Indikasjoner og begrensninger
Den nye metoden påviser ikke balanserte kromosomavvik, kun genomisk kopitallsvariasjon. De fleste translokasjoner og inversjoner er balanserte, og slike balanserte avvik kan være uten fenotypiske konsekvenser utover å forårsake infertilitet og spontanaborter. Ved disse indikasjonene bør derfor dagens praksis med å rekvirere standard kromosomanalyse fortsette. Triploidi (tilstedeværelse av tre kromosomsett), som er en årsak til spontanabort, oppdages heller ikke ved aCGH-undersøkelse.
Metoden representerer en diagnostisk revolusjon som muliggjør overgang fra mikroskopisk til molekylær karyotyping (7) – (9). Den tekniske kvaliteten og sensitiviteten blir stadig bedre. Utfordringen nå er å forstå betydningen av det vi finner. Alle mennesker har kopitallsvariasjoner i genomet som bidrar til den genetiske normalvariasjonen. Variasjonen i kopitall mellom to ubeslektede funksjonsfriske personer kan samlet utgjøre 4 – 24 Mb av genomets totale ca. 3 200 Mb (10, 11). Kunnskapen om hvilke kopitallsvariasjoner som er nøytrale og hvilke som medfører risiko for sykdom eller utviklingsavvik, er mangelfull. Det er heller ikke alltid avklarende å undersøke om samme variant foreligger hos en av foreldrene eller ikke. Nyoppståtte varianter kan være uten patogenetisk betydning, og familiære varianter kan gi økt risiko for utviklingsavvik. Hvorfor visse kromosomfeil kan medføre et utviklingsavvik hos barnet, men ikke hos den av foreldrene som feilen er nedarvet fra, er stort sett ukjent.
Betydningen av genomiske avvik må alltid tolkes i lys av pasientens fenotype, og derfor er det viktig at rekvirerende lege gir gode kliniske opplysninger, dvs. opplysninger om fødselsvekt, vekst, hodeomkrets, organmisdannelser, utvikling, funksjonsnivå og eventuelle atferdsavvik. Generelt kan man si at hvis et avvik overlapper med et område eller et gen som er kjent assosiert med utviklingsavvik, er det større sannsynlighet for at kromosomfunnet er årsak til fenotypen (12). Dersom kromosomområdet er genrikt, og avviket er en delesjon på minst 0,5 Mb, er det også sannsynlig at funnet har betydning. Mindre og mer genfattige avvik som er nedarvet fra friske foreldre eller som er tidligere funnet hos friske personer, særlig duplikasjoner, representerer mest sannsynlig normalvarianter.
Enkelte kopitallsvarianter, som delesjoner i kromosombånd 15q13.3 eller duplikasjoner i kromosombånd 22q11.2, finnes hyppigere hos individer med ulike utviklingsavvik enn hos normale personer. Slike kopitallsvarianter er altså assosiert med økt risiko for utviklingsavvik. Funn av slike såkalte «sårbarhetsvarianter» kan være en tolkings- og veiledningsmessig utfordring. Man kan ofte lure på om det er kopitallsvarianten eller noe annet som er årsak til utviklingsavviket, eller kanskje kopitallsvarianten bare er en av flere medvirkende faktorer. Slike funn må tolkes med forsiktighet.
For å møte den tolkingsmessige utfordringen som aCGH-analyse representerer, kreves tett samarbeid mellom laboratorium og klinikere. Fordi mange avvik er svært sjeldne eller tilsynelatende unike, er det nødvendig at alle sikre funn blir registrert med kvalitetssikrede molekylære og kliniske data i internasjonale databaser. Slike databaser er essensielle hjelpemidler for tolking av funn. DECIPHER og ECARUCA er to Internett-baserte databaser der man kan undersøke om tilsvarende avvik er rapportert hos andre pasienter (ramme 1). Den engelske pasientforeningen Unique har utarbeidet pasientinformasjonsbrosjyrer om en rekke mer hyppig forekommende kromosomavvik, og mange familier finner disse brosjyrene nyttige. I Norge gir Frambu senter for sjeldne funksjonshemninger tilbud til familier som har et medlem med et sjeldent kromosomavvik som medfører utviklingshemning.
Vi forventer at aCGH-analyse om få år vil være den primære screeningmetode ved mistanke om medfødt kromosomfeil som gir genomisk ubalanse. Metoden vil oppdage alle kjente kromosomavvik som gir opphav til utviklingshemning, inkludert numeriske avvik (som trisomi 13, 18 og 21). Den største fordelen med aCGH-analyse er at unike og svært sjeldne kryptiske kromosomfeil også blir påvist. Samlet sett er kryptiske kromosomfeil en langt hyppigere årsak til utviklingshemning enn f.eks. trisomi 21.
Etter hvert som matrisene får høyere dekningsgrad, vil man også kunne anvende dem til å screene for monogene sykdommer. Utfordringen nå og i mange år fremover blir å forstå betydningen av mange av funnene. Inntil man har skaffet seg bedre kunnskapsgrunnlag for tolkingen av funn, må aCGH-analyse benyttes med omhu (13).