Covid-19-rekonvalesensplasma fra norske blodgivere

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    Innsamling og bruk av rekonvalesensplasma ved covid-19 har gitt viktig lærdom om organisering, testing og utvelgelse av blodgivere og pasienter. Dette er kunnskap som kan gjenbrukes ved neste pandemi.

    Foto: Marcus Ericsson / NTB
    Foto: Marcus Ericsson / NTB

    Rekonvalesensplasma er plasma fra overlevende etter alvorlig infeksjon. Slikt plasma kan fremskaffes tidlig i en pandemi, før annen spesifikk behandling er tilgjengelig, og kan ha en plass i behandlingen av pasienter som ikke selv mobiliserer en tilfredsstillende antistoff- eller vaksinerespons. Norske blodbanker har gjennom NORPLASMA-prosjektet gjort covid-19-rekonvalesensplasma tilgjengelig for utprøvende behandling.

    Rekonvalesensplasma

    Rekonvalesensplasma

    SARS-CoV-2-pandemien ble 30. mars 2020 erklært som en internasjonal folkehelsekrise av Verdens helseorganisasjon (WHO). Mangelen på dokumentert behandling førte til at mange legemidler ble brukt uten forutgående randomiserte, kontrollerte studier. WHO ga retningslinjer for hvilke behandlingsalternativer som burde prøves i studier, herunder også rekonvalesensplasma (1).

    Slik behandling ble prøvd allerede under spanskesyken for 100 år siden

    Slik behandling ble prøvd allerede under spanskesyken for 100 år siden. Senere er den brukt både ved meslinger, svineinfluensa og de tidligere koronavirusutbruddene SARS-CoV og MERS (2), men uten testing i store, randomiserte, placebokontrollerte studier. I mars 2020 anbefalte Casadevall og medarbeidere bruk av rekonvalesensplasma i behandling av covid-19 (3). Rasjonalet var tidligere studier av pasienter med SARS-CoV, som hadde vist at nøytraliserende antistoffer kunne kontrollere infeksjonen. Tidlige kinesiske publikasjoner om rekonvalesensplasmabehandling av covid-19 virket lovende, men det var få pasienter inkludert (4, 5). Det var ikke utført målinger av antistoffenes nøytraliserende effekt på viruset.

    Ledende sykehus og universiteter igangsatte fra april 2020 kliniske studier for å avklare effekt og sikkerhet ved behandling med rekonvalesensplasma. Flere lands helsemyndigheter tillot også bruk utenfor studiesammenheng, mot at man samlet inn data før og etter transfusjon. I USA legitimerte Food and Drug Administration (FDA) bruk i stor skala gjennom en hastegodkjenning (Emergency Use Authorization) i august 2020 (6). European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) og European Blood Alliance (EBA) bidro til europeiske retningslinjer (7), og EU-kommisjonen anbefalte utprøvende behandling av covid-19 med rekonvalesensplasma innenfor rammen av kliniske studier (8).

    NORPLASMA-prosjektet

    NORPLASMA-prosjektet

    I Norge ble et nasjonalt prosjekt for innsamling og utprøving av rekonvalesensplasma (NORPLASMA) initiert i april 2020 som et samarbeid mellom norske blodbanker og Helsedirektoratet. Målet var å bidra til vitenskapelig evaluering av rekonvalesensplasma som behandling, helst ved gjennomføring av en randomisert studie i en egnet pasientpopulasjon. Helsedirektoratet utformet retningslinjer for produksjon, bruk og monitorering av behandling i Norge (9).

    Målet var å bidra til vitenskapelig evaluering av rekonvalesensplasma som behandling, helst ved gjennomføring av en randomisert studie

    Det ble etablert en styringsgruppe for prosjektet samt nasjonale faggrupper for henholdsvis produksjon av plasma (transfusjonsgruppen), antistofftesting og vurderinger omkring smitterisiko (mikrobiologigruppen). I tillegg kom en gruppe for planlegging og gjennomføring av kliniske studier.

    Transfusjonsgruppen utarbeidet retningslinjer for hvordan givere skulle rekrutteres, informeres og tappes samt hvordan rekonvalesensplasma skulle samles, kvalitetssikres og distribueres. 15 blodbanker søkte Helsedirektoratet og fikk tillatelse til å tappe og distribuere rekonvalesensplasma (10). Ettersom slik bruk var utprøvende behandling, måtte hver giver samtykke til at deres helseopplysninger omkring covid-19-sykdom, plasma og nødvendige ekstra blodprøver kunne brukes til forskning. Mange av blodbankene innhentet også samtykke til å delta i generelle forskningsbiobanker for covid-19 ved egne helseforetak. Prosjektet for innsamling og produksjon av plasma ble godkjent av Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK) 14. mai 2020 (REK nr. 140845).

    Mikrobiologigruppen anbefalte å følge gjeldende nasjonale retningslinjer for infeksjonstesting av nye blodgivere. PCR-test for SARS-CoV-2 av giver før donasjon eller av blodprodukt ble ikke anbefalt. Det ble utarbeidet supplerende informasjon til de mikrobiologiske laboratoriene om mikrobiologisk diagnostikk av blodgiverne. Gruppen anbefalte ikke patogeninaktivering eller karantene av blodprodukt. Risikoen for smitte av SARS-CoV-2 i forbindelse med blodtransfusjon anses som minimal, og smitteoverføring av luftveisvirus (inkludert koronavirus) via transfusjon er ikke dokumentert (11).

    Analyser av antistoffer

    Analyser av antistoffer

    De første kommersielle ELISA-baserte testene for antistoffer mot SARS-CoV-2 var tilgjengelige ved prosjektstart, og flere og bedre analyser kom til. Mikrobiologiske avdelinger validerte og etablerte disse metodene, og faggruppen for mikrobiologi bidro til erfaringsutveksling mellom laboratoriene. Ved Avdeling for immunologi (Oslo universitetssykehus) etablerte man en metode med egenutviklede antigener som kunne utføres på huset. Analysen var basert på flowcytometri og ble etter hvert tilrettelagt for automatiserte antistoffanalyser i stor skala. Denne plattformen er brukt i en rekke prosjekter (12–14).

    Et hovedmål var utvikling av metoder for kvantitering av nøytraliserende antistoffer mot SARS-CoV-2, en metode som krever virusdyrking i spesiallaboratorium

    Et hovedmål for mikrobiologigruppen var utvikling av metoder for kvantitering av nøytraliserende antistoffer mot SARS-CoV-2, en metode som krever virusdyrking i spesiallaboratorium. Det viste seg urealistisk å opprettholde et landsdekkende tilbud om slike analyser. Derfor ble blodgivertestingen i stor grad basert på testene utviklet ved Oslo universitetssykehus (13), hvor minimum 60 % angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2)-inhibisjonsevne ble ansett som tilfredsstillende. Plasma må høstes mens antistoffnivåene er høye, og det ble høstet ca. 1 500 enheter à 200–300 mL plasma i løpet av 2020. Poser med ACE2-inhibisjonsevne > 60 % ble frigitt til pasientbehandling. For pasienter som fikk behandling før antistofftesten var etablert, var ikke enhetene tilsvarende standardisert.

    Plasma til norske pasienter

    Plasma til norske pasienter

    Den første pasienten som fikk plasma i Norge ble beskrevet i Tidsskriftet (15), og enkeltpasienter ble deretter behandlet ut over i 2020. Norske leger var tilbakeholdne med å bruke en behandling med usikker effekt, i motsetning til mange utenlandske kolleger, som behandlet pasienter i hundretusentall. Denne omfattende bruken kan ha bidratt til å hindre rekruttering til randomiserte studier, slik at det ønskede kunnskapsgrunnlaget for å evaluere behandlingsformen ble forsinket (16). Da resultatene fra den største studien, Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) Trial, ble presentert i januar 2021, viste analyse av > 10 000 pasienter at behandling med rekonvalesensplasma ikke hadde effekt på sykdomsvarighet eller dødelighet når det ble gitt til hospitaliserte pasienter med moderat til alvorlig sykdom (17).

    Norske leger var tilbakeholdne med å bruke en behandling med usikker effekt, i motsetning til mange utenlandske kolleger

    Analyse av subgrupper fra dette store materialet åpnet likevel for en mulig effekt hos enkelte pasientgrupper (18). Etter rapporter om at rekonvalesensplasma gitt tidlig kunne redusere risikoen for et alvorlig forløp hos eldre (19) og være nyttig for pasienter med dårlig immunrespons (20), anbefalte Norsk forening for infeksjonsmedisin i november 2020 at behandling med rekonvalesensplasma kunne vurderes hos immunsvekkede pasienter (21).

    Planlegging av kliniske studier

    Planlegging av kliniske studier

    Helsedirektoratet ønsket at plasma skulle tilbys aktuelle pasienter i hele landet med innsamling av data fra behandlede pasienter for senere analyse, uavhengig av eventuelt samtykke til deltagelse i forskningsstudier. Vi gjennomførte derfor en observasjonsstudie (Norplasma MONITOR, REK nr. 148622), som vil bli presentert i nær fremtid.

    En randomisert studie for å undersøke effekt av covid-19-rekonvalesensplasma kunne i praksis ikke gjennomføres, fordi sykehusene allerede var innrullert i Nor-Solidarity-studien og det verken var kapasitet eller pasienter til å gjennomføre en plasmastudie parallelt. I stedet planla faggruppen for kliniske studier en randomisert, kontrollert behandlingsstudie for 500 sykehjemspasienter. Studien ble REK-godkjent 30. juni 2020 (Norplasma PLEIE, REK nr. 152704).

    Spesialiserte transfusjonsteam fra helseforetak skulle utføre transfusjon og oppfølging der sykehjem manglet slik kompetanse, men studien var logistisk komplisert og fikk aldri finansiering. Flere sykehjem hadde større smitteutbrudd før vaksinering var gjennomført, og tidlig intervensjon med rekonvalesensplasma kunne hatt en positiv effekt.

    Rask finansiering og oppstart av norskledede studier er vesentlig for å avklare om eksperimentelle behandlinger er effektive og dermed kan være nyttige

    Det tar lang tid å få resultater fra gode randomiserte, kontrollerte studier i utlandet, og rask finansiering og oppstart av norskledede studier er vesentlig for å avklare om eksperimentelle behandlinger er effektive og dermed kan være nyttige under en pågående pandemi. Basert på erfaringene i dette prosjektet mener vi at midler til randomiserte, kontrollerte behandlingsstudier av effekt av rekonvalesensplasma i utvalgte pasientgrupper bør være en del av en pandemirespons, uavhengig av ordinære søknadsfrister. Det må foreligge planer for kliniske studier slik at man raskt kan søke når ekstraordinære midler lyses ut. I neste pandemi bør kliniske studier være rettet mot to pasientgrupper: pasienter med svekket immunsystem som ikke selv mobiliserer en tilfredsstillende antistoffrespons i tide (20), og pasienter med andre kjente risikofaktorer.

    Prosjektgruppen takker alle involverte i prosjektet: blodgivere og pasienter, blodbankansatte, laboratoriepersonell og kliniske samarbeidspartnere på sykehusene samt Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk for god rådgivning og rask saksbehandling.

    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media