HOVEDBUDSKAP
I løpet av to år, etter en anbefaling fra Statens legemiddelverk om å ikke behandle barn under 12 år med kodein, ble forskrivningen av kodeinholdige analgetika til barn redusert med 82 %
Det var ingen tilsvarende økning i bruken av andre opioider
Det var en svak økning i utleveringen av paracetamol på resept i samme tidsrom, mens utleveringen av ikke-steroide antiinflammatoriske midler på resept var stabil
Sommeren 2013 gikk Statens legemiddelverk (SLV) ut med en anbefaling om å ikke forskrive analgetika som inneholder kodein til barn under 12 år (1). Bakgrunnen var kasuistikker hvor man beskrev respirasjonsdepresjon hos barn som ble behandlet med kodein (2). Dette rådet var i samsvar med internasjonale anbefalinger (3). En viktig årsak til disse tilfellene med respirasjonsdepresjon har trolig vært hvordan kodein omdannes til morfin via CYP2D6. Genetiske polymorfismer avgjør i hvilken grad og hvor hurtig denne omdanningen skjer. Hos omtrent 10 % skjer det ikke en slik omdanning, mens det hos 1-2 % skjer en svært hurtig omdanning (4). De som ikke metaboliserer kodein til morfin får ikke noen smertestillende effekt av kodein, mens de som metaboliserer svært hurtig, får en raskt innsettende og kraftig morfineffekt (5).
Norge er blant de landene med høy bruk av kodein-paracetamol til barn (6). Av norske barn og ungdommer som fikk utlevert et opioid i årene 2005-07, fikk mellom 93 og 95 % kodein-paracetamol, og 95 % mottok kun én eller to utleveringer i løpet av et år (7).
Formålet med denne studien er å belyse hvordan anbefalingen om å unngå kodein til barn under 12 år har påvirket forskrivningen av analgetika til denne pasientgruppen. Vi stilte to konkrete forskningsspørsmål: I hvor stor grad, og hvor raskt etter anbefalingen, kunne man se fallende bruk av kodein til barn under 12 år? Og har det vært en økning i bruken av andre smertestillende legemidler til barn under 12 år i den samme perioden?
Materiale og metode
Studiedesign og datakilde
Studien er en observasjonsstudie basert på flere sett med tverrsnittsdata fra det komplette nasjonale norske Reseptregisteret. Reseptregisteret inneholder data på individnivå for alle utleveringer av legemidler til personer i Norge. Dataene er pseudonymiserte, men forskrivninger til enkeltpersoner kan studeres over tid. Registeret har ikke data på individnivå for bruk av legemidler i sykehus og sykehjem. Reseptfritt salg av håndkjøpspreparater registreres heller ikke på individnivå. Registeret inneholder blant annet data om legemiddel, legemiddelform, mengde, tidspunkt for ekspedering, eventuell refusjon og grunnleggende demografisk informasjon om pasienten.
Studiepopulasjon
Studiepopulasjonen er alle norske barn til og med 12 år i henholdsvis 2011, 2012, 2013, 2014 og 2015 som fikk utlevert analgetika på resept. I denne studien er barn definert som under 12 år i hele det kalenderåret de fylte 12 år.
Medikamenter
I analysen inngår opioidanalgetika i Anatomisk terapeutisk kjemisk (ATC)-gruppen N02A, paracetamol (ATC-kode N02BE01), ikke-steroide antiinflammatoriske midler (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), inkludert selektive hemmere av cyklooksygenase-2 (ATC-gruppe M01AB-H). Kodeinholdige antitussiva er kodet i en annen ATC-gruppe (R05DA04; R05DA20) enn opioidanalgetika, og inngår derfor ikke i studien.
Statistikk og analysestrategi
Alle barn til og med 12 år som fikk utlevert analgetika på resept, ble identifisert for hvert av årene 2011-15. Alder ved utgangen av hvert år ble brukt som grunnlag for å identifisere studiepopulasjonen og for stratifisering.
Studiepopulasjonen ble stratifisert etter kjønn og alder. Populasjonen er ikke et utvalg, men utgjør hele den aktuelle delen av befolkningen. Resultatene består av deskriptive data. Data om totalt antall barn under 12 år i befolkningen er hentet fra Statistisk sentralbyrå (8).
Etikk
Bruken av data fra Reseptregisteret er regulert i egen forskrift. Studien er basert på pseudonymiserte data fra Reseptregisteret, og det kreves ikke behandling av Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk.
Resultater
Studiepopulasjon
Hvert år i perioden 2011-15 mottok fra 11 345 til 9 934 barn under 12 år analgetika på resept (tab 1). Studiepopulasjonen utgjør årlig mellom 1,2 og 1,4 % av alle norske barn i denne aldersgruppen. Fra 2011 til 2015 falt det totale antallet som fikk utlevert analgetika på resept fra 15,1 til 13,3 per 1 000 barn per år (tab 2 og fig 1). Andelen jenter varierte mellom 47 % og 49 %. Gjennomsnittlig alder var 6,6 til 6,8 år, mens median alder var seks år i hele studieperioden.
Tabell 1
Studiepopulasjonen av barn under 12 år som fikk utlevert analgetika på resept 2011-15. Data fra Reseptregisteret
| 2011 | 2012 | 2013 | 2014 | 2015 |
---|---|---|---|---|---|
N totalt | 11 046 | 11 345 | 10 978 | 10 535 | 9 934 |
N jenter (%) | 5 272 (47,7) | 5 346 (47,1) | 5 256 (47,9) | 5 116 (48,6) | 4 823 (48,6) |
Alder, gjennomsnitt | 6,8 | 6,8 | 6,6 | 6,7 | 6,7 |
Alder, median | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
Andel (%) av alle barn under 12 år | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,3 | 1,2 |
Tabell 2
Utleveringer av analgetika til barn under 12 år 2011-15, stratifisert på alder
Utleveringer av analgetika ( N = 1 000 barn) | 2011 | 2012 | 2013 | 2014 | 2015 |
---|---|---|---|---|---|
Totalt | 15,10 | 15,45 | 14,86 | 14,18 | 13,29 |
Kodein | 4,82 | 5,12 | 4,40 | 1,69 | 0,80 |
Andre opioider | 0,09 | 0,11 | 0,11 | 0,15 | 0,20 |
Ikke-opioide analgetika | 12,49 | 12,82 | 12,74 | 13,11 | 12,63 |
0-2 år |
|
|
|
|
|
Kodein | 1,18 | 1,20 | 0,71 | 0,10 | 0,02 |
Andre opioider | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,07 |
Ikke-opioide analgetika | 10,27 | 10,66 | 11,53 | 12,38 | 11,73 |
3-5 år |
|
|
|
|
|
Kodein | 8,10 | 8,59 | 7,04 | 1,01 | 0,15 |
Andre opioider | 0,05 | 0,04 | 0,03 | 0,05 | 0,07 |
Ikke-opioide analgetika | 13,92 | 14,84 | 15,71 | 16,33 | 15,86 |
6-8 år |
|
|
|
|
|
Kodein | 4,50 | 4,76 | 4,39 | 1,60 | 0,38 |
Andre opioider | 0,04 | 0,06 | 0,04 | 0,10 | 0,09 |
Ikke-opioide analgetika | 9,09 | 9,39 | 9,45 | 9,23 | 8,92 |
9-10 år |
|
|
|
|
|
Kodein | 3,58 | 3,82 | 3,08 | 2,23 | 0,98 |
Andre opioider | 0,06 | 0,13 | 0,12 | 0,11 | 0,23 |
Ikke-opioide analgetika | 10,36 | 10,77 | 9,78 | 9,95 | 9,83 |
11-12 år |
|
|
|
|
|
Kodein | 5,26 | 5,56 | 5,28 | 3,97 | 3,05 |
Andre opioider | 0,28 | 0,35 | 0,43 | 0,55 | 0,69 |
Ikke-opioide analgetika | 19,49 | 18,97 | 17,34 | 18,01 | 17,20 |

Utvikling i utlevering av kodein
Antall barn under 12 år som fikk utlevert kodein var i 2011 til 2013 mellom 4,4 og 5,1 per 1 000 barn per år (fig 2 og tab 2). I 2014 falt antallet til 1,7 og i 2015 videre til 0,8 per 1 000 barn per år, altså en reduksjon på 82 % fra 2013 til 2015.

Når studiepopulasjonen stratifiseres på alder, ser man en betydelig reduksjon i alle aldersgrupper, men for barn med alder 11 og 12 år var reduksjonen kun 42 % (tab 2). Barn på 11 og 12 år utgjorde 62% av barn under 12 år som mottok kodein i 2015.
Utvikling i utlevering av andre analgetika
I årene 2011-13 var det hvert år mellom 0,09 og 0,11 per 1 000 barn under 12 år som fikk utlevert andre opioider enn kodein. Antallet økte til 0,15 i 2014 og videre til 0,20 i 2015 (tab 2). Tramadol var det mest brukte av andre opioider, fulgt av morfin og oksykodon.
I perioden 2011-15 var det en økning i utlevering av paracetamol på resept til barn under 12 år, mens utleveringen av ikke-steroide antiinflammatoriske midler på resept var stabil (tab 3).
Tabell 3
Fordeling mellom ulike analgetika utlevert på resept til barn under 12 år 2011-15. En person kan motta flere ulike typer analgetika i løpet av året. Data fra Reseptregisteret
N = 1 000 | 2011 | 2012 | 2013 | 2014 | 2015 |
---|---|---|---|---|---|
Kodein-paracetamol | 4,45 | 4,72 | 4,05 | 1,56 | 0,74 |
Paracetamol | 2,57 | 2,59 | 2,84 | 3,37 | 3,54 |
Ikke-steroide antiinflammatoriske midler | 9,99 | 10,34 | 10,24 | 10,47 | 9,97 |
Tramadol | 0,04 | 0,06 | 0,07 | 0,08 | 0,08 |
Morfin | 0,03 | 0,03 | 0,01 | 0,02 | 0,05 |
Oksykodon | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,03 |
Andre opioider | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
Diskusjon
Denne studien har vist at rådene til Statens legemiddelverk i 2014 om ikke å forskrive kodeinholdige analgetika til barn, raskt førte til en reduksjon på 82 % i utleveringen av kodein til barn under 12 år. Imidlertid ble ikke denne reduksjonen i utleveringer av kodeinholdige analgetika ledsaget av en tilsvarende økning i utleveringer av andre analgetika på resept, verken andre opioider eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Fortolkningen av funnet vanskeliggjøres av at det verken foreligger data på om bruken av analgetika før 2014 var på et ideelt nivå, eller data på kvaliteten av smertebehandlingen før og etter 2014.
Man kan identifisere barn som omdanner kodein ultraraskt til morfin eller ikke omdanner kodein til morfin, ved å gjøre en genetisk analyse basert på en blodprøve. Imidlertid er slik testing i praksis ikke gjennomførbar før oppstart av behandling av akutt smerte. Genotyping kunne derfor ikke ha løst hele problemet i klinisk praksis, selv om man teoretisk kunne utført preoperativ genotyping ved elektiv kirurgi.
Hovedalternativene for å behandle sterke smerter som har krevd bruk av kodeinholdige analgetika, er å enten bruke andre opioider eller høyere doser av kombinasjoner av ikke-opioide analgetika. Tablettstyrken på andre opioidtabletter er dårlig tilpasset de minste barna, men både morfin og oksykodon selges som mikstur slik at man kan måle opp doser som også er tilpasset mindre barn. Ikke-opioide analgetika er effektive ved akutt og postoperativ smerte, særlig når paracetamol og ikke-steroide antiinflammatoriske midler kombineres. For å utnytte potensialet av ikke-opioide analgetika er det trolig viktig med et strukturert opplegg der de skrives ut på resept og forskrives i doser som er tilpasset barnas alder og vekt, fremfor å gi generelle råd om å bruke håndkjøpspreparater. Det er derfor viktig at man i situasjoner der man tidligere forskrev kodein-paracetamol, ikke nøyer seg med å gi generelle råd om å bruke håndkjøpspreparater.
Til tross for 82 % reduksjon i bruken av kodein viser denne studien at 600 barn i 2015 fremdeles mottok et legemiddel som i større grad enn alternativene disponerer for livstruende bivirkninger. Imidlertid skal man også være oppmerksom på at for leger som sjelden doserer opioider til barn, vil det ta tid å bli fortrolig med å dosere korrekt et annet opioid enn det man er vant med. Derfor innebærer selve overgangen til bruk av andre opioider trolig også en risiko for både over- og underdosering.
Styrken ved studier basert på data fra Reseptregisteret er at registeret inneholder komplette nasjonale data for utlevering av reseptpliktige legemidler. Den største svakheten er at man ikke vet om de utleverte legemidlene blir brukt av mottakeren. En ytterligere svakhet ved denne studien er at Reseptregisteret ikke gir data på bruk av håndkjøpsanalgetika. Derfor vil bruken av paracetamol og ikke-steroide antiinflammatoriske midler bli underestimert.
Konklusjonen i denne studien er at Statens legemiddelverks velbegrunnede anbefaling om ikke å forskrive kodeinholdige analgetika til barn under 12 år, i stor grad ble fulgt av norske leger. Fordi reduksjonen i bruken av kodein ikke førte til en sammenlignbar økning i bruken av verken andre opioider eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler, må man frykte at anbefalingen har ført til dårligere smertebehandling i denne aldersgruppen. Det er viktig at potensialet til kombinasjonsbruk av paracetamol og ikke-steroide antiinflammatoriske midler utnyttes optimalt, og når dette ikke er tilstrekkelig, må pasientene få forskrevet et annet opioid i stedet for kodein.
- 1.
Voronov P, Przybylo HJ, Jagannathan N. Apnea in a child after oral codeine: a genetic variant - an ultra-rapid metabolizer. Paediatr Anaesth 2007; 17: 684 - 7.
- 2.
Lazaryan M, Shasha-Zigelman C, Dagan Z et al. Codeine should not be prescribed for breastfeeding mothers or children under the age of 12. Acta Paediatr 2015; 104: 550 - 6.
- 3.
Lötsch J, Geisslinger G. Current evidence for a genetic modulation of the response to analgesics. Pain 2006; 121: 1 - 5.
- 4.
Poulsen L, Brøsen K, Arendt-Nielsen L et al. Codeine and morphine in extensive and poor metabolizers of sparteine: pharmacokinetics, analgesic effect and side effects. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51: 289 - 95.
- 5.
Mahic M, Fredheim OM, Borchgrevink PC et al. Use of prescribed opioids by children and adolescents: Differences between Denmark, Norway and Sweden. Eur J Pain 2015; 19: 1095 - 100.
- 6.
Fredheim OM, Log T, Olsen W et al. Prescriptions of opioids to children and adolescents; a study from a national prescription database in Norway. Paediatr Anaesth 2010; 20: 537 - 44.
- 7.
Statistisk sentralbyrå. Folkemengde og Befolkningsendringar. https://www.ssb.no/statistikkbanken/selectvarval/Define.asp?subjectcode=&ProductId=&MainTable=FolkemEttAarig&nvl=&PLanguage=0&nyTmpVar=true&CMSSubjectArea=befolkning&KortNavnWeb=folkemengde&StatVariant=&checked=true (16.2.2017).
Kodeinsaken viser at europeiske fellesbeslutninger kan få store og kanskje uønskede konsekvenser i enkelte land. Beslutningen om å fraråde bruk av kodein til barn under 12 år ble tatt på europeisk nivå, og vi måtte følge dette vedtaket. Problemet i Norge var at ingen andre opioide legemidler (i formuleringer egnet til bruk utenfor sykehus) var godkjent til barn. Verken tramadol, oksykodon, buprenorfin, fentanyl eller morfin var godkjent til barn eller hadde angivelser av barnedoser. I ettertid har morfin i form av dråper og mikstur til barn blitt godkjent. Antagelig er terskelen for å skrive ut morfin til barn ganske høy. I følge reseptregisteret var det kun 58 barn i alderen 0-14 år som fikk utlevert morfin i 2016. Mangel på godkjente alternativer er trolig en vesentlig del av forklaringen på at bruken av opioider gikk så kraftig ned hos barn under 12 år.
Vi viser til den interessante artikkelen i siste nummer av Tidsskrift for Den norske legeforening, som bekrefter at fagmiljøene i stor grad oppdaterer seg og følger de rådene som gis fra sentralt hold når det gjelder å unngå bruk av kodein som smertebehandling til barn. Det er viktig å ha fokus på denne problemstillingen. Vi stiller oss likevel tvilende til konklusjonen om at barn kan ha fått mindre smertebehandling i etterkant av denne anbefalingen.
Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn har det siste året arbeidet med nye retningslinjer for behandling av barn med akutte smerter. Arbeidet har tatt noe lengre tid enn ønsket, da vårt mål har vært å få konsensus og god forankring i de ulike fagmiljøene som behandler barn.
Behovet for oppdaterte retningslinjer for bedre smertebehandling av barn var til stede både før og etter at det ble klart at kodein kunne gi uønskete bivirkninger hos noen barn, og ikke virke smertelindrende hos andre. Liknende individuelle forskjeller i effekt forekommer også med Tramadol, men i noe mindre grad enn for kodein.
I samråd med nasjonalt kompetansenettverk publiserte derfor Statens legemiddelverk midlertidige anbefalinger om økt akutt engangsdosering av både paracetamol og ibuprofen (1). Disse to medikamentene, gjerne i kombinasjon, gir god smertelindring ved akutt smerte hos barn, men også ved smertefulle prosedyrer, såfremt medikamentene får virke lenge nok. Ved sterkere smerter hos barn anbefales å supplere med peroral, subkutan eller intravenøs morfin.
Det er alltid risikofylt å komme med endrete anbefalinger knyttet til behandling, særlig dersom behandlingsalternativene ikke blir formidlet like tydelig som det som frarådes. Dette kunne potensielt sett ha medført underbehandling av barn med akutte smerter. Vi vil likevel anta at den tradisjonelt sett reseptfrie bruken av paracetamol og ibuprofen til smertelindring av barn har økt i tråd med Statens legemiddelverks midlertidige anbefalinger da de frarådet kodein. Det har forfatterne i denne artikkelen dessverre ikke innhentet data på. Riktig ille blir det derfor når NTB slår opp omtalen av artikkelen med følgende overskrifter; "Mindre smertestillende til barn" og "Statens legemiddelverk frarådet i 2013 å gi smertestillende medisiner til barn" (2).
Konklusjonen i artikkelen om at barn antakelig har fått mindre smertelindring de siste 3-4 årene savner dokumentasjon. Vi er imidlertid enige i at selv reseptfrie legemidler som paracetamol og ibuprofen bør doseres på resept for å understreke viktigheten av å smertelindre barn. Denne anbefalingen vil også følge med i de nye retningslinjene for smertebehandling av barn med akutte og prosedyrerelaterte smerter. Retningslinjene vil bli publisert i løpet av høsten 2017.
Litteratur
1. Statens legemiddelverk. Kodeinholdige preparater anbefales ikke til barn under 12 år. https://legemiddelverket.no/nyheter/kodeinholdige-preparater-anbefales-ikke-til-barn-under-12-ar (31.7.2017)
2. Norsk telegrambyrå. Mindre smertestillende til barn. http://forskning.no/medisiner-smertelindring-barn-og-ungdom/2017/06/mindre-smertestillende-til-barn (31.7.2017)
Smerte er kjent å være en kompleks fenomen hvor ikke-medikamentell behandlingen av har en betydelig rolle. Kan man trekke konklusjonen om ev. dårligere smertebehandling hos barna med å følge kun statistikken om medikamenter? Kanskje barna tidligere var overmedisinert?
Steinar Madsen skriver i sin kommentar (1) at Legemiddelverkets beslutning om å fraråde bruk av kodein til barn under 12 år i 2013 «ble tatt på europeisk nivå og Norge måtte følge dette vedtaket». Madsen problematiserer videre at det var «ingen alternativer til kodein i 2013», og at høy terskel for forskriving av andre opioide legemidler kan være en forklaring på at bruken av opioider gikk så kraftig ned hos barn under 12 år etter kodein-vedtaket. Madsen får det dermed til å låte som at det er et problem at fagmiljøene og legemiddelmyndighetene på internasjonalt nivå etterlever godt dokumentert kunnskap om ufordelaktig nytte-risiko forhold for kodein, spesielt hos små barn.
Samme bekymring kommer til uttrykk i Fredheim og medarbeideres artikkel (2) om utlevering av analgetika til barn før og etter de nye anbefalingene om kodein, når forfatterne skriver at «fordi reduksjonen i bruken av kodein ikke førte til en sammenlignbar økning i bruken av verken andre opioider eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler, må man frykte at anbefalingen har ført til dårligere smertebehandling i denne aldersgruppen».
Hvis norske barn underbehandles for smerte er det selvsagt et medisinsk problem. At terskelen for å skrive ut morfin til barn er høy, eller at opioidbruken til barn isolert sett går ned, er imidlertid ikke ensbetydende med at barn med smerter ikke får optimal behandling.
Kodein må omdannes til morfin for å gi analgetisk effekt ved terapeutiske doser. Den individuelle evnen til å omdanne kodein til morfin er gjenstand for betydelig genetisk variasjon. I praksis er dermed forskriving av kodein en uforutsigbar måte å forskrive morfin (3). Dette er en viktig årsak til rapporterte forgiftninger og dødsfall etter kodeinbruk hos mindre barn, som er bakgrunnen for internasjonale anbefalinger om å unngå bruk av kodein hos barn under 12 år (2, 4). Ved å forskrive morfin direkte burde det være enklere og tryggere å forskrive riktig dose morfin. At det tar noe tid å få på plass egnede legemiddelformuleringer og endre prosedyrer og praksis kan forstås. Det er imidlertid ingen unnskyldning for å la være å endre en uheldig praksis og dvele ved kodeins berettigelse i smertebehandling av barn.
Norske leger bør ikke være i tvil om at de gjør det riktige ved å velge bort kodein til fordel for morfin hos barn med klart behov for opioidanalgetika. Fagmiljøene og legemiddelmyndighetene må legge til rette for at dette lar seg gjennomføre på en sikker måte.
Litteratur
1. Madsen S. Ingen alternativer til kodein i 2013. Tidsskr Nor Legeforen 2017 DOI: 10.4045/tidsskr.17.0584.
2. Fredheim O, Skurtveit S, Borchgrevink P. Utlevering av analgetika til barn før og etter nye anbefalinger om kodein. Tidsskr Nor Legeforen 2017 DOI: 10.4045/tidsskr.16.0717.
3. Helland A, Spigset O, Slørdal L. Problem forte – er kombinasjonen paracetamol og kodein rasjonell? Tidsskr Nor Legeforen 2004; 124: 2084-7.
4. Lazaryan M, Shasha-Zigelman C, Dagan Z et al. Codeine should not be prescribed for breastfeeding mothers or children under the age of 12. Acta Paediatr 2015; 104: 550 - 6.