Et ulogisk og uheldig bivirkningsbegrep

Lars Slørdal, Thoralf Christoffersen Om forfatterne

I løpet av de siste årene er det, uten forutgående faglig diskusjon, innført en ny definisjon av hva som er medikamenters bivirkninger. Den nye definisjonen går på tvers av innarbeidede faglige oppfatninger og kan vanskeliggjøre arbeidet for sikker legemiddelbehandling.

Alle medikamenter kan ha bivirkninger. Bivirkningene er ofte milde, men kan også være svært alvorlige. På grunn av individuell variabilitet gir noen legemidler uforutsigbare bivirkninger, mens andre midler, som for eksempel flere cytostatika, konsistent gir alvorlige bivirkninger ved doser under de terapeutisk optimale.

Vi er i dag velsignet med mange effektive, nyttige og til dels livreddende legemidler. Samtidig er det dessverre godt dokumentert at bruk av legemidler er forbundet med risiko for alvorlige bivirkninger i et omfang som bør bekymre oss alle (1 – 3). Det er derfor en helt sentral medisinsk oppgave å redusere bivirkningsforekomsten. Leger og øvrig helsepersonell, forskere, legemiddelindustri og legemiddelmyndigheter må alle bidra i dette arbeidet.

Innsatsen krever at bivirkninger diagnostiseres, at årsaker og mekanismer identifiseres og at unødig medikamentbruk unngås. Dette er en kontinuerlig oppgave som er nødvendig for å kunne utnytte medikamentenes gunstige effekter med størst mulig trygghet.

En ny bivirkningsdefinisjon

En forutsetning for å kunne forebygge bivirkninger, er at det finnes klare og hensiktsmessige kriterier for hva en bivirkning er. Verdens helseorganisasjon (WHO) har definert bivirkninger som en uønsket og potensielt skadelig virkning av et legemiddel i doser som anvendes til profylakse, terapi eller diagnostikk (1, 4). I 2012 innførte imidlertid den felleseuropeiske legemiddelmyndigheten en ny definisjon, som også norske myndigheter via Statens legemiddelverk sluttet seg til: Som bivirkning regnes enhver skadelig og utilsiktet virkning av et legemiddel, inkludert manglende effekt, uønskede virkninger ved feilbruk, misbruk, feilmedisinering, overdosering, yrkeseksponering og bruk utenfor godkjent bruksområde (5).

Denne nye definisjonen har falt flere tungt for brystet. På bakgrunn av en kommentar i Tidsskriftet (6) gikk Carl Ditlef Jacobsen flere runder (7, 8) med representanter for Statens legemiddelverk om hensiktsmessigheten av denne nye bivirkningsdefinisjonen. Dette er fulgt opp på debattsidene i Dagens Medisin (9 – 12). En artikkel om pasientrapporterte bivirkninger i Tidsskriftet førte også til meningsutvekslinger (13 – 15). I tilsvaret til Jacobsens innlegg (14) skriver Spigset og medarbeidere (15) at «Det finnes ulike synspunkter på hva som bør innbefattes i begrepet legemiddelbivirkning». Vi mener imidlertid at det ikke er likegyldig hvilken definisjon man velger å bruke.

Bivirkningsbegrepet er entydig og innarbeidet

Vi deler Carl Ditlef Jacobsens bekymring. Legemiddelmyndighetenes utvidede bivirkningsdefinisjon virker meningsløs og potensielt ødeleggende for arbeidet med å redusere forekomsten av legemiddelbivirkninger. I alle de tidligere refererte studiene av omfanget av bivirkninger (1 – 3) er varianter av WHO-definisjonen brukt. En artikkel om bivirkninger av to forfattere med fortid som henholdsvis leder for WHO-senteret for bivirkningsovervåking og hovedredaktør av referanseverket Meyler’s side effects of drugs, uttrykker det samme synet (16).

Diagnosesystemet ICD-10 skiller også tydelig mellom forgiftninger («poisoning», som både kan inkludere overdoser og feilbruk), misbruk («abuse») og egentlige bivirkninger («reaction after correct substance properly administered») (17). Etter hva vi kjenner til, omtaler alle nyere utgaver av lærebøker i farmakologi, eksplisitt eller implisitt, bivirkninger på en måte som avspeiler WHOs definisjon. På sine egne nettsider om legemiddelovervåking opererer for øvrig Statens legemiddelverk selv med samme type inndeling, idet de skriver at «legemiddelovervåkningsarbeidet omfatter bivirkninger, interaksjoner, nye behandlingseffekter, manglende behandlingseffekter, feilbruk, avhengighet, misbruk, m.v.» (18).

Dette betyr så vidt vi kan se at alle, med unntak av noen med definisjonsmakt hos legemiddelmyndighetene, er enige om at bivirkningsbegrepet bør knyttes til korrekt administrerte legemidler i vanlige/terapeutiske doser. Ved å kombinere alle typer uheldige legemiddelrelaterte hendelser under én ekspandert kategori «bivirkninger», løper legemiddelmyndighetene risikoen for å gjemme de egentlige bivirkningene i en høystakk av misbruk, overdoser, feilbruk etc. Dette betyr naturligvis ikke at for eksempel forgiftninger med og feil bruk av legemidler er irrelevant, men det er en annen type problem som krever andre tiltak.

Det er helt uforståelig at man på dette viktige området, i motsetning til det som skjer på de fleste felt i medisinen, utvanner definisjonen og reduserer presisjonen av det som beskrives, samtidig som man rokker ved innarbeidede og sentrale kliniske og diagnostiske begreper.

Uheldige konsekvenser

Den nye og vide bivirkningsdefinisjonen (5) skal legges til grunn for innrapportering. I det siste har representanter fra både bivirkningsnemnda (19) og Statens legemiddelverk (20) dessuten tatt til orde for at de ønsker flere bivirkningsrapporter.

Studiene som ligger til grunn for legemidlers markedsføringstillatelser inkluderer relativt få, selekterte pasienter som undersøkes over korte tidsperioder (21), og det er ting som tyder på at prosedyrene som ligger til grunn for legemidlers markedsføringstillatelser, skal forenkles og liberaliseres (22). En viktig konsekvens er at vesentlige sider ved legemidlenes bivirkningspotensial kan være ukjent når midlene tas i bruk (23). Da er det særlig viktig å ha et velfungerende spontanrapporteringssystem.

Legemiddelforskriftens § 10-11 presiserer at leger ved mistanke har plikt til å melde dødelige eller livstruende bivirkninger, bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger eller uventede eller nye bivirkninger (24). Det er naturligvis viktig at signalene – altså de egentlige bivirkningsmeldingene – blir innrapportert så komplett, presist og korrekt som mulig. Men like viktig er det at bakgrunnsstøyen forsøkes minimalisert. En utvidet definisjon av bivirkningsbegrepet og et økt antall meldinger kan i verste fall vanskeliggjøre arbeidet for at legemiddelbehandling skal bli sikrere.

Publisert først på nett.

1

Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200 – 5. [PubMed] [CrossRef]

2

Pirmohamed M, James S, Meakin S et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. BMJ 2004; 329: 15 – 9. [PubMed] [CrossRef]

3

Wester K, Jönsson AK, Spigset O et al. Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 573 – 9. [PubMed] [CrossRef]

4

Brøsen K, Simonsen U, Kampmann JP et al, red. Basal og klinisk farmakologi. 5. utg. København: FADL’s forlag, 2014.

5

Bivirkningsrapport 2013, Oslo: Seksjon for legemiddelovervåkning, Statens legemiddelverk, 2013: 17. www.legemiddelverket.no/Nyheter/Bivirkninger/Lists/PageAttachments/Bivirkningsrapport-for-2013-%E2%80%93-hva-kan-vi-l%C3%A6re/NO/Bivirkningsrapport%202013.pdf (8.7.2015).

6

Harg P, Samdal H, Simensen A et al. Kan nye blodfortynnende legemidler være mer risikable enn tidligere antatt? Tidsskr Nor Legeforen 2014; 134: 817. [PubMed]

7
8
9

Jacobsen CD. Viktig å registrere legemiddelbivirkninger. www.dagensmedisin.no/artikler/2014/10/27/viktig-a-registrere-legemiddelbivirkninger (8.7.2015).

10

Harg P, Samdal H, Simensen A et al. Utvidet bivirkningsdefinisjon trygger pasientene. www.dagensmedisin.no/artikler/2014/11/10/viktig-for-a-trygge-pasientene/ (8.7.2015).

11

Jacobsen CD. Hva er en bivirkningsmelding? www.dagensmedisin.no/artikler/2015/06/29/hva-er-en-bivirkningsmelding/ (8.7.2015).

12

Jacobsen CD. Hva mener bivirkningsnemnda om dagens registrering? www.dagensmedisin.no/artikler/2015/01/19/hva-mener-bivirkningsnemnda-om-dagens-registrering-/ (8.7.2015).

13

Fjermeros K, Werner MC, Harg P et al. Melding av legemiddelbivirkninger fra pasienter 2010 – 13. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135: 536 – 40. [PubMed]

14

Jacobsen CD. Re: Melding av legemiddelbivirkninger fra pasienter 2010 – 13. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135: 1221. [PubMed]

15

Spigset O, Samdal H, Harg P et al. Re: Melding av legemiddelbivirkninger fra pasienter 2010 – 13. Tidsskr Nor Legeforen 2015; 135: 1221. [PubMed]

16

Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356: 1255 – 9. [PubMed] [CrossRef]

17
18

Statens legemiddelverk. Legemiddelovervåkning. www.legemiddelverket.no/Bivirkninger/legemiddelovervaaking/Sider/default.aspx (8.7.2015).

19

Dyrkorn R. Ønsker Legemiddelverket flere bivirkningsmeldinger? www.dagensmedisin.no/artikler/2015/05/04/onsker-legemiddelverket-flere-bivirkningsmeldinger/ (8. 7.2015).

20

Harg P, Samdal H, Ulshagen K. Ja, vi ønsker flere bivirkningsmeldinger. www.dagensmedisin.no/artikler/2015/06/01/ja-vi-onsker-flere-bivirkningsmeldinger/ (8.7.2015).

21

Duijnhoven RG, Straus SMJM, Raine JM et al. Number of patients studied prior to approval of new medicines: a database analysis. PLoS Med 2013; 10: e1001407. [PubMed] [CrossRef]

22

Avorn J, Kesselheim AS. The 21st Century Cures Act – will it take us back in time? N Engl J Med 2015; 372: 2473 – 5. [PubMed] [CrossRef]

23

Eldholm RS, Bergheim TS, Slørdal L et al. Hvilken informasjon gis om bivirkninger av nye legemidler? Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 2414 – 7. [PubMed]

24

Lovdata. Forskrift om legemidler. https://lovdata.no/dokument/SF/forskrift/2009-12-18-1839 (8.7.2015).

Kommentarer

(9)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Kristian Svendsen

«En utvidet definisjon av bivirkningsbegrepet og et økt antall meldinger kan i verste fall vanskeliggjøre arbeidet for at legemiddelbehandling skal bli sikrere», skriver Slørdal og Christoffersen i en artikkel i Tidsskriftet (1). Det virker ulogisk at færre bivirkningsmeldinger skal føre til mer kunnskap om bivirkninger. Det europeiske legemiddelverket (EMA) mottar omtrent 3000 bivirkningsmeldinger hver dag, og omtrent 2000 potensielle signaler på mulige bivirkninger utredes hvert år av EMA (2).

Susanne Dertz

Slørdal og Christoffersen skriver i en kommentarartikkel i Tidsskriftet at den nye definisjonen av hva som er et medikaments bivirkning er ulogisk og uheldig (1).

Bivirkningsdefinisjonen er utvidet til også å omfatte bivirkninger som skjer ved anvendelse utenfor godkjent bruksområde, for eksempel ved godkjenningsfritak, overdose, feilbruk, misbruk og feilmedisinering, og ved yrkeseksponering. Slik Legemiddelverket ser det, er dette er en fornuftig og ønsket utvidelse av definisjonen der formålet er å trygge pasientene.

Lars Slørdal

L.Slørdal og T.Christoffersen svarer:

Lars Slørdal

Slørdal og Christoffersen svarer:

Susanne Dertz fra Statens legemiddelverk (SLV) hevder (1) at legemiddelmyndighetenes bivirkningsdefinisjon utgjør «en fornuftig og ønsket utvidelse av definisjonen der formålet er å trygge pasientene.» Hun viser til at «det ble gjennomført formelle høringsprosesser både i EU og i Norge» og bruker tilbaketrekking av en metadonmikstur for å begrunne at den utvidede definisjonen av bivirkningsbegrepet bedret pasientsikkerheten.

Jon Haffner

Diskusjonen i Tidsskriftet om det nye bivirkningsbegrepet preges av forfatternes ståsted (1). Legemiddelverket er mest opptatt av å registrere uheldige resultater av legemiddelbehandling og holder seg til EUs nye definisjon. Slørdal og Kristoffersen er forskere og undervisere og mer opptatt av legemidlenes egne bivirkninger i anbefalte doser. Men den primære hensikt med bivirkningsregistrering er å gi bedre og sikrere legemiddelbehandling, og som kliniker er jeg mest opptatt av hvor pålitelige registreringene er, og hvordan de presenteres.

Jon Haffner

Jeg har ikke på noen måte ment å så tvil om Slørdal og Christoffersens kliniske engasjement. Men vi preges alle av vårt ståsted, og jeg synes det ville være rart om de to som professorer i klinisk farmakologi, med ansvar for forskning og undervisning i faget, ikke er "mer opptatt av legemidlenes egne bivirkninger i anbefalte doser" enn oss som har andre ståsteder. Jeg synes det er både naturlig og prisverdig.

Lars Slørdal

Legemiddelbivirkninger, som i snart 50 år er blitt forstått som skadelige og utilsiktede effekter fra korrekt brukte legemidler, er et enormt helseproblem (1). Innlegget til Jon Haffner kan oppfattes slik at han tror vi har en rent teoretisk tilnærming til dette problemet. Slik er det ikke. Vi arbeider med legemidlers virkninger og bruk, men er begge også leger med klinisk erfaring. Det viktigste i denne saken er å beskytte pasientene. Skal bivirkninger forebygges, krever det at vi har klare begreper om hva bivirkninger er.

Susanne Dertz

Slørdal og Christoffersen skriver i Tidsskriftet nr.1/16 at Legemiddelverket feilinformerte høringsinstansene ved implementering av nytt europeisk lovverk i 2013 (1). Dette stemmer ikke. I forslaget til ny forskrift er bivirkningsdefinisjonen formulert slik: «skadelig eller utilsiktet virkning av et legemiddel» (2). Det er i definisjonen ikke tatt forbehold om at den skadelige effekten har inntruffet under godkjent bruk. Det er det som er endringene i forhold til tidligere definisjon.

Lars Slørdal

L. Slørdal & T. Christoffersen svarer:

Anbefalte artikler