Plutselig, uventet epilepsirelatert død

Definisjon og klassifikasjon

Det er enighet om å benytte en omforent definisjon av plutselig, uventet død hos epilepsipasienter, jf. ramme 1 (14). Man skiller mellom definitivt, sannsynlig og mulig tilfelle.

Epidemiologi

Studier av insidens av slike dødsfall har vist sprikende resultater. Dette skyldes nok først og fremst forskjeller i studiedesign og -populasjon. Det er funnet en insidens på 0,09 – 9/1 000 personår hos pasienter med epilepsi (3, 15), med høyest insidens hos kandidater for epilepsikirurgi, dvs. hos dem med hyppige og behandlingsresistente anfall. Forekomsten er høyere hos menn enn hos kvinner (forhold: 1,4  : 1) (16). Plutselig, uventet død hos epilepsipasienter ses svært sjelden hos barn og inntreffer hyppigst i aldersgruppen 20 – 40 år (8). Slike dødsfall forekommer ved både fokale og generaliserte epilepsier.

I Rogaland er det funnet en insidens på 0,7 per 1 000 personår, eller 1/1 000 personår dersom også mulige tilfeller ble medregnet (11). Dette samsvarer med resultater fra andre studier (10, 16, 17). Legger man disse tallene til grunn, kan det anslås en forekomst på rundt 30 tilfeller i Norge per år.

Patofysiologi

De patofysiologiske mekanismene ved disse dødsfallene er ikke fullt ut forstått. Sannsynligvis er det ikke én, men en kaskade av flere samvirkende faktorer. Ved obduksjon finner man intet som kan forklare hvorfor personen plutselig døde. Mange blir funnet døde i sengen (18). I en studie fant man at 58 % av 154 slike dødsfall hadde inntruffet under søvn (19). Det er sjelden vitner til dødsfallet, og hos de fleste er det holdepunkter for at vedkommende har hatt et søvnrelatert generalisert tonisk-klonisk anfall (18). Eksempelvis blir det hos flere funnet tungebitt og/eller urinavgang.

Dyremodeller har vist at autonome mekanismer – med respiratoriske og kardiale forstyrrelser – kan være involvert (20 – 22). I en modell for plutselig, uventet død hos epilepsipasienter (fig 1) (23) antas epileptisk anfallsaktivitet via påvirkning av serotonerge nevroner i hjernestammen å kunne hemme både det ascenderende aktiveringssystemet (arousal) og hjernestammens respirasjonssenter. I kombinasjon med mageleie, ansiktet i puten og EEG-avflating oppstår hypoventilasjon/apné, hyperkapni og hypoksi med nevrogent lungeødem og insuffisient gassutveksling – med plutselig, uventet død som konsekvens. I tillegg antas anfallsaktivitet via descenderende projeksjoner fra det ascenderende aktiveringssystemet å kunne føre til inhibisjon av respirasjonen og den autonome og kardiovaskulære kontroll.

Figur 1  Hypotetisk modell for patofysiologiske mekanismer ved plutselig, uventet epilepsirelatert død. Gjengitt etter Massey og medarbeidere (23) med tillatelse fra Nature Publishing Group

Under anfall øker adenosinnivået i hjernen og bidrar til å undertrykke anfallsaktiviteten. Imidlertid spiller aktivering av adenosinreseptorer i hjernestammen også trolig en rolle i patogenesen, via hemming av kardiorespiratorisk kontroll (23). Anfallsrelatert hypoventilasjon er også assosiert med økt risiko for kardial arytmi og kan dermed bidra til plutselig, uventet død (24). I tillegg kan elektrolyttforstyrrelser medføre forlenget QT-tid og dermed øke risikoen for fatal hjertearytmi (25). Cerebral hypoperfusjon sekundært til bradykardi eller asystoli kan forverre tilstanden ytterligere.

Det er i det enkelte tilfelle uklart om det er iktal apné, iktal kardial arytmi eller en iktal funksjonsforstyrrelse i hjernestammen – eller en kombinasjon av disse – som har vært avgjørende. Men hypoventilasjon, kardial arytmi og dysfunksjon i hjernestammen er relaterte faktorer som kan påvirke og forsterke hverandre, og trolig er et flertall tilfeller av plutselig, uventet død hos epilepsipasienter utløst av et generalisert tonisk-klonisk anfall som medfører et globalt og multifaktorielt nevrovegetativt sammenbrudd (26).

Heldigvis er de færreste generaliserte tonisk-kloniske anfall fatale. Noen kan være særlig disponert for slik død på bakgrunn av genetiske avvik, for eksempel i form av mutasjoner i gener som koder for ionekanaler som forårsaker lang QT-tid syndrom eller andre kanalopatier. Per i dag er det identifisert ni nevrokardiale gener som er kandidater for fremtidige genetiske biomarkører for plutselig, uventet død hos epilepsipasienter (27).

Risikofaktorer

Pasienter med generaliserte tonisk-kloniske anfall, særlig der disse opptrer på etternatten, er i risikogruppen (19), og jo hyppigere anfall, desto større risiko (28). Andre faktorer som har vært mistenkt å øke risikoen, er epilepsidebut i tidlige barneår, lang varighet av epilepsien, dårlig anfallskontroll, symptomatisk epilepsi, unge voksne, mannlig kjønn, polyterapi, utviklingshemning, hyppig bytte av og subterapeutiske serumkonsentrasjoner av antiepileptika, redusert hjerterytmevariabilitet (som enten skyldes epilepsien eller antiepileptika), anfallsrelaterte kardiale rytmeforstyrrelser (arytmogene anfall) eller langvarig postiktal avflating i EEG-kurven, med apné og ledsagende cyanose (28 – 32).

Hvorvidt bruk av visse antiepileptika, særlig karbamazepin og lamotrigin, kan gi økt risiko, har vært mye diskutert (33, 34). Karbamazepin kan, særlig hos pasienter med hjertesykdom, gi økt risiko for kardiale arytmier. Man kunne derfor teoretisk forvente økt risiko for plutselig, uventet død hos epilepsipasienter dersom preparatet blir gitt til dem som også er hjertesyke. Imidlertid har ulike studier der man har undersøkt forekomsten hos pasienter som har stått på karbamazepin vist sprikende resultater, og internasjonalt er den rådende oppfatning at medikamentet ikke gir noen økt risiko (33).

I 2007 ble det på bakgrunn av en klinisk observasjon og gjennomgang av relevant litteratur diskutert muligheten for at behandling med lamotrigin ved idiopatisk epilepsi kunne gi økt risiko for plutselig, uventet død (34). Fire år senere ble denne mistanken styrket i en stor internasjonal studie der det ble funnet en statistisk signifikant økt risiko hos pasienter med idiopatisk generalisert epilepsi behandlet med lamotrigin (16). Samme gruppe viste året etter at denne overhyppigheten bare kunne påvises hos kvinner – med en oddsratio på 6,6 (95 % KI 0,3 – 174,9) sammenlignet med kvinner med epilepsi som ikke brukte lamotrigin. Tilsvarende hos menn fant man en oddsratio på 0,4 (95 % KI 0,1 – 2,8) (33).

Selv om forskjellene ikke var statistisk signifikante, var konfidensintervallet for oddsratio hos kvinner svært vidt. Forfatternes konklusjon om manglende assosiasjon mellom plutselig, uventet død hos epilepsipasienter og bruk av lamotrigin hos kvinner er dermed forbundet med stor usikkerhet. Én mulig forklaring på den manglende signifikansen kan være at også pasienter med fokal epilepsi, som de samme forfatterne hadde funnet ikke hadde økt risiko ved bruk av lamotrigin (16), var tatt med i analysen, slik at materialet var blitt vannet ut.

I tråd med dette ble det samtidig i et pasientmateriale fra Rogaland funnet en statistisk signifikant økt forekomst av plutselig, uventet død hos kvinnelige epilepsipasienter som var behandlet med lamotrigin sammenlignet med kvinner med epilepsi som ikke brukte dette medikamentet. En statistisk signifikant høyere andel av kvinnelige epilepsipasienter som led en plutselig, uventet død sto på lamotrigin sammenlignet med andelen hos matchede kontrollkvinner. Også i dette materialet kunne forskjellene trolig forklares av en høy andel med idiopatisk epilepsi blant kvinnene som var behandlet med lamotrigin (11).

En mulig forklaring på en eventuelt økt risiko kan være at lamotrigin hemmer den kardiale kaliumstrømmen IKr (35). Medikamenter med tilsvarende IKr-blokkerende egenskaper har vært assosiert med forlenget QT-tid i EKG, polymorf ventrikkeltakykardi, synkoper og plutselig død (36, 37). Forklaringen på at den økte risikoen kun har vært funnet ved idiopatisk epilepsi, som ofte skyldes dysfunksjon i nevronale ionekanaler, kan være at pasienter med slik epilepsi kan ha en genetisk sårbarhet for å utvikle hjertearytmi ved behandling med medikamenter med IKr- blokkerende egenskaper (11).

Den eventuelt økte risikoen hos kvinner som behandles med lamotrigin kan muligens skyldes at kvinner har større risiko for medikamentindusert polymorf ventrikkeltakykardi enn menn (38). Om den eventuelt økte risikoen for plutselig, uventet død hos epilepsipasienter er forårsaket av lamotrigin per se eller om den skyldes at lamotrigin hos noen med idiopatiske epilepsier gir dårlig beskyttelse mot generaliserte tonisk-klonisk anfall, som er den viktigste risikofaktoren for plutselig, uventet død, vites ikke. Det er imidlertid dokumentert at ved idiopatisk generalisert epilepsi er lamotrigin, sammenlignet med for eksempel valproat, et mindre effektivt antiepileptikum (39, 40).

Siden høy anfallsfrekvens anses å være en risikofaktor for plutselig, uventet død hos epilepsipasienter, vil man ved valg av et medikament med utilstrekkelig anfallsbeskyttende effekt kunne påregne en noe økt risiko. Betydningen av effektiv behandling ble dokumentert i en større studie som viste at pasienter med behandlingsrefraktære anfall som fikk tillegg av antiepileptika i effektive doser, hadde mer enn syv ganger lavere risiko for plutselig, uventet død enn pasienter som fikk tillegg av placebo (41).

Det er i dag en utbredt oppfatning at det ikke foreligger definitiv kunnskap om at bruken av noe enkelt antiepileptikum gir økt risiko for plutselig, uventet død og derfor bør unngås (33). Likevel bør man etter vår oppfatning hos kvinner med idiopatisk generalisert epilepsi og generaliserte tonisk-kloniske anfall være tilbakeholden med å starte med lamotrigin og i hvert fall gjøre en grundig vurdering av risiko versus nytte. Dersom man ut fra en samlet vurdering velger å gi lamotrigin og optimale doser av dette preparatet viser seg ikke å beskytte mot generaliserte tonisk-kloniske anfall, bør legemidlet erstattes av et annet antiepileptikum.

Forebyggende tiltak

Aller viktigst er å søke å unngå generaliserte tonisk-kloniske anfall ved å optimalisere den antiepileptiske behandlingen. Den farmakologiske behandlingen må baseres på korrekt klassifikasjon av pasientens epilepsi- og anfallstype(r). Alle epilepsipasienter bør ha anfallskuperende legemidler (rektal diazepam eller bukkal midazolam) i beredskap i tilfelle langvarige anfall, serieanfall eller truende status epilepticus. Kunnskap om situasjoner der det er fare for fall i serumkonsentrasjonen av antiepileptika (f.eks. mage-tarm-infeksjoner, graviditet eller interaksjoner med andre legemidler, f.eks. p-piller) er viktig. Mange gjennombruddsanfall skyldes at pasienten har glemt å ta medisinene (42). Dette kan unngås ved for eksempel bruk av medisindosett og alarm på mobilen på tidspunkter for medisininntak. Pasientene kan selv også redusere risikoen ved å unngå andre anfallsutløsende faktorer.

Dersom man 1 – 2 år etter epilepsidebut ikke har oppnådd medikamentell anfallskontroll, bør man vurdere epilepsikirurgi. Mens den høyeste insidensen av plutselig, uventet død er funnet hos kandidater til epilepsikirurgi (15), er det hos dem som blir langvarig anfallsfrie etter kirurgi ikke funnet noen tilfeller av plutselig, uventet død (43). En annen studie viste at det hos dem som etter epilepsikirurgi ble rammet av plutselig, uventet død, ikke var noen som var anfallsfrie (44). Kanskje er det av særlig viktighet å operere dem som har en epileptogen sone i områder som kontrollerer kardiorespiratoriske funksjoner, slik som insula (45)?

Overvåking av pasienter med nattlige generaliserte tonisk-kloniske anfall er i noen studier vist å kunne beskytte mot plutselig, uventet død (18, 46). Her må man foreta en nøye avveining mellom profylakse og privatlivets fred. Forskjellige former for anfallsdeteksjon, for eksempel ristealarmer i madrassen eller lydalarmer, er trolig av verdi (18). Det er dessuten viktig at de pårørende behersker resuscitasjon.

Serotonerge kjerner i nedre deler av hjernestammen er viktige for regulering av respirasjonen, og det er vist at serotonerge legemidler som selektive serortoninreopptakshemmere (SSRI) kan redusere risikoen for iktal sentral apné (47, 48). En dysfunksjon i disse kjernene er kanskje av betydning ved plutselig, uventet spedbarnsdød (47), muligens også ved plutselig, uventet død hos epilepsipasienter (49). Hvorvidt selektive serotoninreopptakshemmere vil få noen plass i profylaksen av plutselig, uventet død hos epilepsipasienter, gjenstår imidlertid å se.

Hos enkelte pasienter med arytmogene anfall kan det være aktuelt å operere inn en kardial pacemaker, spesielt i tilfeller med alvorlig iktal bradykardi eller asystoli.

Bør pasient og pårørende informeres?

Dette er et vanskelig spørsmål (13). Epilepsidiagnosen kan være svært belastende, og mange epilepsipasienter har tilleggsproblemer i form av angst og depresjon (50). Kunnskap om økt risiko for plutselig, uventet død kan forsterke «the burden of epilepsy». Likevel vil manglende informasjon kunne frata pasienter og pårørende muligheten til forebyggende tiltak og endring av livsførsel, bl.a. forståelse for viktigheten av å unngå anfallsutløsende faktorer, spesielt det å glemme å ta medisinene. En kvalitativ studie hos foresatte til barn med epilepsi konkluderte med at det, uavhengig av epilepsiens alvorlighetsgrad, var full enighet om at informasjon om plutselig, uventet død hos epilepsipasienter er ønskelig (51).

Til hvilke pasienter, til hvilke tidspunkt og i hvilken form bør slik informasjon gis? Vi anbefaler at man nærmer seg temaet med forsiktighet. Informasjonen må tilpasses den det gjelder. Likevel bør det etter vårt skjønn som hovedregel, og helst på et tidlig tidspunkt etter at epilepsidiagnosen er stilt, gis informasjon om plutselig, uventet død til pasient og pårørende. Det er da viktig at informasjonen er nøktern og balansert og at det understrekes at plutselig, uventet død tross alt forekommer svært sjelden, spesielt hos de to tredeler av epilepsipopulasjonen som har en god anfallskontroll.