Artikkel
Opioider, benzodiazepiner og z-hypnotika er viktige og mye brukte legemidler, men er forbundet med risiko for feilbruk, misbruk og bivirkninger. Serumkonsentrasjonsmåling kan i noen situasjoner være nyttig for å optimalisere behandlingen og avdekke feilbruk. I denne artikkelen viser vi hvordan slike målinger best kan benyttes, og presenterer nye referanseområder for disse stoffene i serum utarbeidet av Norsk forening for klinisk farmakologi.
Vanedannende legemidler som opioider, benzodiazepiner og z-hypnotika skiller seg fra andre legemidler ved at de fører til toleranseutvikling og kan føre til avhengighet og misbruk. Stoffene har betydelig toksisitet og interaksjonsfare med hverandre og andre sentraldempende stoffer som alkohol. Videre reduserer de kognitive og psykomotoriske ferdigheter og øker ulykkesrisikoen i trafikken. Derfor vil det ofte være et mål at pasientene bruker så lave doser som mulig over kortest mulig tidsrom – og i mange tilfeller kun ved behov. Likevel er det en kjensgjerning at mange bruker vanedannende midler mer eller mindre fast (1) – (3) . Hos en del kan det over tid oppstå toleranseutvikling som medfører doseøkning. Spesielt for pasienter som må bruke sterke opioider over tid, er det derfor vanskelig å definere noen øvre grense for hva som er terapeutisk dosering. Dosebehovet for opioider vil dessuten i stor grad variere ut fra smertetype og -grad.
Bruken av serumkonsentrasjonsmålinger for å styre legemiddelbehandlingen omtales i engelsk terminologi som «therapeutic drug monitoring» (TDM) eller på norsk legemiddelmonitorering. Serumkonsentrasjonsmålinger kan tenkes å være nyttige i ulike kliniske problemstillinger ved bruk av vanedannende midler, som ved terapisvikt eller bivirkninger, uventet sterk eller svak effekt ut fra en gitt dosering, eller ved mistanke om overdosering eller forgiftning. Etter vår erfaring er imidlertid kontroll av etterlevelse, altså om pasientene overholder foreskrevet dose, den vanligste grunnen til å rekvirere slike prøver ved bruk av vanedannende medikamenter. For at slike målinger skal ha noe for seg, må den målte serumkonsentrasjonen nødvendigvis relateres til et referanseområde og kunne fortolkes ut fra det.
Referanseområder for legemidler
Referanseområder for legemidler
Begrepet referanseområde innen legemiddelmonitorering er ikke entydig definert. For noen legemidler vil referanseområdet gjenspeile det konsentrasjonsområdet der det oftest er et gunstig forhold mellom effekt og bivirkninger. Referanseområdet kalles i slike tilfeller et terapeutisk område eller terapiområde. Kjente eksempler er aminoglykosider, metotreksat og digoksin.
I tillegg benyttes serumkonsentrasjonsmålinger for en rekke legemidler hvor det ikke foreligger definerte terapeutiske områder, men hvor man mangler umiddelbare kliniske mål på terapieffekt. Eksempler på dette er mange antidepressiver og antipsykotika, i tillegg til en del nyere antiepileptika. For slike legemidler er referanseområdet definert på farmakokinetisk grunnlag og gjenspeiler det konsentrasjonsområdet som er vanlig å oppnå ved bruk av terapeutiske doser (4) . Referanseområdet er da beregnet ut fra et stort antall målinger i en pasientpopulasjon, der nedre og øvre grense for eksempel tilsvarer 10- og 90-persentilen av serumkonsentrasjoner ved bruk av terapeutiske doser.
Selv om det lenge har vært mulig å måle serumkonsentrasjon av opioider, benzodiazepiner og z-hypnotika, har det hittil ikke eksistert godt definerte referanseområder for disse stoffene. Publiserte samlinger av referanseområder samsvarer ofte ikke med hverandre, og det er ofte lite tilgjengelig informasjon om hva referanseområdene bygger på, og hvordan prøvesvar skal tolkes i lys av dem (4, 5) . Som følge av dette har de farmakologiske laboratoriene hatt et ufullstendig utgangspunkt for å tolke serumkonsentrasjonsmålinger og veilede rekvirentene, og ulike laboratorier har operert med ulike grenseverdier for disse stoffene.
Nye referanseområder
Nye referanseområder
Norsk forening for klinisk farmakologi (NFKF) nedsatte i 2014 en arbeidsgruppe for å utarbeide felles referanseområder for opioider, benzodiazepiner og z-hypnotika. Dette arbeidet ble også aktualisert ved lanseringen av Farmakologiportalen (6) , en nasjonal nettportal for farmakologiske og toksikologiske analyser i Norge, og arbeidsgruppen leverte nylig sin konklusjon (tab 1 og tab 2) (7) .
Tabell 1
Nye øvre referansegrenser for opioider. Øvre referansegrense tilsvarer øvre forventede, medikamentfastende konsentrasjoner ved bruk av døgndoser tilsvarende 100 mg perorale morfinekvivalenter (sterke opioider), eller av høyeste døgndose i godkjent preparatomtale (svake opioider). Laveste effektive dose bør tilstrebes
Legemiddel
Øvre referansegrense
Døgndose lagt til grunn for øvre referansegrense
Morfin
120 nmol/l
100 mg
Oksykodon
200 nmol/l
60 mg
Buprenorfin
2,5 nmol/l1 (Substitusjon: 2 – 10 nmol/l)
2 mg (Høyere doser ved opioidsubstitusjon)
Fentanyl
10 nmol/l²
1,2 mg (50 μg/t)
Ketobemidon
300 nmol/l
100 mg
Petidin
2 800 nmol/l
1000 mg
Kodein
850 nmol/l
240 mg
Tramadol
O-desmetyltramadol (aktiv metabolitt)
3 000 nmol/l
400 nmol/l³
400 mg
[i]
Tabell 2
Nye øvre referansegrenser for benzodiazepiner og z-hypnotika. Øvre referansegrense tilsvarer øvre forventede, medikamentfastende konsentrasjoner ved bruk av høyeste døgndose på indikasjon angst/uro og/eller søvnvansker. Lavest mulig dosering og kortvarig/intermitterende bruk bør tilstrebes
Legemiddel
Øvre referansegrense
Døgndose lagt til grunn for øvre referansegrense
Diazepam (inkl. N-desmetyldiazepam)
3 500 nmol/l¹
15 mg
Oksazepam
2 500 nmol/l
45 mg
Alprazolam
160 nmol/l
3 mg
Klonazepam
50 nmol/l (Epilepsi: 60 – 220 nmol/l)
1,5 mg (Høyere doser ved epilepsi)
Nitrazepam
300 nmol/l²
5 mg
Flunitrazepam
20 nmol/l²
1 mg
Zopiklon
50 nmol/l²
7,5 mg (5 mg hos eldre)
Zolpidem
100 nmol/l²
10 mg (5 mg hos eldre)
[i]
Siden terapieffekten i stor grad vil avhenge av pasientens grunntilstand og den individuelle tilvenningsgraden, er det vanskelig å fastsette terapeutiske områder for disse legemidlene. Arbeidsgruppen la i stedet til grunn at øvre referansegrenser skal gjenspeile hva som er øvre forventede konsentrasjoner i prøver tatt medikamentfastende ved bruk av høyeste døgndose ved disse stoffgruppenes hovedindikasjoner, henholdvis smertebehandling for opioider og angst, og uro og søvnvansker for benozodiazepiner og z-hypnotika. Nedre referansegrenser ble ikke ansett som hensiktsmessig siden serumkonsentrasjonen for disse legemidlene oftest bør holdes så lav som mulig. Høyeste døgndose av svake opioider, z-hypnotika og benzodiazepiner ble definert ut fra doseringsanbefalingene i norsk eller svensk preparatomtale. For sterke opioider finnes ingen veldefinert maksimal dosering. Vi har valgt å legge ekvianalgetiske doser tilsvarende 100 mg morfin peroralt (8) per døgn til grunn for beregning av øvre referansegrenser for sterke opioider, ut fra en betraktning om at de aller fleste som bruker opioider over tid, vil bruke doser som er lavere enn dette (1) . Dosene er avrundet til nærmeste praktiske døgndose for markedsførte preparater. Beregningen av øvre referansegrenser ut fra de definerte øvre døgndosene er gjort på bakgrunn av en gjennomgang av publiserte farmakokinetiske studier samt laboratorienes egne prøvedatabaser.
Anbefalinger for bruk
Anbefalinger for bruk
Med de nye referansegrensene som er etablert, har laboratoriene et bedre grunnlag enn tidligere for å tolke serumkonsentrasjonsmålinger av vanedannende legemidler. Pasienter som holder seg innenfor anbefalt dosering, vil i de aller fleste tilfeller ha medikamentfastende serumkonsentrasjoner lavere enn referansegrensen. Konsentrasjoner over referansegrensen kan tyde på bruk av høyere doser enn anbefalt, gitt at feil prøvetakingstidspunkt er utelukket. Variasjonen fra pasient til pasient er imidlertid stor, og mange faktorer kan påvirke forholdet mellom serumkonsentrasjon og dose. Nedsatt organfunksjon eller aldersrelaterte endringer i farmakokinetikken kan øke serumkonsentrasjonen, mens legemiddelinteraksjoner og genetisk betingede avvik i legemiddelmetabolismen kan gi både høyere og lavere serumkonsentrasjon enn forventet.
Rekvirenter av serumkonsentrasjonsmålinger bør påse at prøver i så stor grad som mulig tas medikamentfastende, det vil si like før neste dose. Prøver som tas nær toppkonsentrasjon vil være misvisende og kan ikke sammenlignes med referansegrensene. Opplysninger om dosering, tidspunkt for siste inntak og prøvetaking må påføres rekvisisjonen for at laboratoriet skal kunne gi en fortolkning av prøvesvaret, herunder om den målte serumkonsentrasjonen er i samsvar med angitt dosering. Vi anbefaler å kontakte det utførende laboratoriet ved tvil om hvordan serumkonsentrasjonsmålinger skal tolkes, og gjerne i forkant av prøvetakingen dersom det er tvil om hvordan serumkonsentrasjonsmålingen skal gjennomføres.
RAMME 1
Indikasjoner for serumkonsentrasjonsmåling av vanedannende legemidler
Kontroll av medikamentetterlevelse
Terapisvikt ved standard dosering
Uventede eller uttalte bivirkninger ved standard dosering
Ruspåvirkning, mistanke om overdosering/intoksikasjon
Misbruksdiagnostikk (urinprøver oftest mer egnet)
Alle forfatterne jobber ved laboratorieavdelinger som driver med analysevirksomhet. Ingen av forfatterne har direkte personlig økonomisk vinning av analysevirksomheten.
Publisert først på nett.