Annonse
Annonse
Annonse
Annonse

AD/HD-medisinering – svakt vitenskapelig grunnlag

Henrik Vogt, Charlotte Lunde Om forfatterne

Nye kunnskapsoppsummeringer viser over tid tynt kunnskapsgrunnlag for bruk av metylfenidat og amfetaminer i behandlingen av barn og unge med diagnosen AD/HD. Det bør få konsekvenser for helsetjenestens oppfølging og forståelse av disse pasientene.

https://tidsskriftet.no/sites/default/files/styles/tidsskriftet-full-column/public/article--2017--12--17-0917--KRO_17-0917-01.jpg

Illustrasjon: Ørjan Jensen/Superpop

De siste tre tiårene er det internasjonalt skjedd en omdiskutert, sterk økning av diagnostisering og medisinering av AD/HD (hyperkinetisk forstyrrelse, attention deficit/hyperactivity disorder) (1). Økningen tiltok i Norge i 1990-årene. Antallet barn og unge under 19 år som fikk AD/HD-medisiner her i landet økte videre fra 9 263 i 2004 til 18 681 i 2016 (2). Av disse brukte 16 662 amfetaminderivatet metylfenidat (Ritalin, Concerta m.fl.).

Denne økningen kan ikke forstås uten en underliggende sterk tro på farmakologisk intervensjon som effektivt tiltak. Nye publikasjoner tydeliggjør imidlertid at dokumentasjonen for behandlingseffekten er svak, spesielt når det gjelder langtidsbehandling (37).

Den langvarige MTA-studien

Den såkalte MTA-studien (Multimodal Treatment Study of ADHD) er sentral for å forstå dagens kunnskapsstatus (3). Denne studien ble satt i gang i 1994 fordi behandlingen med sentralstimulerende midler var betydelig, mens kvaliteten på behandlingsstudiene var lav og deres varighet kort.

I studiens første fase ble 579 barn (7–10 år) fulgt i 14 måneder etter randomisering til fire ulike behandlingsgrupper (3). Gruppe 1: En spesielt systematisk farmakologisk intervensjon med månedlig spesialistoppfølging. Gruppe 2: En intensiv atferdsrettet behandlingspakke rettet mot hjem og skole. Gruppe 3: En kombinasjon av behandlingen i gruppe 1 og gruppe 2. Gruppe 4: «Treatment as usual» (vanlig behandling) i helsetjenesten, noe som ofte innebar mindre systematisk medisinering.

De seks endepunktene var voksenrapporterte AD/HD-symptomer, internaliserende og eksternaliserende symptomer og funksjonsmålene akademisk prestasjon, voksen-barn-interaksjon og sosiale ferdigheter overfor jevnaldrende.

De første resultatene fra MTA-studien viste i 1999 større reduksjon i AD/HD-symptomer i gruppe 1 og gruppe 3 (medisinering og kombinasjonsbehandling) enn i gruppe 2 og gruppe 4 (atferdsrettet behandling og «treatment as usual») (3). Tillegget av atferdsrettet behandling i gruppe 3 ga ingen statistisk signifikant bedring av symptomene i forhold til gruppe 1. Dette resultatet førte til stor medieoppmerksomhet og ble sentralt i rettferdiggjøringen av en omfattende medisineringspraksis utover på 2000-tallet (3).

Etter den første, randomiserte delen fortsatte imidlertid MTA-studien som en observasjonsstudie der man fulgte 500 barn og en kontrollgruppe på 300 barn i ytterligere 14 år. Det sentrale funnet her er at den overlegne effekten som systematisk medisinering hadde hatt de første 14 månedene, forsvant i løpet av de to neste årene (3, 8). Påfølgende analyser viste at kombinasjonsbehandlingen i gruppe 3 var overlegen når det gjaldt et sammensatt endepunkt bestående av symptomer og funksjonsmål samt at kombinasjonsbehandling i gruppe 3 som innebar forbedringer i foreldrenes håndtering av barna, helt kunne normalisere atferdsmønstre (3).

Etter seks år hadde pasientene som fikk atferdsbehandling alene (gruppe 2) lavere hyppighet av angst og depresjon (4,3 %) enn medikamentgruppen (19,1 %), kombinasjonsgruppen (17,7 %) og «treatment as usual»-gruppen (16,4 %) (8). MTA-forskerne påpekte også i en oppsummering at det kun var kombinasjonsbehandlingen som hjalp familiene med lavest sosioøkonomisk status og som reduserte dosebehovet ved medisinering (3).

Våren 2017 publiserte MTA-forskerne sine siste resultater (4). Konklusjonen 16 år etter oppstarten er at lengre tids bruk av sentralstimulerende medisiner er assosiert med redusert lengdevekst (gjennomsnittlig 1–2 cm) som voksen, men ingen symptomreduksjon. Disse funnene har imidlertid ikke fått samme gjennomslag som de første resultatene fra 1999.

En oppsiktsvekkende kunnskapsoppsummering

På tross av den utbredte medisineringspraksisen ble den første omfattende systematiske kunnskapsoppsummeringen om bruk av metylfenidat hos barn og unge publisert først i 2015 (5). En Cochrane-gruppe inkluderte 185 randomiserte, kontrollerte studier med over 12 000 barn og unge (alder 3–18 år). Konklusjonen var at metylfenidat over et kortere tidsrom kan gi en klinisk signifikant reduksjon i AD/HD-symptomer rapportert av lærere, lærerevaluerte atferdsproblemer og økt foreldrerapportert livskvalitet. Mens man ikke fant økt risiko for dødsfall eller livstruende bivirkninger, var det betydelig økt risiko for andre bivirkninger. Metylfenidat ga blant annet 60 % høyere relativ risiko for søvnproblemer og 266 % økt risiko for nedsatt appetitt.

Det som imidlertid gjorde Cochrane-studien mest kontroversiell, var at den konkluderte med at de foreliggende studiene alt i alt var av så lav kvalitet at man ikke kan si sikkert om metylfenidat har positiv effekt på barn med AD/HD-diagnose i det hele tatt. Gruppen begrunnet dette med at det i alle de 185 studiene var høy risiko for systematiske feilmålinger (bias) – blant annet fordi legemiddelindustrien hadde finansiert mange av dem og på grunn av svak placebokontroll, da metylfenidat gir kjente bivirkninger som kan avsløre hvem som får aktiv medisin. Spesielt var varigheten av metylfenidatbehandling i studiene så kort (1–425 dager, i gjennomsnitt 75 dager) at man ikke kunne bedømme effekten av langtidsmedisinering.

En ny kunnskapsoppsummering som er kommet etter Cochrane-rapporten, konkluderte også med fravær av kunnskap av høy kvalitet, spesielt med tanke på langtidsvirkninger (6). Samtidig konkluderer en annen oppsummering fra Cochrane med tilsvarende svak kunnskapsstatus for bruk av amfetaminer ved AD/HD (7). Det er i denne sammenheng verdt å merke seg at det på kort tid er skjedd en tilnærmet dobling i bruken av disse legemidlene (Attentin, Elvanse) hos barn og unge i Norge – fra 1 324 brukere i 2015 til 2 145 brukere i 2016 (2).

Heftig debatt etter Cochrane-oppsummering

Cochrane-publikasjonen om metylfenidat utløste heftige reaksjoner. Den viktigste kom fra The European ADHD Guidelines Group, som kritiserte Cochrane-forskerne for feil (9, 10). Blant annet mente de at MTA-studien ikke burde vært inkludert i kunnskapsoppsummeringen, da den ikke hadde en gruppe som fikk ren placebo eller ingen behandling (9). Eksklusjon av MTA-studien ville fått behandlingen til å fremstå som mer effektiv. Cochrane-forskerne fikk altså kritikk for å ha tatt med den største studien med lengst varighet.

Retningslinjegruppen mente også at det ikke var riktig å nedgradere kvaliteten på studier på bakgrunn av interessekonflikter i forhold til legemiddelindustrien. Det er i denne sammenhengen verdt å påpeke at en stor andel av retningslinjegruppens medlemmer oppgir sterke bånd til legemiddelindustrien, noen av dem opptil ti ulike forbindelser (9).

I sitt tilsvar innrømmet Cochrane-gruppen noen mindre feil, men fastholdt sine konklusjoner (10). I et siste utspill hevdet retningslinjegruppen, uten å spesifisere hvorfor, at langtids randomiserte, kontrollerte studier er praktisk og etisk umulig. De viser i stedet til ikke-randomiserte epidemiologiske studier som kan tyde på positive langtidseffekter ved metylfenidatbruk på endepunkter som rusmisbruk, traumer og dødsfall (11). I slike studier kan man imidlertid ikke fullt ta høyde for konfunderende årsaksfaktorer.

Cochrane-gruppen etterlyser på sin side langvarige randomiserte, kontrollerte studier og hevder at fortsatt bruk av medikamenter uten tilstrekkelig kunnskapsgrunnlag kan være uetisk (12).

En kunnskapskrise i AD/HD-feltet

Etter vår mening står vi overfor en kunnskapskrise på AD/HD-feltet. I klartekst: Man har medisinert et stort antall barn – i Norge titusener – over lang tid på sviktende kunnskapsgrunnlag. Samtidig er bivirkningene betydelige (3, 5), og medisinene medfører et potensial for misbruk (13). Medisineringen må også ses i lys av mulige bivirkninger som ikke har vært tilstrekkelig utforsket, for eksempel negative psykososiale effekter (14).

Både forskning og klinisk erfaring tilsier at effekten av sentralstimulerende midler kan være signifikant i starten. Dette kan gi en skjevhet i synet på medisineringseffekten, da man regner med at den vil vare ved. Det er det ikke noe grunnlag for å tro. Dette er alvorlig – fordi negative langtidskonsekvenser, som kriminalitet, arbeidsløshet og sosial dysfunksjon, ofte nevnes som en viktig årsak til at AD/HD bør behandles. Langtidsmedisinering over år er vanlig (3, 15).

Også i Helsedirektoratets retningslinje om AD/HD/hyperkinetisk forstyrrelse bemerker man at det er usikker nytte av langtidsbehandling (16). Ifølge retningslinjen bør effekter og bivirkninger derfor vurderes regelmessig, minst årlig (16). Det står imidlertid ingenting om hvem som har ansvaret når barna ikke lenger følges opp av spesialist. Dermed risikerer mange å bli stående på disse medikamentene i årevis uten at noen evaluerer effekter og bivirkninger – eller om de fortsatt bør ha diagnosen.

Konsekvenser for synet på tilstanden

Kunnskapsoppsummeringene fører ikke bare til diskusjon om medisinering, men også om hvordan man forstår lidelsen. Den økende diagnostiseringen og medisineringen i 1990-årene sammenfalt historisk med en biologisk-reduksjonistisk forståelse av AD/HD som en nevrobiologisk utviklingsforstyrrelse med sterke genetiske determinanter som krever farmakologisk intervensjon (17). Stadig omtales tilstanden med referanse til svikt i dopaminmetabolismen (18).

Men etter flere tiårs forskning står man i dag uten noen spesifikke nevrobiologisk mekanismer som symptomene kan reduseres til (15). Sentrale fagfolk erkjenner i dag at man umulig kan forstå tilstanden som noe annet enn et multifaktorielt, kontekstavhengig problem (15). At fødselsmåned (modenhet) er en risikofaktor for å få diagnosen, understreker poenget (19).

MTA-gruppen skriver i en oppsummering: «Paradokset er at til tross for den beviste korttidsnytte, finnes det foreløpig ingen klinisk signifikant og vedvarende virksom intervensjon (eller kombinasjon av intervensjoner) for denne tilstanden. Kanskje dette faktum ikke burde komme som en stor overraskelse, gitt de komplekse etiologiske årsakskjedene som er knyttet til tilstandens utvikling og opprettholdelse» (3, s. 14, vår oversettelse).

I klartekst – behandlingsstudier styrker altså erkjennelsen at man egentlig ikke kunne forvente at en enkel farmakologisk intervensjon skulle ha noen betydelig effekt, gitt de sammensatte årsakene. På denne bakgrunnen argumenterer MTA-gruppen for en fundamental rekonseptualisering av hva slags behandlingstilnærming som trengs. Denne innebærer en mer vidtfavnende og sosialt orientert behandlingspraksis enn dagens (3).

Det er ingen tvil om at barn med AD/HD har reelle og alvorlige problemer. Vi kan likevel ikke se bort fra at vi har svakt forskningsmessig grunnlag for dagens omfattende medisineringspraksis. Den nåværende kunnskapsstatus bør utløse en fornyet offentlig og faglig diskusjon om medikamentell behandling av AD/HD hos barn og unge.

1

Thomas R, Mitchell GK, Batstra L. Attention-deficit/hyperactivity disorder: are we helping or harming? BMJ 2013; 347: f6172. [PubMed][CrossRef]

2

Reseptregisteret. Antall brukere av metylfenidat 0-19 år. Oslo: Folkehelseinstituttet, 2017.

3

Hinshaw SP, Arnold LE. Attention-deficit hyperactivity disorder, multimodal treatment, and longitudinal outcome: evidence, paradox, and challenge. Wiley Interdiscip Rev Cogn Sci 2015; 6: 39 - 52. [CrossRef]

4

Swanson JM, Arnold LE, Molina BSG et al. Young adult outcomes in the follow-up of the multimodal treatment study of attention-deficit/hyperactivity disorder: symptom persistence, source discrepancy, and height suppression. J Child Psychol Psychiatry 2017; 58: 663 - 78. [PubMed][CrossRef]

5

Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB et al. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Cochrane Database Syst Rev 2015; 11: CD009885. [PubMed]

6

Catalá-López F, Hutton B, Núñez-Beltrán A et al. The pharmacological and non-pharmacological treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: A systematic review with network meta-analyses of randomised trials. PLoS One 2017; 12: e0180355. [PubMed][CrossRef]

7

Punja S, Shamseer L, Hartling L et al. Amphetamines for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2: CD009996. [PubMed]

8

Molina BS, Hinshaw SP, Swanson JM et al. The MTA at 8 years: prospective follow-up of children treated for combined-type ADHD in a multisite study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2009; 48: 484 - 500. [PubMed][CrossRef]

9

Banaschewski T, Buitelaar J, Chui CS et al. Methylphenidate for ADHD in children and adolescents: throwing the baby out with the bathwater. Evid Based Ment Health 2016; 19: 97 - 9. [PubMed][CrossRef]

10

Storebø OJ, Zwi M, Krogh HB et al. Evidence on methylphenidate in children and adolescents with ADHD is in fact of ‘very low quality’. Evid Based Ment Health 2016; 19: 100 - 2. [PubMed][CrossRef]

11

Gerlach M, Banaschewski T, Coghill D et al. What are the benefits of methylphenidate as a treatment for children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder? Atten Defic Hyperact Disord 2017; 9: 1 - 3. [PubMed][CrossRef]

12

Storebø OJ, Simonsen E, Gluud C. Methylphenidate for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder-Reply. JAMA 2016; 316: 995. [PubMed][CrossRef]

13

Weyandt LL, Oster DR, Marraccini ME et al. Prescription stimulant medication misuse: Where are we and where do we go from here? Exp Clin Psychopharmacol 2016; 24: 400 - 14. [PubMed][CrossRef]

14

Olsvold A. En psykososial undersøkelse av barns, mødres og fedres forståelse og opplevelse av ADHD-diagnose og medisinering. Oslo: Universitetet i Oslo, 2012.

15

Faraone SV, Asherson P, Banaschewski T et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15020. [PubMed][CrossRef]

16

Midtlyng E, Zeiner P, Prietz R et al. ADHD/Hyperkinetisk forstyrrelse – Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging. Publisert 4.12.2014, sist endret 12.10.2016. Oslo: Helsedirektoratet, 2014.

17

Faraone SV, Biederman J. Neurobiology of attention-deficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 1998; 44: 951 - 8. [PubMed][CrossRef]

18

 . Hva er ADHD? Oslo: ADHDNorge, 2016. http://adhdnorge.no/voksen/hva-er-adhd/(23.10.2017).

19

Karlstad Ø, Furu K, Stoltenberg C et al. ADHD treatment and diagnosis in relation to children’s birth month: Nationwide cohort study from Norway. Scand J Public Health 2017; 45: 343 - 9. [PubMed][CrossRef]

Kommentarer

(11)

Jon Nordland

Takk for en fin nyansering av debatten om AD/HD-medisinering. Det er veldig slitsomt at det alltid må føle seg alene når man diskuterer AD/HD med kolleger og pasienter. Kanskje vi ser starten på en motstand mot dårlig og ubegrunnet forskning på dette området.

Rune Andreas Lea

Vogt og Lunde går langt i å påstå at det er en kunnskapskrise i AD/HD-feltet, ikke bare med tanke på medisinering, men også ved AD/HD som "tilstand", "hvordan man forstår lidelsen".

Det siste stiller jeg et stort spørsmålstegn ved. Det er ingen krise. AD/HD forstås som en meget sammensatt, kompleks reguleringsforstyrrelse der gener i et samspill med miljøfaktorer fører til påvisbare endringer i hjernen og til ulike kliniske mønstre. Få tilstander er så omfattende forsket på som AD/HD.

Ole Jakob Storebø

Denne artikkelen beskriver den historiske utviklingen av evidensgrunnlaget for medisinsk behandling med AD/HD godt. Vi er for øyeblikket i avslutningsfasen av et oppfølgende Cochrane systematiske review om metylfenidat som fokuserer på bivirkninger av medisinen, undersøkt i kohorte studier. Reviewet, som snart vil bli publisert, inkluderer over to millioner pasienter og er avslutningen på åtte års grundig systematisering og analyser av metylfenidates gavnlige og skadelige virkninger. Dette reviewet vil skape ytterliggere debatt (1).

Trond Velken

Lea argumenterer i sin kommentar for at det ikke er grunn til å så tvil om AD/HD-legemidlenes effekt, forutsatt regelmessig oppfølging i spesialisthelsetjenesten. Lea avviser også at det er noen kunnskapskrise, og slår fast at AD/HD "forstås som en meget sammensatt, kompleks reguleringsforstyrrelse der gener i samspill med miljøfaktorer fører til påvisbare endringer i hjernen og ulike kliniske mønstre". Det er en fare for at dette leses med for stort fokus på at det kan foreligge en forstyrret hjerne som årsak til uro og konsentrasjonsvansker.

Rune Andreas Lea

Storebø’s Cochrane metaanalyse har vært omfattende diskutert i fagmiljøet. Disse kommentarene (1-5) bør leses i sin helhet for å få et nyansert bilde. Innvendingene påpeker betydelige svakheter i Storebø’s analyse og konklusjoner. Vogt og Lunde’s kronikk gir ikke nyansert nok plass til disse stemmene.

Ole Jakob Storebø

Det er riktig at vårt review har mottatt mye kritikk i forskjellige lederartikler, læserbrev til redaktøren, artikler og blogger, men vi har tilbakevist all kritikk og påvist at våre resultater er valide. Alle kritiske publikasjoner og svar-artikler har blitt samlet og publisert på Cochrane Library i tilknytning til reviewet (1). Hvis man ønsker et nyansert bilde av dette, så burde man også lese våre svar (1).

Kristin A Bakke

Vogt og Lunde setter spørsmålstegn ved helsetjenestens oppfølging og forståelse av barn og unge med AD/HD, og de hevder at det er en kunnskapskrise. Det er viktig å stille kritiske spørsmål til klinisk praksis, men er kunnskapsgrunnlaget rundt AD/HD så mye dårligere enn for andre tilstander? Debatten om AD/HD kan bli unødvendig polarisert uten at dette gagner pasientene. Risiko for overdiagnostisering og overbehandling diskuteres for mange medisinske tilstander (1).

Geir Øgrim

Vogt og Lunde hevder at det vitenskapelige grunnlaget for behandling av AD/HD med sentralstimulerende legemidler, er svakt. På bakgrunn av lang erfaring med AD/HD, både i klinikk og forskning, vil vi hevde at argumentasjonen er svak, og at kritikken på flere områder slår inn åpne dører.

Henrik Vogt

Vi takker for alle svar på vår kronikk. Vårt mål var å løfte frem og problematisere de siste kunnskapsoppsummeringene om AD/DH-behandling hos barn og unge.

Aksel Tjora

Takker for en god og viktig kronikk, og gode svar på kommentarene. Selv har jeg gjentatte ganger kritisert det biomedisinske paradigmet på dette problemet i kronikker og debatter (se også 1). Jeg håper at f.eks. Folkehelseinstituttet vil være med på en mer flerfaglig og nyansert forskning om forhold knyttet til uro, konsentrasjonsproblemer og impulsivitet, så kanskje det er noe vi kan få til omsider.

Litteratur
1. Tjora A, Levang LE. ADHD og det disiplinerte samfunn (red.). Bergen: Fagbokforlaget, 2016

Siste artikler om Allmennmedisin

Annonse
Annonse