Limb-girdle og Emery-Dreifuss' muskeldystrofi
Limb-girdle muskeldystrofi (LGMD) og Emery Dreifuss' muskeldystrofi (EDMD) er klinisk heterogene grupper av muskeldystrofier hvor kardial affeksjon er vanlig og hvor ulike gener er involvert. Prevalensene for ulike typer limb-girdle muskeldystrofier er ukjent, men et fåtall publikasjoner rapporterer at samlet prevalens av alle typer er 1/14 500–1/123 000 (11).
Lamin A/C-genmutasjon. Limb-girdle muskeldystrofi type 1B, autosomalt dominant Emery Dreifuss' muskeldystrofi type 2 og en sjelden autosomalt recessiv Emery Dreifuss' muskeldystrofi (AR-EMBD) forårsakes av mutasjoner i lamin A/C-genet (LMNA). LMNA koder for lamin A og lamin C som er proteiner lokalisert i cellenes kjernemembran (fig 1). Lamin antas å ha en strukturell funksjon i tillegg til å være «dørvokter» for hvilke mRNA som transporteres ut i cytoplasma for proteinsyntese (12).
Den kardiale fenotypen ved de autosomalt dominante LMNA-mutasjonene har nær 100 % livstidspenetrans, som innebærer at nærmest alle mutasjonsbærere utvikler hjertesykdom i løpet av livet (13). Kardiomyopatien debuterer oftest med AV-blokk og/eller supraventrikulær arytmi (oftest atrieflimmer og atrieflutter) i ung voksenalder (fig 2). Progredierende AV-blokk medfører behov for pacemakerinnleggelse. Sviktende venstre ventrikkel-funksjon med utvikling av dilatert kardiomyopati kommer typisk senere i forløpet (12, 14). Helt sentralt for pasientbehandling og oppfølging er den særlig høye risikoen for livstruende ventrikulære arytmier og plutselig hjertedød som ikke sjelden oppstår før utvikling av manifest dilatert kardiomyopati. En skandinavisk tverrsnittsstudie viste at 51 % av pasientene hadde dokumentert ventrikulær arytmi (14), og i en metaanalyse ble det rapportert at LMNA-pasientene hadde fire ganger høyere insidens av plutselig hjertedød (46 % av dødsfallene) sammenlignet med død fra terminal hjertesvikt (12 % av dødsfallene) (15). Pasienter med LMNA-mutasjon må derfor følges hyppig allerede før påvisning av svekket myokardfunksjon. Nedsatt venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon, mutasjoner som introduserer et stoppkodon, endrer RNA-spleising eller leserammen, samt maskulint kjønn og nedsatt New York Heart Association (NYHA)-funksjonsklasse er tidligere vist å være risikomarkører for ventrikkeltakykardi (4, 13). Videre er forlengelse av PR-intervallet (AV-blokk grad I), AV-blokk grad II-III, fibrose i septum ved kardial MR og dyssynkroni målt ved ekkokardiografisk deformasjonsanalyse (strain) funnet å være risikomarkører for ventrikkeltakykardi (14, 16).
For hjertesviktpasienter generelt anbefales primærprofylaktisk implanterbar hjertestarter ved ejeksjonsfraksjon < 35 %. European Society of Cardiologys retninglinjer fra 2015 for ventrikkeltakykardi og plutselig hjertedød tar hensyn til den spesielt økte arytmirisikoen ved LMNA-mutasjon og anbefaler at terskelen for implanterbar hjertestarter skal være lavere enn for pasienter med dilatert kardiomyopati generelt (17).
Siden ventrikkeltakykardi er hyppig og AV-blokk er en risikomarkør for ventrikulær arytmi (14), anbefales det fra flere norske og internasjonale fagmiljøer å implantere en primærprofylaktisk hjertestarter direkte når pasienten har behov for pacemaker grunnet AV-blokk, uavhengig av ejeksjonsfraksjon (18). Det er etter hva vi kjenner til, ikke vist at tilstedeværelse eller fravær av muskeldystrofi er en risikomarkør for ventrikulær arytmi ved LMNA-mutasjon. Ofte debuterer pasienter med LMNA-mutasjon med kardiale symptomer før muskeldystrofi, og ikke alle utvikler muskelsymptomer i det hele tatt. Kombinasjonen av AV-blokk, atrieflimmer/atrieflutter og ventrikkeltakykardi (fig 2), særlig hos pasienter med hjertesykdom i familien, må få kardiologen til å tenke på LMNA-sykdom og, slik vi ser det, iverksette henvisning til gentesting for dette ved et senter med kompetanse på genetisk hjertesykdom. Ved Oslo universitetssykehus praktiseres gjensidig henvisning av LMNA-pasienter mellom kardiologisk og nevrologisk avdeling for å dekke hele fenotypen.
Emerin-genmutasjon. Emery-Dreifuss' muskeldystrofi type 1 er en X-bundet tilstand som forårsakes av mutasjoner i emerin (EMD)-genet. Dette genet koder for proteinet emerin som er en komponent av cellekjernemembranen på samme måte som lamin (7). Den kardiale fenotypen karakteriseres av ledningsforstyrrelser i form av bradykardi i tidlig voksenalder som typisk progredierer til total AV-blokk. Supraventrikulær arytmi i form av atrieflimmer/atrieflutter går ofte over i atrial paralyse (stillestående atrium). Ledningsforstyrrelser og arytmi utvikles uavhengig av grad av skjelettmuskelsykdom. Plutselig død er vanligste dødsårsak og har vist seg oftest å kunne forebygges ved implantasjon av konvensjonell pacemaker uten implanterbar hjertestarterfunksjon (2). Ventrikkeltakykardi og dilatert kardiomyopati utvikles kun hos et mindretall i høyere alder.
Mutasjoner i andre gener. Limb-girdle muskeldystrofi type 1E er assosiert med dilatert kardiomyopati med ledningsforstyrrelser, type 2E med alvorlig dilatert kardiomyopati med livstruende ventrikulær arytmi, mens type 2D er assosiert med lav risiko for alvorlig kardial affeksjon. Dilatert kardiomyopati er rapportert hos 29–62 % av pasienter med limb-girdle muskeldystrofi type 2I (2). Ved andre typer limb-girdle muskeldystrofi (type 1D, 1F, 1G, 2A, 2B, 2G, 2H, 2 J, 2 K, 2L og 2M) er det ikke rapportert kardial affeksjon, og disse pasientene henvises ikke til kardiolog (2).