Utdatert kunnskapsgrunnlag for betablokkere etter hjerteinfarkt?

Jan Erik Otterstad, John Munkhaugen, Vidar de Bourg Ruddox, Jon Haffner, Dag S. Thelle Om forfatterne
Artikkel

Behandling med betablokkere etter hjerteinfarkt er basert på studier fra tidlig i 1980-årene. Siden den gang er diagnostikken av hjerteinfarkt blitt mer sensitiv, revaskularisering har bedret overlevelsen og det er kommet bedre medikamenter for sekundærprofylakse. Vi mener derfor det er på tide med ny forskning og at indikasjonen for rutinemessig betablokkerbehandling etter hjerteinfarkt bør revurderes.

Allerede i 2007 ble det påpekt (1) at behandling med betablokkere etter hjerteinfarkt bygger på tre studier fra 1981 – 82 (2 – 4) (tab 1). De kliniske manifestasjonene av et hjerteinfarkt er de samme nå som tidlig i 1980-årene, men både diagnostikk, behandling og pasientpopulasjon er endret. Innføring av høysensitive troponinmålinger har endret diagnostikken. Både patogenesen og behandlingseffekten kan være annerledes nå enn tidligere, bl.a. fordi den relative fordelingen av ulike årsaksfaktorer har forandret seg. En pasient med akutt hjerteinfarkt i 1970-årene var ofte en røyker, slank og med forhøyet totalkolesterol. I 2015 er det en overvektig, prediabetisk ikke-røykende person med lavt HDL-kolesterol og høye triglyseridnivåer. Tidligere var venstre ventrikkel-remodellering etter store hjerteinfarkter et stort problem og innebar tap av kontraktilt vev etterfulgt av dilatasjon av venstre ventrikkel og redusert ejeksjonsfraksjon med utvikling av hjertesvikt. I dag er slike infarkter sjeldnere, siden de fleste pasienter blir revaskularisert tidlig og overlever infarktet med velbevart hjertefunksjon. Er det overhodet samme sykdom vi står overfor?

Tabell 1  Langtidsstudier på postinfarktbehandling med betablokkere. GMT = Gothenburgh Metoprolol Trial; NTS = Norwegian Timolol Study; BHAT = The β-blocker Heart Attack Trial; V  V EF = Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon; gj.sn. = gjennomsnitt; i.a. = ikke angitt; md. = måneder. CAPRICORN = Carvedilol Post-infarct Survival Control in LV dysfunction study; RR = Relativ risiko

GMT, n = 1 395 fra 1981 (3)

NTS, n = 1 884 fra 1981 (2)

BHAT, n = 3 838 fra 1982 (4)

CAPRICORN, n = 1 959 fra 2001

Pasienter med V  V EF < 40 % (5)

Behandling/oppfølging

Medikament

Metoprolol

Timolol

Propranolol

Karvedilol

Tid fra infarkt til inklusjon (gj.sn.)

< 48 timer (11 ± 3)

6 – 27 dager (14)

5 – 12 dager (14)

3 – 21 dager (i.a.)

Initialt intravenøst

15 mg ved innleggelse

nei

nei

nei

Postinfarkt måldose

100 mg × 2

10 mg × 2

60 – 80 mg × 3¹

25 mg × 2

Tid til måldose

2 døgn

2 døgn

2 døgn

4 – 6 uker

Gj.sn. oppfølging ( min. – maks)

3 md. (i.a.)

17 md. (12 – 33)

25 md (i.a.)

15 md. (i.a.)

Ledsagende behandling

 

Trombolyse/primær PCI

nei

nei

nei

45 %

Acetylsalisylsyre

i.a.

i.a.

22 %

86 %

Antikoagulasjon

i.a.

i.a.

9 %

i.a.

ACE-hemmer

nei

nei

nei

98 %

Statin

nei

nei

nei

i.a.

Mortalitetsreduksjon

RR 36 % (p < 0,03)

RR 45 % (p < 0,001)

RR 27 % ( p < 0,005)

HR 0,77 ( 0,60 – 0,98) (p = 0,03)

[i]

[i] ¹   Pasienter med serum-propranolol ≥ 20 mg/l på 80 mg × 3 fikk redusert dosen til 60 mg × 3 på fire ukers visitt (82 %)

Effekten av enhver behandling avhenger av utgangspunktet i forhold til hva som er maksimalt oppnåelig og hva som er nedre grense for et klinisk relevant resultat. Redusert effekt kan enten skyldes at behandlingen bare virker når det er en viss relativ fordeling av årsaksfaktorene, eller at de faktorene som påvirkes allerede er tilnærmet maksimalt redusert.

Nye prevalensdata viser at et stort antall koronarpasienter står på betablokkerbehandling flere år etter infarktet. Dette gjelder begge kjønn, de eldste og yngste samt pasienter med og uten hjertesvikt.

I The NOR-COR Study for Coronary Prevention ble bruk av betablokker etter et hjerteinfarkt, utført perkutan koronar intervensjon (PCI) eller aortokoronar bypassoperasjon registrert ved utskrivning og etter en oppfølgingstid på 1,7 år (5) (tab 2). Forskrivning av betablokker var på henholdsvis 85 % og 72 %, samsvarende med tall fra den store europeiske registerstudien EUROASPIRE IV (6). Er kunnskapsgrunnlaget for rutinemessig betablokkerbehandling etter hjerteinfarkt god nok?

Hva sier nyere studier?

I et enkelt litteratursøk fant vi ingen større studier med oppfølging ≥ tre måneder hos pasienter med normal venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon.

Studien Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial infarction Trial (COMMIT) (n = 45 852 pasienter, metoprolol versus placebo innen 24 timer, fire ukers oppfølging) viste ingen effekt på total død, og en reduksjon av reinfarkt og ventrikkelflimmer ble oppveiet av økt risiko for kardiogent sjokk (7). Videre har betablokkere ikke vist effekt på kardiovaskulære hendelser hos pasienter med stabil koronarsykdom (8).

To nyere registerstudier har aktualisert problemstillingen:

I den største studien, basert på registeret Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH), ble i 2003 – 04 44 708 pasienter inkludert fra allmennpraksis (9) (e-tab 3). Disse var fra 44 land fra hele verden, og 31 % hadde tidligere hjerteinfarkt. Etter en oppfølgingsperiode på 3,6 år var det ingen forskjell i kardiovaskulære dødsfall mellom pasienter med og uten betablokkere når man brukte tilbøyelighetsanalyse (propensity score matching), en analyse hvor det retrospektivt forsøkes å utligne forskjeller i to grupper (e-tab 4).

Tabell 3  Betablokker etter hjerteinfarkt. To registerstudier. i.a. = ikke angitt; PCI = perkutan koronar intervensjon

REACH: infarkt 100 % (9)

CORONOR: infarkt 62 % (10)

Betablokker +

Betablokker ÷

p

Betablokker +

Betablokker ÷

p

n (%)

9 451 (67)

4 592 (33)

< 0,001

3 320 (79)

864 (21)

< 0,001

Alder, gj.sn. (SD)

66 (10)

69 (10)

< 0,001

66 (12)

69 (11)

< 0,001

Menn, %

76

78

n.s.

78

78

n.s.

Ledsagende behandling, %

Acetylsalisylsyre

81

73

< 0,001

i.a.

i.a.

Andre platehemmere

27

25

0,02

i.a.

i.a.

Platehemmere kombinert

i.a.

i.a.

97

93

< 0,001

Angiotensinkonvertasehemmere

57

46

< 0,001

62

49

< 0,001

Angiotensin 2-blokkere

17

21

< 0,001

i.a.

i.a.

Statiner

82

69

< 0,001

93

89

< 0,001

Tidligere PCI, %

i.a.

i.a.

79

74

n.s.

Tidligere aortokoronar bypass

i.a.

i.a.

 

 

21

21

n.s.

[i]

[i] ¹   kun angitt p-verdi for tidligere revaskularisering: < 0,001

Tabell 4  Tilbøyelighetsanalyse for å korrigere for konfundere med og uten betablokker

REACH (9)

CORONOR (10)

Betablokker +

Betablokker ÷

Betablokker +

Betablokker ÷

n (%)

3 379

3 379

839

839

Alder, gj.sn. (SD), år

69 (10)

69 (10)

69 (11)

69 (11)

Menn, %

75

75

79

78

Gjennomgått infarkt, %

100

100

49

50

Ledsagende behandling, %

Acetylsalisylsyre

76

76

i.a.

i.a.

Annen platehemmer

23

24

i.a.

i.a.

Platehemmere kombinert

i.a.

i.a.

93

93

Angiotensinkonvertasehemmere

49

48

48

49

Angiotensin 2-blokkere

21

20

i.a.

i.a.

Statiner

74

75

89

89

Tidligere perkutan koronar intervensjon

i.a.

i.a.

84

85

Tidligere aortokoronar bypass

i.a.

i.a.

21

21

Oppfølging, gjennomsnitt, år

3,6

3,6

2.0

2.0

Kardiovaskulære dødsfall, n (%)

273 (8.0)

291 (8.6)

13 (1,5)²

32 (3.8)²

i.a.

Årlig rate, %

2,2

2,4

0.8

1.9

i.a.

Hasardrate for kardiovaskulær død

Med betablokker (95 % KI)

0,91 (0,76 – 1,09)

 

 

0,43 (0,22 – 0,82)

 

0,011

[i]

[i] ¹   Ingen verdier angitt når forskjellene ikke var signifikante

²   Tallene er ekstrapolert fra Kaplan Meyer kurvene for kumulativ kardiovaskulær død i de to grupper

CORonariens stables en region NORd-pas-de-Calais (CORONOR-studien) omfattet 4 184 pasienter fra Nord-Frankrike, hvorav 2 612 (62 %) hadde gjennomgått infarkt (10). Oppfølgingstiden var på to år, og man så en statistisk signifikant reduksjon i kardiovaskulære dødsfall. Antallet hendelser var få, og type 2-feil kan derfor ikke utelukkes. Statistisk metode var den samme som for studien basert på REACH.

CORONOR- og REACH-studiene ledsages av kommentarer av hhv. Floyd (11) og Danchin & Laurent (12). Her tas svakheter ved studiene opp. Ikke-brukere av betablokkere kan ha sluttet pga. bivirkninger eller ha hatt kontraindikasjoner som påvirker prognosen. Type betablokker og indikasjon for behandlingen er ukjent og det er ikke opplyst om venstre ventrikkel-funksjon. Det konkluderes med at man trenger mer forskning.

En metaanalyse av randomiserte, kontrollerte studier inkluderte 102 003 pasienter fra 60 studier, hvorav 12 var publisert i revaskulariseringsperioden (1991 – 2013) (13). Betablokkere hadde ingen effekt på død, mens 30 dagers insidens av residivinfarkt og angina ble redusert på bekostning av økt forekomst av hjertesvikt og kardiogent sjokk. De øvrige 48 studiene var publisert i prerevaskulariseringsperioden (1966 – 99), da betablokkere reduserte både dødelighet, hjerteinfarkt og angina.

En annen, fersk metaanalyse inkluderte 10 observasjonsstudier av behandling med betablokkere etter et PCI-behandlet infarkt (14). 25 168 pasienter hadde fått betablokkere og 15 705 var uten slik behandling. Det primære endepunktet var total død. I justerte analyser ble denne redusert med betablokkere, men effekten var bare til stede i studiepopulasjoner med redusert ejeksjonsfraksjon og med lavt forbruk av øvrig medisinsk sekundærprofylakse. Det var ingen effekt på kardiale dødsfall, nytt hjerteinfarkt eller sykehusinnleggelser for hjertesvikt. Forfatterne konkluderer med at det nå ikke er bevis for rutinemessig betablokkerbehandling av alle med hjerteinfarkt, og at nye studier må til for å avklare dette nærmere.

Internasjonale retningslinjer

I de europeiske retningslinjene for behandling av stabil koronarsykdom fra 2013 anføres det at effekten av betablokkere er usikker fordi studiene på postinfarktpasienter ble gjort før implementering av annen sekundærprofylaktisk behandling (15).

Fra samme år ble det påpekt i tilsvarende retningslinjer for ST-elevasjonsinfarkt at langtidsbehandling med betablokkere er veletablert, men at usikkerhetsmomentene gjengitt over ble støttet (16).

I retningslinjene for ikke-ST-elevasjonsinfarkt fra 2015 anbefales tidlig betablokkerbehandling til pasienter med pågående iskemiske symptomer der det ikke er kontraindikasjoner (17). Pasienter uten alvorlig hjertesvikt kan tilbys langtidsbehandling.

I amerikanske retningslinjer fra 2012 påpekes det at betablokkere er effektive hos pasienter som har hatt hjerteinfarkt innen de siste tre år og/eller har venstre ventrikkel-dysfunksjon (18).

Bivirkninger

Ofte kommuniserte bivirkninger av betablokkere er tretthet, nedsatt fysisk yteevne, søvnvansker, livstruende bradyarytmi og hypotensjon (15). Imidlertid har en nylig utført kritisk gjennomgang vist at bare fem av 33 beskrevne bivirkninger (hyperglykemi, diaré, svimmelhet, intermitterende klaudikasjon og bradykardi) var hyppigere hos betablokkerbehandlede enn andre (19).

Allikevel er opplevde bivirkninger plagsomme og deres natur kan maskere annen sykdom, som dermed kan forbli udiagnostisert over lengre tid.

Skal nåtidens pasienter ha betablokkere?

Diagnostiske kriterier, initial behandling og oppfølging av hjerteinfarkt har endret seg drastisk siden 1980-årene. Med det store antallet som bruker betablokkere, vil problemstillinger rundt bivirkninger og maskering av annen sykdom være høyaktuell. Behandlingen må derfor være basert på resultater fra prospektive, randomiserte studier utført på en aktuell pasientpopulasjon.

For nåtidens postinfarktpasienter foreligger det ingen slik dokumentasjon. Tiden bør være moden for å utføre en studie på pasienter som er optimalt behandlet etter dagens standard. Et sentralt eksklusjonskriterium må være større infarkter som predisponerer for venstre ventrikkel-remodellering hvor både angiotensinkonvertasehemmer og betablokker er indisert uansett.

Anbefalte artikler