoder for å påvise myokardfibrose. Skåring av egnethet eller grad av parameter: I stor (+++), moderat (++), beskjeden (+) eller ingen grad (−). Metodene er veid mot hverandre, basert på forfatternes vurdering.

    Histologi

    Blodprøver

    MR

    CT

    Ekkokardiografi

    Direkte fibrosepåvisning 1

    +++

    ++(+)

    +

    +

    Vurdering av hjertets funksjon

    +++ 2

    ++

    +++ 2

    Ressurskrevende (tid/kostnader)

    +++

    ++

    +

    +

    Tilgjengelighet

    +++

    +

    ++

    ++

    Komplikasjonsrisiko

    +(+) 3

    (+)

    +

    +

    Stråling

    3

    +++

    Krever mye opplæring

    +++

    +

    ++(+)

    ++

    +++

    1Histologi er gullstandard, mens MR oppfattes som noninvasiv gullstandard. De andre metodene skåres etter validering mot gullstandard.

    2Omtrent likeverdige som gullstandard for vurdering av hjertets funksjon i forhold til fibrosens konsekvenser.

    3Forutsatt vevsprøvetaking under åpen hjertekirurgi.

    Myokardfibrose ved ulike sykdomstilstander

    Myokardfibrose ved ulike sykdomstilstander

    Myokardfibrose er assosiert med økt myokardstivhet, kardiomyocyttdød, arytmier, plutselig hjertedød og ugunstig prognose (2, 3, 17, 18, 23, 28), og er sentral i remodelleringsprosessen som leder til hjertesvikt (10, 17, 26). Kransåresykdom, aortastenose og hypertensjon utgjør de hyppigste årsakene til myokardfibrose (13). Aortastenose og hypertensjon gir trykkoverbelastning av venstre ventrikkel. Påfølgende økt veggstress induserer hypertrofi og interstitiell fibrose (2–4). Kronisk trykkoverbelastning kan forårsake kardiomyocyttdød og erstatningsfibrose (22, 29).

    Aortastenose

    Aortastenose

    Ved aortastenose kan histologisk fibrose (interstitiell og erstatningsfibrose) utgjøre opp mot 30 % av vevsvolumet (14). Både interstitiell fibrose og erstatningsfibrose kan finnes hos samme individ. MR-studier viser at interstitiell fibrose dominerer tidlig i forløpet, mens erstatningsfibrose kan ses hos opptil 60 % av pasientene (14, 19). Fibrose oppstår oftest subendokardialt og i midtveggen, med størst utbredelse i basale septum av venstre ventrikkel (10, 28, 30). Lokal veggbelastning og økt veggtykkelse (med iskemirisiko) kan forklare dette.

    Ved aortastenose er fibroseomfanget assosiert med symptomintensitet, redusert hjertefunksjon og fysisk kapasitet samt økt dødelighet (10, 22, 23, 28)(28–32). Omfattende erstatningsfibrose før klaffekirurgi predikerer ugunstig postoperativt resultat (23), (29–31), (33). Kirurgisk behandling av alvorlig aortastenose anbefales ved symptomer, nedsatt ejeksjonsfraksjon eller samtidig med annen hjertekirurgi (34). Preoperativ vurdering har imidlertid sine utfordringer (27). Klaffekirurgi bør vurderes før irreversibel fibrose eller funksjonsnedsettelse oppstår, da tidlig klaffekirurgi kan bedre prognosen hos asymptomatiske pasienter med bevart ejeksjonsfraksjon (23, 29). Bildediagnostikk, blodbiomarkører og risikokalkulatorer kan i fremtiden bidra til optimalisering av pasientseleksjon og tidspunkt for klaffekirurgi (31, 33).

    Hypertensjon

    Hypertensjon

    Ved hypertensiv hjertesykdom vil interstitiell fibrose være prognostisk ugunstig og bidra til kardial dysfunksjon, kransåresykdom og arytmier (35). Hjerte-MR kan predikere fremtidig dekompensasjon (10). Fibroseomfanget er begrenset ved isolert hypertensjon, men øker ved samtidig hypertrofi (36) eller kronisk nyresykdom (16). Hypertensive pasienter kan benytte hemmere av renin-angiotensin-aldosteron-systemet som har antifibrotiske egenskaper (36). Blodtrykksreduksjon kan gi tilbakegang av interstitiell fibrose.

    Hypertrofisk kardiomyopati

    Hypertrofisk kardiomyopati

    Hypertrofisk kardiomyopati er en genetisk sykdom som kan gi omfattende myokardfibrose (37) (figur 4). Fibrose og ledsagende funksjonssvekkelse er ofte størst i basale septum (38). Høyt senopptak av kontrastmiddel ved MR er assosiert med økt risiko for plutselig hjertedød. (39). Interstitiell fibrose er sterkere assosiert med arytmier enn erstatningsfibrose (37).

    Kardial amyloidose

    Kardial amyloidose

    Kardial amyloidose, som også betegnes som infiltrerende interstitiell fibrose (7, 16), innebærer amyloidavleiring i myokard. Tilstanden oppstår, i motsetning til tradisjonell myokardfibrose, uavhengig av kardial belastning (11). Ved kardial amyloidose kan EKG og bildeundersøkelser gi funn som ligner myokardfibrose (hhv. lav spenning og hypertrofi- og fibrosefunn). Ulike biomarkører og MR kan skille tilstandene. Kardial amyloidose forårsaker alvorlig hjertesvikt med dårlig prognose (26).

    Iskemisk hjertesykdom og dilatert kardiomyopati

    Iskemisk hjertesykdom og dilatert kardiomyopati

    Ikke-iskemisk dilatert kardiomyopati og iskemisk hjertesykdom er de to hyppigste årsakene til hjertesvikt og hjertetransplantasjon. Økt mengde erstatningsfibrose, påvist ved MR, knyttes til dårlig prognose og alvorlige arytmier (7). Fibrose ved dilatert kardiomyopati er som oftest lokalisert i midtveggen med flekkvis eller diffus fordeling (7). Iskemisk erstatningsfibrose er lokalisert transmuralt eller subendokardielt med regional utbredelse tilsvarende kransårenes anatomi, og kan påvises ved MR (7). Etter transmurale hjerteinfarkt kan myokard fremstå stillestående, fortynnet og med økt ekkogenisitet ved ekkokardiografi.

    Atrieflimmer

    Atrieflimmer

    Ved atrieflimmer ses økt mengde atriefibrose. Alvorlig atriefibrose er assosiert med hyppigere anfall med atrieflimmer, embolisk hjerneinfarkt og dårligere effekt av antiarytmika og radiofrekvensablasjon (6, 40, 41). Atriefibrose kan til en viss grad påvises med ekkokardiografi og MR, der kun MR er validert mot histologi (40, 41).

    Andre tilstander

    Andre tilstander

    Fibrose er prognostisk ugunstig ved aortainsuffisiens. En studie fant at fibroseutbredelse ved alvorlig aortainsuffisiens ligner på fibrosen ved alvorlig aortastenose (31).

    Myokardfibrose ses ved alvorlig nyresvikt, særlig blant pasienter under behandling med hemodialyse. Nyretransplanterte har mindre myokardfibrose enn pasienter som mottar hemodialyse, og tilbakegang av myokardfibrose har blitt observert etter transplantasjon (16).

    Diabetisk kardiomyopati kjennetegnes ved tidlig utvikling av diastolisk dysfunksjon, hypertrofi og diffus fibrose (42). Diabetikere har høyere ekstracellulært volum bedømt ved MR med senopptak og forhøyet risiko for død eller hospitalisering ved hjertesvikt (26).

    Fysiologisk hypertrofi ved trening og svangerskap er reversibel og forårsaker normalt ikke fibrose (3). Fibrose kan dog ses hos eldre atleter. Ved myokardfibrose hos unge atleter bør underliggende kardiomyopati vurderes (43).

    Fremtid og terapeutiske muligheter

    Fremtid og terapeutiske muligheter

    Det pågår intens forskning for å finne medikamenter som reverserer eller bremser utviklingen av myokardfibrose, ettersom disse antas å kunne revolusjonere behandlingen av hjertesvikt (2, 4, 11). To hovedstrategier for fibrosereduksjon er hemming av profibrotiske eller stimulering av antifibrotiske molekyler (5). Transformerende vekstfaktor-β (TGF-β) og galectin-3 er sentrale i utviklingen av myokardfibrose (2, 4, 20), og fibrose mediert av angiotensin II og aldosteron avhenger delvis av disse molekylene (7, 44). Hemming av transformerende vekstfaktor-β og galectin-3 har vist antifibrotisk effekt (2, 44). Hemmere av renin-angiotensin-aldosteron-systemet bremser fibroseutviklingen og kan delvis forklare medikamentenes effekt ved hjertesvikt og hypertensjon (2, 4, 5, 11).

    Det er viktig med forebygging og effektiv behandling av etablert hjertesykdom etter retningslinjer for å begrense utvikling av fibrose (45).

    Konklusjon

    Konklusjon

    Moderne biomarkører og bildediagnostikk har bedret forståelsen av myokardfibrose og dens prognostiske betydning ved flere hjertesykdommer. Bedre metoder for påvisning, økt forståelse av sentrale molekylære signalveier samt potensiell antifibrotisk behandling er sentrale forskningsfokus (12). Vurdering av myokardfibrose vil sannsynligvis få større plass i diagnostikk, risikostratifisering og behandling av hjertesykdommer i fremtiden.

    Takk til Katrine Aronsen ved Universitetsbiblioteket i Trondheim for bidrag i litteratursøket og stipendiat Erik Andreas Rye Berg ved NTNU for verdifulle innspill.

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media