Risikofaktorer
Pasienter med generaliserte tonisk-kloniske anfall, særlig der disse opptrer på etternatten, er i risikogruppen (19), og jo hyppigere anfall, desto større risiko (28). Andre faktorer som har vært mistenkt å øke risikoen, er epilepsidebut i tidlige barneår, lang varighet av epilepsien, dårlig anfallskontroll, symptomatisk epilepsi, unge voksne, mannlig kjønn, polyterapi, utviklingshemning, hyppig bytte av og subterapeutiske serumkonsentrasjoner av antiepileptika, redusert hjerterytmevariabilitet (som enten skyldes epilepsien eller antiepileptika), anfallsrelaterte kardiale rytmeforstyrrelser (arytmogene anfall) eller langvarig postiktal avflating i EEG-kurven, med apné og ledsagende cyanose (28) – (32).
Hvorvidt bruk av visse antiepileptika, særlig karbamazepin og lamotrigin, kan gi økt risiko, har vært mye diskutert (33, 34). Karbamazepin kan, særlig hos pasienter med hjertesykdom, gi økt risiko for kardiale arytmier. Man kunne derfor teoretisk forvente økt risiko for plutselig, uventet død hos epilepsipasienter dersom preparatet blir gitt til dem som også er hjertesyke. Imidlertid har ulike studier der man har undersøkt forekomsten hos pasienter som har stått på karbamazepin vist sprikende resultater, og internasjonalt er den rådende oppfatning at medikamentet ikke gir noen økt risiko (33).
I 2007 ble det på bakgrunn av en klinisk observasjon og gjennomgang av relevant litteratur diskutert muligheten for at behandling med lamotrigin ved idiopatisk epilepsi kunne gi økt risiko for plutselig, uventet død (34). Fire år senere ble denne mistanken styrket i en stor internasjonal studie der det ble funnet en statistisk signifikant økt risiko hos pasienter med idiopatisk generalisert epilepsi behandlet med lamotrigin (16). Samme gruppe viste året etter at denne overhyppigheten bare kunne påvises hos kvinner – med en oddsratio på 6,6 (95 % KI 0,3 – 174,9) sammenlignet med kvinner med epilepsi som ikke brukte lamotrigin. Tilsvarende hos menn fant man en oddsratio på 0,4 (95 % KI 0,1 – 2,8) (33).
Selv om forskjellene ikke var statistisk signifikante, var konfidensintervallet for oddsratio hos kvinner svært vidt. Forfatternes konklusjon om manglende assosiasjon mellom plutselig, uventet død hos epilepsipasienter og bruk av lamotrigin hos kvinner er dermed forbundet med stor usikkerhet. Én mulig forklaring på den manglende signifikansen kan være at også pasienter med fokal epilepsi, som de samme forfatterne hadde funnet ikke hadde økt risiko ved bruk av lamotrigin (16), var tatt med i analysen, slik at materialet var blitt vannet ut.
I tråd med dette ble det samtidig i et pasientmateriale fra Rogaland funnet en statistisk signifikant økt forekomst av plutselig, uventet død hos kvinnelige epilepsipasienter som var behandlet med lamotrigin sammenlignet med kvinner med epilepsi som ikke brukte dette medikamentet. En statistisk signifikant høyere andel av kvinnelige epilepsipasienter som led en plutselig, uventet død sto på lamotrigin sammenlignet med andelen hos matchede kontrollkvinner. Også i dette materialet kunne forskjellene trolig forklares av en høy andel med idiopatisk epilepsi blant kvinnene som var behandlet med lamotrigin (11).
En mulig forklaring på en eventuelt økt risiko kan være at lamotrigin hemmer den kardiale kaliumstrømmen IKr (35). Medikamenter med tilsvarende IKr-blokkerende egenskaper har vært assosiert med forlenget QT-tid i EKG, polymorf ventrikkeltakykardi, synkoper og plutselig død (36, 37). Forklaringen på at den økte risikoen kun har vært funnet ved idiopatisk epilepsi, som ofte skyldes dysfunksjon i nevronale ionekanaler, kan være at pasienter med slik epilepsi kan ha en genetisk sårbarhet for å utvikle hjertearytmi ved behandling med medikamenter med IKr- blokkerende egenskaper (11).
Den eventuelt økte risikoen hos kvinner som behandles med lamotrigin kan muligens skyldes at kvinner har større risiko for medikamentindusert polymorf ventrikkeltakykardi enn menn (38). Om den eventuelt økte risikoen for plutselig, uventet død hos epilepsipasienter er forårsaket av lamotrigin per se eller om den skyldes at lamotrigin hos noen med idiopatiske epilepsier gir dårlig beskyttelse mot generaliserte tonisk-klonisk anfall, som er den viktigste risikofaktoren for plutselig, uventet død, vites ikke. Det er imidlertid dokumentert at ved idiopatisk generalisert epilepsi er lamotrigin, sammenlignet med for eksempel valproat, et mindre effektivt antiepileptikum (39, 40).
Siden høy anfallsfrekvens anses å være en risikofaktor for plutselig, uventet død hos epilepsipasienter, vil man ved valg av et medikament med utilstrekkelig anfallsbeskyttende effekt kunne påregne en noe økt risiko. Betydningen av effektiv behandling ble dokumentert i en større studie som viste at pasienter med behandlingsrefraktære anfall som fikk tillegg av antiepileptika i effektive doser, hadde mer enn syv ganger lavere risiko for plutselig, uventet død enn pasienter som fikk tillegg av placebo (41).
Det er i dag en utbredt oppfatning at det ikke foreligger definitiv kunnskap om at bruken av noe enkelt antiepileptikum gir økt risiko for plutselig, uventet død og derfor bør unngås (33). Likevel bør man etter vår oppfatning hos kvinner med idiopatisk generalisert epilepsi og generaliserte tonisk-kloniske anfall være tilbakeholden med å starte med lamotrigin og i hvert fall gjøre en grundig vurdering av risiko versus nytte. Dersom man ut fra en samlet vurdering velger å gi lamotrigin og optimale doser av dette preparatet viser seg ikke å beskytte mot generaliserte tonisk-kloniske anfall, bør legemidlet erstattes av et annet antiepileptikum.