Styrker og svakheter
Kun fire av de inkluderte studiene har tatt høyde for potensielle konfunderende variabler (10, 11, 16, 17). Dette gjør at man i de fleste studiene ikke kan utelukke andre mulige årsaker til den observerte sammenhengen. I den påfølgende diskusjonen vil vi trekke frem to eksempler på mulige konfunderende faktorer: kjønn og alvorlighetsgrad av sykdommen.
Kun to studier tok høyde for kjønn, og i begge fant man at kvinner opplevde signifikant større grad av toksisitet enn menn (13, 14). Funnene støttes av en metaanalyse av tykk- og endetarmskreftpasienter (stadium I–IV) som mottok bolusbasert 5-fluorouracil i kombinasjon med folinat (22). Metaanalysen peker på en mulig farmakokinetisk forklaring i at kvinner generelt har lavere aktivitet av enzymet som metaboliserer 5-fluorouracil enn menn, men at dokumentasjonen er sprikende. Forfatterne spør også om det kan være andre farmakokinetiske eller farmakogenetiske kjønnsforskjeller av betydning.
Alvorlighetsgrad av sykdommen bør også tas hensyn til, da dette kan påvirke risikoen for underernæring og toksisitet. Fire av studiene justerte for kreftstadium og/eller funksjonsstatus (10, 11, 13, 17). Samtlige fant at sammenhengen mellom underernæring og toksisitet vedvarte. Studiene som kun inkluderte tykk- og endetarmskreftpasienter med kreft i stadium II eller III isolert, fant også denne sammenhengen (10, 11, 14, 16).
Alle studiene inkludert i oversikten er historiske kohortstudier (23). Ved denne typen studiedesign kan man generelt ikke si noe om kausalitet. Symptomer på underernæring var stort sett målt før toksisitet oppsto, noe som øker sannsynligheten for at underernæring øker risikoen for toksiske bivirkninger. Studiene benyttet primært journaldata for å definere eksponerings- og utfallsvariabler, noe som gir høy studiedeltakelse og dermed lav risiko for seleksjonsbias (23). En svakhet ved bruk av journalopplysninger er imidlertid at vi vet lite om hvor systematiske registreringene er. I studiene som har sett på underernæring i form av BMI og vekttap, er det også noe uklarhet med hensyn til tidspunktet for registrering av vekt og høyde, størrelsen på vekttapet og om det er tatt hensyn til eventuelle vektendringer som har skjedd under kjemoterapibehandlingen (16–19).
Antall deltakere varierer betydelig mellom de ulike studiene. Flere av studiene inkluderer et lavt antall pasienter, noe som reduserer den statistiske styrken. Fem av studiene inkluderer også pasienter med metastatisk sykdom (12, 13, 15, 17, 19). I disse studiene er hele populasjonen analysert samlet, og vi kan derfor ikke si noe om effektene for pasientene med stadium II–III-kreft isolert. Studiene til Cespedes Feliciano og medarbeidere (10) og Jung og medarbeidere (11) inkluderte imidlertid et stort antall tykk- og endetarmskreftpasienter med kreftstadium II–III (henholdsvis 533 og 229 pasienter). Disse konkluderer begge med at det er en signifikant sammenheng mellom lav muskelmasse og dosereduserende toksisitet ved behandling med kombinasjon av 5-fluorouracil, folinat og oksaliplatin.
I lys av begrensingene med observasjonelle studier er det verdt å merke seg en pågående fase 2-studie blant pasienter med lokalisert tykktarmskreft i Frankrike, hvor effekten av oksaliplatinbasert kjemoterapi normalisert etter pasientenes fettfrie masse sammenlignes med standard doseringsregime (24). Forhåpentligvis vil resultatene fra denne studien gi oss bedre svar på hvorvidt doseberegning basert på kroppssammensetning har en rolle i fremtidens kjemoterapibehandling hos denne pasientgruppen.