Ekstendert spektrum-betalaktamaser
Ekstendert spektrum-betalaktamaser er enzymer som har utvidet evne til å hydrolysere betalaktamer fra penicilliner og første- og annengenerasjons kefalosporiner til også å omfatte ekstendert spektrum-kefalosporiner. Disse enzymene hemmes per definisjon av tradisjonelle betalaktamaseinhibitorer (klavulansyre, tazobactam og sulbactam). Egenskapene inngår i den operasjonelle definisjonen og diagnostikken av Enterobacteriaceae, spesielt K pneumoniae og E coli (fig 3a). Enterobacteriaceae utgjorde 43 % av registrerte bakteriemiisolater i Norge i 2006 (1).
Ekstendert spektrum-betalaktamaser ble første gang beskrevet i 1980-årene (10). De første av disse enzymene var mutanter av allerede eksisterende bredspektrede betalaktamaser (TEM-1, TEM-2 og SHV-1). De ble derfor opprinnelig kalt ekstendert bredspektrum-betalaktamaser. Mutasjonene i TEM og betalaktamasen SHV medførte endringer i enzymstrukturen, slik at de effektivt kunne inaktivere nye ekstendert spektrum-kefalosporiner samtidig som de beholdt evnen til å hydrolysere de gamle. De fikk derfor en seleksjonsfordel ved bruk av nye kefalosporiner som ble svært populære i 1980-årene. Stadig nye varianter av disse betalaktamasene er blitt beskrevet, og de var inntil for få år siden de dominerende ekstendert spektrum-betalaktamaser-typene over hele verden. Det er i dag beskrevet over 100 SHV- og 150 TEM-varianter (12).
De siste årene har det skjedd en interessant endring i epidemiologien til ekstendert spektrum-betalaktamaser (3, 14). Den såkalte CTX-M (cefotaksimase-München) er nå den dominerende typen globalt, inkludert i Skandinavia (15) – (17). Det er økende forekomst av CTX-M-produserende E coli både innenfor og utenfor sykehus (18, 19). Slike stammer er ofte multiresistente, og man står igjen med få effektive behandlingsalternativer. Infeksjonspanoramaet domineres av urinveisinfeksjoner, men også en økende andel systemiske E coli-isolater rapporteres som ekstendert spektrum-betalaktamase-produserende. Det er rapportert vellykket behandling med mecillinam av enkelttilfeller av urinsveisinfeksjoner forårsaket av ekstendert spektrum-betalaktamase-produserende E coli (20). Ekstendert spektrum-betalaktamaseenzymer kan imidlertid ha svært ulike substratprofiler, og det er derfor nødvendig med større studier for å trekke noen generelle konklusjoner om effekten av mecillinam ved urinveisinfeksjoner forårsaket av ESBL-produserende Enterobacteriaceae.
Vi gjennomførte en nasjonal studie av denne typen Enterobacteriaceae i 2003 – 05 i samarbeid med norske mikrobiologiske laboratorier (15). Resultatene viste at Norge tok del i den globale spredningen av multiresistente CTX-M-produserende E coli. I 2004 ble det registrert et klonalt utbrudd av slike bakterier ved et norsk sykehus (21). Klinisk vurdering av de åtte berørte pasientene viste at infeksjonen hadde bidratt til for tidlig død hos tre pasienter, sannsynligvis på grunn av forsinket effektiv antibiotikaterapi. En større epidemi av CTX-M-produserende K pneumoniae har pågått ved Akademiska sjukhuset i Uppsala siden 2005 (22). Dette illustrerer behovet for aktsomhet for epidemiske problemer også i vår del av verden.
Bakteriemier med ekstendert spektrum-betalaktamaseproduserende Enterobacteriaceae er assosiert med økt sykelighet og dødelighet, forlenget sykehusopphold og økte kostnader (23). Internasjonale molekylære studier av CTX-M-produserende E coli viser genetisk nært beslektede bakterievarianter (kloner) som har stor evne til spredning og kolonisering innenfor og utenfor sykehus (24). Videre vet vi at pasienter med infeksjoner forårsaket av denne bakterietypen og deres husstandsmedlemmer ofte er kolonisert med de samme bakteriestammene i sin tarmflora (25, 26). Påvisning av ekstendert spektrum-betalaktamaseproduserende Enterobacteriaceae vil derfor medføre klassiske smitteverntiltak under institusjonsopphold (26). Det er også nødvendig å begrense bruken av selekterende og ineffektiv antimikrobiell terapi. Siden tarmkolonisering er en anerkjent risikofaktor for urinveisinfeksjoner og bakteriemier forårsaket av CTX-M-produserende E coli vil konsentrasjonen av antibiotika i tarm sannsynligvis være særlig viktig. Bruk av parenterale aminoglykosider gir sjelden tarmkonsentrasjoner av selektiv betydning, og det kan derfor være fordelaktig å bruke slik behandling sett i lys av lokale resistensforhold (26). Vi har mangelfulle kunnskaper om varigheten og omfanget av bærerskap av ekstendert spektrum-betalaktamase, smittefaren det representerer og eventuell oppfølging av den enkelte bærer. Man bør derfor være tilbakeholden med å innføre individrettede restriksjoner på grunn av bærerskap av nye, om enn klinisk viktige, antibiotikaresistente bakterier.