()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    I forhold til det store antallet kliniske legemiddelutprøvninger som gjøres, er det skrevet lite om studiedeltakernes erfaringer med å delta. Artikkelen gjengir resultatene fra en spørreundersøkelse blant deltakere i 18 kliniske legemiddelutprøvninger ved Lipidklinikken i 2005 – 06.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Vi ga et spørreskjema med 17 spørsmål om studiedeltakelsen til de 510 personene som hadde deltatt i våre studier. Besvarelsen var anonym. Resultater er angitt som prosentvis fordeling på svaralternativer.

    Resultater.

    Resultater.

    287 personer (56 %) besvarte spørreskjemaet. Motivasjonen for å delta var todelt: Både personlig helsegevinst og ønske om å bidra til forskning og utvikling. 63 % trodde det nye medikamentet kunne være nyttig for dem. 90 % mente at risikoen for bivirkninger og skadevirkninger av studiemedikamentet var liten. 73 % svarte at oppfølgingen var god. 85 % hadde fått nok informasjon om studien de deltok i. 77 % syntes ikke at deltakelsen hadde medført ulemper. 73 % trodde det hadde hatt positiv helsemessig betydning for dem å være med i studien.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Deltakerne i våre kliniske legemiddelstudier er opptatt av egen helse, men ønsker også å bidra til økt kunnskap som kan komme andre til gode. Studiedeltakerne ser ut til å overvurdere den helsemessige gevinsten ved bruk av studiemedikamentet. Hyppig medisinsk oppfølging og veiledning i kosthold og livsstil er fordeler ved å delta i kliniske studier. Effektene av dette er vanskelig å måle.

    Abstract

    Background

    . In relation to the large number of clinical trials performed, little is written about how the study subjects have experienced their participation. The article presents the results from a questionnaire survey among participants in 18 clinical trials undertaken at the Lipid Clinic, Rikshospitalet, Norway in 2005 and 2006.

    Material and methods.

    A study-specific questionnaire was developed and comprised 17 questions about study participation. Response was anonymous. Results are given as percentage distribution of answers.

    Results

    . 56 % (287 persons) completed the questionnaire. Motivation for study participation was twofold, both personal health gains and the desire to contribute to research and development are important motives. 28 % [corrected] thought the new drug could be beneficial for them. Study participants responded the following: 90 % meant that the risk of adverse events and harmful effects of the study drug was small, 73 % that follow-up was good, 85 % that they had received sufficient information about the study and 77 % that study participation had no disadvantages. 73 % thought it had a positive health impact for them to be involved in the study.

    Interpretation.

    Participants in our clinical trials are concerned about their own health, but they also want to contribute to research for the well-being of others. Study participants seem to overestimate the health benefits associated with use of the study drug. Frequent medical follow-up and guidance in diet and lifestyle are benefits associated with participation in clinical studies, but the effects are difficult to measure.

    Main findings
    Tabell

    Hovedbudskap

    • Flertallet av våre deltakere i kliniske legemiddelstudier er fornøyd med deltakelsen

    • Motivasjonen for å delta er både forventning om personlig helsegevinst og ønske om å bidra til forskning og utvikling

    • De fleste vurderte informasjonen om studiene som god, men 15 % hadde behov for mer informasjon

    • De fleste vurderte at risikoen for bivirkninger eller skadevirkninger av studiemedisinen var liten

    Artikkel
    Innledning

    Utvikling og utprøvning av nye legemidler er et viktig område innenfor medisinen. Kravene til dokumentasjon av virkninger, bivirkninger og sikkerhet er omfattende. Det drives en stor virksomhet med kliniske utprøvninger i Norge. I 2008 mottok Statens legemiddelverk søknader om 175 nye kliniske studier (1), og ifølge tall fra Legemiddelindustriforeningen pågikk det i 2007 225 studier fordelt på 1 006 sentre med 14 531 deltakende pasienter (2). I forhold til det store antallet kliniske studier som utføres, er det skrevet lite om studiedeltakernes holdninger til og erfaringer med å delta.

    Siden starten i 1985 har en del av virksomheten ved Lipidklinikken på Rikshospitalet bestått i arbeid med kliniske legemiddelutprøvninger, i de første årene med lipidsenkende medikamenter, i senere år også med medikamenter til behandling av metabolsk syndrom og type 2-diabetes. De fleste av våre utprøvninger har vært i fase II og fase III (2).

    Vi ønsket å vite mer om hva våre studiedeltakere mente om å delta i studier og gjennomførte derfor en spørreundersøkelse blant deltakerne.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Vi utarbeidet et spørreskjema med 17 spørsmål om ulike sider ved studiedeltakelsen. Spørreskjemaet ble brukt ved alle våre 18 studier i 2005 og 2006, med 510 randomiserte deltakere. Type studier, deltakertall og svarprosent fremgår av tabell 1. De fleste studiene var internasjonale multisenterstudier. Deltakerne ble rekruttert dels fra Lipidklinikkens poliklinikk og dels ved annonsering i dagspressen.

    Tabell 1

    Studier som inngår i spørreundersøkelsen

    Medikament

    Deltaker/målgruppe

    Hensikt/effektmål

    Antall randomisert

    Avbrutt ( %)

    Antall besvarte spørreskjema ( %)

    Rosuvastatin (METEOR)

    Hyperkolesterolemi

    Intima-media-tykkelse i halspulsårer

    39

    4

    30 (77)

    PPAR-agonist¹

    Lavt HDL-kolesterolnivå

    Øke HDL-kolesterolnivået

    6

    0

    5 (83)

    Rød gjæret ris/statin

    Hyperkolesterolemi

    Senke LDL-kolesterolnivået

    42

    2

    17 (40)

    Vitamin B6, B12 og folsyre

    Høyt homocysteinnivå

    Effekt på inflammasjonsmarkører

    42

    3

    3 (7)

    Koenzym Q10

    Statinindusert myalgi

    Effekt av Q10-tilskudd

    40

    2

    1 (3)

    MTP-hemmer²

    Familiær hyperkolesterolemi

    Senke LDL- og triglyseridnivået

    14

    4

    7 (50)

    PPAR-agonist¹

    Diabetes mellitus type 2

    Redusere blodglukoseverdier. Lipideffekter

    15

    1

    6 (40)

    PPAR-agonist¹

    Diabetes mellitus type 2

    Redusere blodglukoseverdier. Lipideffekter

    13

    2

    11 (85)

    Simvastatin/ezetimib

    Familiær hyperkolesterolemi

    Intima-media-tykkelse i halspulsårer

    58

    4

    45 (78)

    Pitavastatin

    Hyperkolesterolemi

    Senke LDL-kolesterolnivået

    56

    6

    8 (14)

    DPP-IV-hemmer³

    Diabetes mellitus type 2

    Redusere blodglukoseverdier

    14

    0

    10 (71)

    DPP-IV-hemmer³

    Diabetes mellitus type 2

    Redusere blodglukoseverdier

    10

    1

    1 (10)

    DPP-IV-hemmer³

    Diabetes mellitus type 2

    Redusere blodglukoseverdier

    14

    1

    7 (50)

    PPAR-agonist¹

    Kombinert hyperlipidemi

    Effekt på lipider

    2

    0

    2 (100)

    Torcetrapib

    Familiær hyperkolesterolemi

    Øke HDL-kolesterolnivået

    58

    3

    53 (91)

    ACAT-hemmer⁴

    Familiær hyperkolesterolemi

    Intima-media-tykkelse i halspulsårer

    54

    3

    46 (85)

    Niacin/laropiprant

    Hyperkolesterolemi

    Rødmebivirkninger. Lipideffekter

    33

    6

    21 (64)

    Ikke angitt

    14

    Sum

     

     

    510

    42 (8)

    287 (56)

    [i]

    [i] ¹  PPAR: peroksisomproliferatoraktivert reseptor

    ²  MTP: mikrosomalt triglyserid overføringsprotein (transfer protein)

    ³  DPP-IV: Dipeptidyl-peptidase-IV

    ⁴  ACAT: acylkoenzym A kolesterolacyltransferase

    Spørreskjemaet ble gitt til deltakerne på avslutningsvisitten. Det var frivillig å svare, og besvarelsen var anonym. Skjemaet ble fylt ut etter avsluttet visitt, uten studiepersonell til stede, og levert av deltakeren i resepsjonen. Spørreundersøkelsen er meldt til regional etisk komité og personvernombudet ved Rikshospitalet og er vurdert som kvalitetssikringsprosjekt.

    Resultatene gjengis med vekt på fem hovedområder: Motivasjon for å delta, informasjonen som ble gitt, bivirkninger av studiemedikamentene, ulemper ved å delta og om deltakelsen hadde betydning for helse og livsstil.

    I de fleste studiene inngikk livsstilsråd og individuell kostveiledning ved klinisk ernæringsfysiolog, og deltakerne fylte ut vår kostregistreringsskjema SmartDiet (3).

    Resultater fra spørreundersøkelsen er gjengitt i prosenter. Endringer i serumlipider og kroppsvekt er analysert i statistikkprogrammet SPSS for Windows versjon 16.0. For sammenlikning er det ved normalfordelte data benyttet paret t-test og for ikke-normalfordelte data Wilcoxons test (er ikke-parametrisk). Normalfordelte data er presentert som gjennomsnitt og standardavvik, og ikke-normalfordelte data er gjengitt som median og spredning. P < 0,05 er oppfattet som statistisk signifikant.

    Resultater

    Resultater

    287 deltakere (56 %) besvarte spørreskjemaet. Gjennomsnittsalder var 52 år (22 – 84 år), 44 % var kvinner. I tre studier for personer med familiær hyperkolesterolemi med 170 deltakere var den gjennomsnittlige svarprosenten høy, 84 %. I tre andre studier var det svært lave svarprosenter, 10 % eller lavere. Hele spørreskjemaet med alle resultater finnes på Tidsskriftets nettsider (e-tab 2).

    Tabell 2  

    Fullstendig resultat av spørreundersøkelsen

    Kryss av ett eller flere svar

    N = 287)

    %

    A. Hvorfor ble du med på studien?

    Trodde det nye medikamentet ville være nyttig for meg.

    81

    28

    Ønsket å bli grundig undersøkt og fulgt opp.

    181

    63

    Ønsket å få veiledning om kosthold og livsstil.

    78

    27

    Ønsket å bidra til forskning og utvikling av nye medikamenter.

    183

    64

    Spennende/interessant å være med på utvikling av nye medikamenter.

    84

    29

    Annet, beskriv

    10

    3

    B. Hva er hensikten med studien du har vært med på?

     

    Undersøke om medikamentet senker kolesterolet.

    177

    62

    Undersøke om medikamentet senker blodsukkeret.

    43

    15

    Undersøke om medikamentet reduserer åreforkalkningen.

    82

    29

    Undersøke om medikamentet har andre virkninger som er gunstig for å redusere risikoen for hjerte- karsykdom.

    103

    36

    Undersøke om medikamentet har farlige bivirkninger.

    51

    18

    C. Hvordan måles virkningen av studiemedikamentet i studien du har vært med på?

     

    I blodprøver.

    257

    90

    Ved ultralydundersøkelse som måler blodstrøm i blodårer.

    46

    16

    Ved ultralydundersøkelse som måler åreforkalkning i blodårer.

    101

    35

    Ved røntgenundersøkelse.

    5

    2

    Kryss av bare ett svar

     

    D. Hvordan vurderer du risikoen for bivirkninger av studiemedikamentet?

     

    Stor risiko for skadevirkninger.

    0

    0

    Middels risiko for skadevirkninger.

    26

    9

    Liten risiko for skadevirkninger.

    258

    90

    E. Hvordan synes du informasjonen om studien og studiemedikamentet har vært?

    Har fått nok informasjon.

    243

    85

    Har fått nokså mye informasjon, men kunne vært mer.

    34

    12

    Har fått for lite informasjon.

    8

    3

    Har ikke fått informasjon.

    0

    0

    Har fått informasjon, men den er vanskelig å forstå.

    0

    0

    Annet, skriv evt. kommentarer:

    1

    0

    F. Har du hatt plager i løpet av studien som du tror kan være bivirkninger av studiemedikamentet?

     

    Ja.

    35

    12

    Nei.

    210

    73

    Vet ikke.

    39

    14

    G. Hvordan synes du håndteringen og oppfølgingen av din helse og eventuelle bivirkninger har vært?

     

    God.

    210

    73

    Middels god.

    8

    3

    Dårlig

    1

    0

    Har ikke hatt helseplager/bivirkninger.

    64

    22

    H. Tror du det har hatt helsemessig betydning for deg å være med i studien?

    0

    Tror det har hatt positiv helsemessig betydning for meg.

    209

    73

    Tror ikke det har hatt helsemessig betydning for meg.

    36

    13

    Tror det har hatt negativ helsemessig betydning for meg.

    3

    1

    Vet ikke.

    36

    13

    I. Har deltakelsen i studien gitt deg økt kunnskap om kosthold og livsstil?

    0

    Ja, mye bedre kunnskap.

    96

    33

    Noe bedre kunnskap.

    151

    53

    Nei, ikke bedre kunnskap.

    38

    13

    J. Har din deltakelse i studien medført at dine kostvaner er endret?

     

    Ja, mye.

    37

    13

    Ja, litt.

    164

    57

    Nei, for det meste ikke.

    64

    22

    Nei, ikke i det hele tatt.

    19

    7

    K. Har din deltakelse i studien medført at dine mosjonsvaner er endret?

     

    Ja, mye.

    23

    8

    Ja, litt.

    116

    40

    Nei, for det meste ikke.

    103

    36

    Nei, ikke i det hele tatt.

    42

    15

    L. Har deltakelse i studien medført ulemper for deg?

     

    Ja, store ulemper.

    1

    0

    Noe ulemper.

    62

    22

    Nei, ingen ulemper.

    221

    77

    Kryss av ett eller flere svar

     

    M. Evt. hvilke ulemper har vært viktigst for deg?

     

    Tar mye tid, går ut over jobb/fritid.

    65

    23

    Lang reise.

    33

    11

    Ubehagelig med blodprøver.

    6

    2

    Ubehagelig med ultralydundersøkelser.

    0

    0

    Utsetter meg for nytt medikament som kan ha bivirkninger.

    34

    12

    Annet, kommenter:

    41

    14

    N. Hvor lett/vanskelig har det vært å komme i kontakt med oss på tlf./e-post/faks når du har hatt behov for det?

     

    Lett.

    259

    90

    Litt vanskelig.

    12

    4

    Vanskelig.

    2

    1

    O. Hvordan har du blitt tatt imot av oss på Lipidklinikken?

     

    Bra, vennlig/interessert, har fått svar på det jeg lurer på.

    284

    99

    Middels bra.

    2

    1

    Dårlig, lite vennlig/uinteressert.

     

    P. Hvordan synes du tidsbruken har vært?

     

    Effektivt, lite venting.

    270

    94

    Middels bra, kan forbedres.

    15

    5

    Lite effektivt, mye venting.

    1

    0

    Q. Har din deltakelse i studien svart til forventningene du hadde på forhånd?

     

    Ja, helt.

    195

    68

    Ja, delvis.

    61

    21

    Nei, for det meste ikke.

    2

    1

    Nei, ikke i det hele tatt.

    3

    1

    Vet ikke.

    21

    7

    Andre kommentarer:

     

    Motivasjon for å delta

    Motivasjon for å delta

    Motivasjonen for å delta var todelt. Et flertall oppga egennyttige grunner, men det er også mange som oppga idealistiske grunner. 63 % trodde at det nye medikamentet kunne være nyttig for dem.

    Vurdering og opplevelse av bivirkninger

    Vurdering og opplevelse av bivirkninger

    90 % oppfattet risikoen for bivirkninger og skadevirkninger av studiemedikamentet som liten, 9 % svarte middels risiko og ingen svarte stor risiko. 73 % syntes håndteringen og oppfølgingen av helseplager og bivirkninger hadde vært god, 3 % svarte middels god og ingen svarte at den hadde vært dårlig.

    Ulemper ved studiedeltakelsen

    Ulemper ved studiedeltakelsen

    77 % syntes ikke studiedeltakelsen medførte ulemper. Som viktige ulemper ved studiedeltakelsen har flest oppført «tar mye tid» (23 %) eller «lang reise» (11 %). 12 % svarte at det å utsette seg for et nytt medikament som kan ha bivirkninger, var en viktig ulempe. Av 41 kommentarer til spørsmålet om hvilke ulemper som var viktigst, hadde 21 skrevet «ingen ulemper».

    Betydning for helse og livsstil

    Betydning for helse og livsstil

    73 % trodde det hadde hatt positiv helsemessig betydning for dem å være med i studien. 86 % svarte også at de hadde fått noe bedre eller mye bedre kunnskap om kost og livsstil. Men færre svarte at det hadde endret kost- og mosjonsvaner (tab 3).

    Tabell 3

    Helse og livsstil

    Antall (%)

    H. Tror du det har hatt helsemessig betydning for deg å være med i studien?

    Tror det har hatt positiv helsemessig betydning for meg.

    209 (73)

    Tror ikke det har hatt helsemessig betydning for meg.

    36 (13)

    Tror det har hatt negativ helsemessig betydning for meg.

    3 (1)

    Vet ikke.

    36 (13)

    I. Har deltakelsen i studien gitt deg økt kunnskap om kosthold og livsstil?

    Noe bedre kunnskap.

    151 (53)

    Ja, mye bedre kunnskap.

    96 (33)

    Nei, ikke bedre kunnskap.

    38 (13)

    J. Har din deltakelse i studien medført at dine kostvaner er endret?

    Ja, litt.

    164 (57)

    Nei, for det meste ikke.

    64 (22)

    Ja, mye.

    37 (13)

    Nei, ikke i det hele tatt.

    19 (7)

    K. Har din deltakelse i studien medført at dine mosjonsvaner er endret?

    Ja, litt.

    116 (40)

    Nei, for det meste ikke.

    103 (36)

    Nei, ikke i det hele tatt.

    42 (15)

    Ja, mye.

    23 (8)

    I en av studiene som gikk over to år (METEOR) målte vi fastende lipidstatus uten bruk av statin før og 2 – 4 måneder etter at studien var avsluttet. Det var ingen signifikante forskjeller i totalkolesterol-, LDL-kolesterol- eller triglyseridnivå før og etter to års studiedeltakelse med kost- og livsstilsveiledning. Det var imidlertid en signifikant økning av HDL-kolesterolnivået fra 1,4 mmol/l til 1,5 mmol/l (tab 4).

    Tabell 4

    Resultater fra 29 METEOR-deltakere. Verdiene er presentert som gjennomsnitt og standardavvik eller som median og spredning

    Ved studiestart

    Ved studieslutt

    2 –4 md. etter studieslutt

    P-verdi

    Kvinner/menn (antall)

    9/20

    Alder (år)

    56 (46 –69) 

    Vekt (kg)

    82,4 ±(10,7)

    82,7 ±(11,6)

    0,6

    Totalkolesterol (mmol/l)

    5,8±0,5)

    5,9±(0,6)

    0,2

    LDL-kolesterol (mmol/l)

    4,3 ±(0,5)

    4,2±(0,6)

    0,6

    HDL-kolesterol (mmol/l

    1,4 ±(0,2)

    1,5± (0,3)

    < 0,005

    Triglyserider (mmol/l)

    1,2 (0,6 –2,2)

     

    1,0 (0,5 –2,1)

    0,3

    Diskusjon

    Diskusjon

    Svarene i spørreundersøkelsen er overveiende positive. Dette er i tråd med våre inntrykk fra det daglige arbeidet i studiene. Det er heller ikke uventet når undersøkelsen er gjort blant personer som har deltatt i en klinisk studie. Disse vil i utgangspunktet være positivt innstilt. Vi antar at svarene er representative for personer som deltar i utprøvninger under liknende forutsetninger som i våre studier.

    Det kan tenkes at deltakerne på grunn av bindinger til eller påvirkning fra studiepersonalet bevisst eller ubevisst svarer mer positivt enn det er grunnlag for. Det er også mulig at de som har valgt å besvare skjemaet har vært mer positivt innstilt enn de som ikke har svart. Den lave svarprosenten for noen av studiene skyldes dels at enkelte studier har falt noe utenfor det tidsrommet som vi brukte spørreskjemaet, dels at rutinen med å dele ut skjemaet ikke er blitt fulgt. Bare unntaksvis har deltakere avslått å delta i spørreundersøkelsen.

    Mange av våre studiedeltakere har familiær hyperkolesterolemi, og mange av disse har opplevd hjertesykdom i nær familie. Dette gjør antakelig motivasjonen sterk for å bidra til bedre behandling. Om den nye behandlingen ikke kommer til nytte for dem selv, kan den kanskje vise seg å bli nyttig for barn og barnebarn senere. I en studie basert på samtalegrupper, telefonintervju og spørreskjema ble det, som i vår undersøkelse, funnet at motivasjonen for deltakerne var todelt. Deltakerne ønsket personlig nytte i form av god oppfølging og behandling av eksperter i fagfeltet, men det ble også vurdert som spennende og verdifullt å delta i forskning (5).

    Nesten 2/3 av dem som svarte, trodde at det nye medikamentet kunne være nyttig for dem. Formålet med kliniske legemiddelstudier er å få svar på vitenskapelige spørsmål og skaffe ny kunnskap om et nytt medikaments effekt og sikkerhet som kan komme til nytte for fremtidige pasienter. Studiene skal ikke påføre deltakerne unødig risiko, men de er ikke utformet for å gi helsegevinst for den enkelte deltaker, slik som ved vanlig klinisk oppfølging. På engelsk brukes uttrykket «the therapeutic misconception» om en situasjon der pasienten/studiedeltakeren tror at personlig helsegevinst er formålet med den kliniske studien. Dette kan også føre til at deltakeren undervurderer risikoen og overvurderer fordelene ved å være med i studien (6). Studiene kan være placebokontrollerte eller det nye medikamentet kan bli prøvd mot annen virksom medisin. Randomisering til grupper som får ulik behandling, kan ha helsemessige konsekvenser. Det nye medikamentet kan ha gunstig effekt, ingen effekt overhodet eller virke skadelig inn på sykdommen som skal behandles (7, 8).

    Eventuelle helsemessige gevinster ved å delta i kliniske legemiddelstudier er vanligvis knyttet til andre sider ved deltakelsen enn bruk av studiemedikamentet. Helsinkideklarasjonen slår fast at alle deltakere i kliniske utprøvninger skal være behandlet for sin sykdom etter dagens dokumentert beste metoder (9). Studiedeltakerne blir grundig undersøkt. Mange har hypertensjon, lipidforstyrrelser eller diabetes mellitus, og behandlingen må ofte justeres før de kan delta. For enkelte kan ikke-erkjente sykdomstilstander oppdages. Selve studieopplegget med hyppige visitter kan gi økt oppmerksomhet omkring helsetemaer og kan bidra til at deltakerne får en mer bevisst atferd i forhold til egen helse.

    15 % av våre studiedeltakere mente de burde ha fått mer informasjon om studien de deltok i. Dette tallet synes vi burde vært lavere. Det informerte studiesamtykket kan være langt og innfløkt og det kan være vanskelig for legfolk å forstå hva et studieopplegg innebærer. Det er studiepersonalets ansvar å formidle informasjonen på en god og nøytral måte og ta seg nok tid til å diskutere studien med deltakerne. Den muntlige informasjonen, og tillit og kjennskap til studiepersonalet, er for mange antakelig vel så viktig som den skrevne pasientinformasjonen.

    Det er verdt å merke seg at ingen av deltakerne oppfattet risikoen for bivirkninger/skadevirkninger av studiemedikamentet som stor, til tross for at det i pasientinformasjonene er listet opp mange mulige bivirkninger og at medikamentene vanligvis bare har vært i begrenset bruk. En del (12 %) svarte imidlertid at det å utsette seg for et nytt medikament som kan ha bivirkninger, var en viktig ulempe.

    En viktig ulempe er også at studiedeltakelsen tar mye tid. Dette kan føre til skjevrekruttering av deltakere til kliniske studier med overrepresentasjon av ikke-yrkesaktive personer.

    De fleste respondentene tror at deltakelse har en positiv helsemessig betydning for dem. Mange oppgir ønske om veiledning i kosthold og livsstil som grunn for å delta. Vår erfaring er at behovet for konkret kostveiledning er stort. Men det er likevel et mindretall som svarer at de har endret mye på kostvaner og livsstil på grunn av studiedeltakelsen.

    Deltakerne ser ut til å overvurdere den helsemessige gevinsten ved bruk av studiemedikamentet. Hyppig medisinsk oppfølging og veiledning i kosthold og livsstil er fordeler ved å delta i kliniske studier. Effektene av dette er imidlertid vanskelig å måle.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Ingen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media