Trikorhinofalangealt syndrom – klinisk presentasjon og genetikk

Diskusjon

I tabell 1 lister vi opp de vanligste kliniske trekkene ved trikorhinofalangealt syndrom og funn hos våre pasienter. Det fremgår at alle pasientene våre har tynn hårvekst, karakteristiske ansiktstrekk, endring på fingre, mens kun to har kort høydevekst. I tabell 2 presenteres de viktigste radiologiske funnene og ortopediske problemene ved syndromet samt tilsvarende funn hos våre pasienter.

To av pasientene våre (1 og 2) fikk diagnosen fastsatt på grunnlag av radiologiske og kliniske funn, mens for pasientene 3 og 4 var det nødvendig med genetisk undersøkelse for å avgjøre hvilken type pasientene hadde.

Ansiktstrekkene er karakteristiske og består av en stor, bulbøs nese med underutviklede nesevinger, langt philtrum med tynn overleppe, samt øyebryn som er tykke medialt og tynne lateralt. Typisk er også det tynne, ofte blonde, skjøre og langsomtvoksende håret samt kort lengdevekst. De fleste pasientene har dessuten mikrognati, og noen har utstående ører (4).

Utseendet er i mange tilfeller en belastning for disse pasientene, kanskje særlig for jentene, og mange får uønsket oppmerksomhet, spesielt pga. nesen. Siden syndromet er autosomalt nedarvet, burde det være like hyppig hos begge kjønn, men det er vist kvinnelig dominans, med en ratio på 1,7 : 1 i enkelte artikler (2), og alle våre fire pasienter er jenter. Kanskje skyldes dette at hårveksten (ofte omtalt som male pattern baldness) og de andre trekkene oppleves som mer belastende for jentene, slik at flere av dem oppsøker lege.

Trikorhinofalangealt syndrom er kjennetegnet ved en skjelettdysplasi som viser seg ved forsinket skjelettalder frem til pubertet, og deretter akselerert skjelettalder (2). Videre er hofteleddsplager vanlig ved syndromet og angis å forekomme hos mellom 50 % (5) og mer enn 70 % (2) av pasientene. Pasient 3 hadde fått diagnosen Calvé-Legg-Perthes’ sykdom, men dette er trolig en upresis diagnose. Hofteplagene ved trikorhinofalangealt syndrom er litt annerledes og har oftest et mer langtrukkent forløp (5).

En del har overtallige tenner eller jeksler som ikke bryter ut, og regelmessige tannhelsekontroller er derfor anbefalt. De har rett på fri tannbehandling. Det er beskrevet en rekke assosierte misdannelser i indre organer, som håndteres på vanlig måte for de respektive misdannelsene. Dette omfatter bl.a. vesikoureteral refluks og hydroureter, polycystiske ovarier, vaginalatresi og hemosalpinx samt en del medfødte hjertefeil (6). Dessuten er det vanlig med residiverende øvre luftveisinfeksjoner, særlig otitter.

Formaliserte diagnostiske kriterier for diagnosen trikorhinofalangealt syndrom er ikke blitt definert, men de nevnte ansiktstrekkene, forsinket vekst, korte og krokete fingre (fra 5 – 6-årsalderen), og forandringer i negler (6) er så karakteristiske at klinikere og genetikere som har erfaring med tilstanden, kan stille en sikker diagnose. Særegne kjegleformede epifyser ses hos så godt som alle med syndromet, og diagnosen er svært usannsynlig dersom man finner normale forhold ved røntgen av håndskjelett (2, 7).

Trikorhinofalangealt syndrom deles i tre typer. Tilstanden skyldes mutasjoner i genet TRPS1, som finnes på den lange armen til kromosom 8 (3). Det er påvist mer enn 35 forskjellige mutasjoner i TRPS1, som kan gi type 1 eller type 3 (OMIM #190350 og OMIM #190351) (8). Type 2 (OMIM #190230) skyldes en større delesjon på 8q24.1, som i tillegg til TRPS1-genet minst inkluderer EXT1-genet og mellomliggende gener (9). Individer med denne typen har derfor en mer sammensatt og alvorlig fenotype, med mental retardasjon, mikrocephalus, overflødig hud og eksostoser (mangel på genproduktet til EXT1 gir eksostoser), i tillegg til de tidligere nevnte karakteristiske trekkene (10). Type 3 er den sjeldneste varianten og skiller seg fra type 1 ved mer uttalt brakydaktyli og kortvoksthet.

Genproduktet til TRPS1-genet regulerer uttrykking av flere andre gener. Det er et sinkfingerprotein som blant annet inneholder en DNA-bindende sekvens rettet mot motivet GATA (3, 11). Alle andre kjente GATA-bindende proteiner er transkripsjonsfaktorer som øker transkripsjon, mens TRPS1 derimot virker transkripsjonshemmende (11). Den cellebiologiske effekten av denne transkripsjonshemningen er ikke fullt kartlagt, men mangel på TRPS1-protein ser ut til å øke aktiviteten i flere signalomformingsveier, bl.a. med forsinket differensiering av kondrocytter og raskere mineralisering av perikondriet til følge (12, 13).

Noen mutasjoner i TRPS1-genet gir ikke-fungerende protein. Ettersom man da kun har én normal kopi av genet, medfører dette en halvering av mengden funksjonelt protein. Det ser ut til at tilstanden oppstår ved for lavt antall funksjonelle TRPS1-proteiner. Dette fenomenet kalles for haploinsuffisiens og er trolig årsaken til trikorhinofalangealt syndrom type 1 (2). Andre mutasjoner i TRPS1-genet kan føre til danning av et protein som interfererer med funksjonen til det normale TRPS1-proteinet. Denne mekanismen kalles dominant negativ effekt. Slike mutasjoner er særlig blitt funnet hos pasienter med trikorhinofalangealt syndrom type 3 (2, 14), særlig i tilknytning til eksonet med den GATA-bindende regionen. Det er sannsynlig at den dominant negative effekten forårsaker den mer alvorlige fenotypen ved type 3 (11).

Vanlig kromosomundersøkelse vil vise normale funn ved trikorhinofalangealt syndrom, bortsett fra noen tilfeller av type 2 (delesjonen må være > 5 millioner basepar (Mb) for å synes på karyotyping). Delesjonen ved type 2 er minst 2,8 Mb (9) og vil lett påvises ved fluorescent in situ-hybridisering (FISH) eller helgenomiske matriseundersøkelser. Ved mistanke om trikorhinofalangealt syndrom type 2 bør man først rekvirere vanlig kromosomanalyse, og dersom denne er normal, få utført helgenomisk matriseundersøkelse. Fullstendig søk etter mutasjoner i TRPS1-genet inkluderer sekvensering av DNA i tillegg til spesifikt å søke etter større delesjoner. Man har funnet mutasjon hos 86 % av pasientene (2), men nevnte DNA-undersøkelser utføres ikke i Norge og reserveres vanligvis til tilfeller der man er i tvil om diagnosen.

Pasient 3 og 4 har en fenotype som er mer uttalt enn det man vanligvis ser ved trikorhinofalangealt syndrom type 1. Deres mentale retardasjon kunne gi mistanke om type 2, men de har ikke eksostoser, og genetiske analyser viser at delesjonen kun omfatter ekson 1 – 4 i TRPS1-genet. Ettersom tvillingene trolig er dizygote, er det sannsynlig at en av foreldrene deres også er affisert, men siden de er adopterte, har vi ingen opplysninger om dette.

Trikorhinofalangealt syndrom er autosomalt dominant arvelig og har komplett penetrans (2). Dermed er det 50 % risiko for at barn av affiserte også får tilstanden. Mikrodelesjoner på 8q24.1 er nesten alltid nyoppståtte (de novo), slik at familiære former for trikorhinofalangealt syndrom type 2 i praksis ikke forekommer, i motsetning til ved type 1 og type 3. Hvis friske foreldre får flere barn med syndromet, kan det skyldes gonademosaikk, dvs. at en av foreldrene har mutasjon i en viss andel av cellene i gonadene, men ikke tilstrekkelig høy andel i annet vev til at de har symptomer på tilstanden (10). Det finnes ingen oversikt over hvor stor andel av mutasjonene i TRPS1-genet som har oppstått de novo. Ifølge data presentert av Lüdecke og medarbeidere (2) er det rimelig å anta at omtrent halvparten av tilfellene skyldes nyoppståtte mutasjoner, mens resten er nedarvet.

Hos enhver indeksperson bør man undersøke foreldrene for å se om de også har syndromet, slik at presis genetisk veiledning kan gis. Som med alle andre tilstander er det imidlertid en mulighet for overdiagnostikk. Ettersom symptomene kan være milde, vil nok enkelte personer leve et fullverdig liv med sitt trikorhinofalangeale syndrom uten å vite om at de har en slik tilstand. Ettersom det heller ikke finnes noen kausal behandling, kan det diskuteres om alle pasientene vil ha glede av å få diagnosen stilt.

Siden det ikke finnes kausal behandling av trikorhinofalangealt syndrom vil behandling og oppfølging rette seg mot å håndtere problemene som oppstår, særlig kosmetiske forhold og ortopediske problemer. Pasienter med type 1 og type 3, slik som pasient 1 og 2, har normal intelligens, og mange er svært sjenert av sitt utseende. Plastikkirurgiske inngrep kan bli aktuelt, og flere personer med syndromet har fått utført slike operasjoner før diagnosen ble erkjent (15). Bruk av ringer blir vanskelig for noen pga. forandringer i fingrene. Tynn hårvekst er et kosmetisk problem for noen og kan også øke med alderen. Pasientene har rett til dekning av utgifter til tupé. Fertilitet og livslengde er ikke affisert ved type 1 eller 3 (16).