Granulocyttransfusjon

Behandlingsindikasjonar og effekt

Ofte blir nøytropeni definert som nøytrofile granulocyttar < 0,5 · 10⁹/l og alvorleg nøytropeni som nøytrofile granulocyttar < 0,1 · 10⁹/l. At infeksjonsfaren aukar med synkande granulocyttal, har vore kjend i lang tid (15). Antimikrobiell behandling er ofte effektivt ved nøytropeni og kliniske teikn til infeksjon. Ei subgruppe av pasientar synest derimot å respondere dårleg på konvensjonell behandling. Tilleggsfaktorar som predikerer at pasientar kan ha nytte av granulocyttransfusjon er polymikrobiell sepsis eller infeksjon med multiresistente mikrobar. Dette er ei relativt heterogen gruppe som i hovudsak kan inndelast i tre ulike kategoriar: pasientar med defekt granulocyttfunksjon, neonatale pasientar med sepsis og nøytropeni og pasientar med iatrogen nøytropeni eller nøytropeni ved primær beinmergssvikt. I tillegg har granulocyttransfusjon vore forsøkt brukt profylaktisk, der det er venta ein langvarig nøytropen fase.

Pasientar med defekt granulocyttfunksjon er ei ueinsarta gruppe med relativt sjeldne tilstandar (16). Enkelte har peikt på at denne pasientgruppa kan ha ein ikkje ubetydeleg gevinst av granulocyttransfusjon (17). Spesielt pasientar med granulomatøs sjukdom med defekt i den oksidative prosessen som følgjer fagocytosen av mikroorganismar, er utsette for residiverande candida- og bakterieinfeksjonar. Dokumentasjonen her er liten og byggjer på enkelte kasuistikkar og små studiar (17). Mange av desse pasientane synest også å profittere på behandling med G-CSF (16).

Nyfødde barn som utviklar sepsis er disponerte for utvikling av nøytropeni, ettersom granulocyttopoesen er umoden. I tillegg skjer det ei rask tømming av granulocyttlagra i beinmergen og frigjering av umodne celler som er mindre funksjonelle. Cairo og medarbeidarar publiserte ein randomisert studie der 35 barn med nøytropeni og sepsis fekk anten intravenøst immunoglobulin eller granulocyttransfusjon (18). Overlevinga var høgare i gruppa som fekk granulocyttransfusjon. Ein Cochrane-analyse konkluderte derimot med ingen dokumentert effekt (19). I ein nyleg publisert større litteraturgjennomgang bygd på eksisterande kohortstudiar og kasuistikkar vart det konkludert med at det er potensielle gevinstar med granulocyttransfusjon, men det er usikre data omkring optimal indikasjon, transfusjonstidspunkt og dosering (20).

Iatrogen nøytropeni eller nøytropeni ved primær beinmergssvikt utgjer den største gruppa pasientar, og vi har mest data om desse. Pasientar som gjennomgår stamcelletransplantasjon eller annan intensiv behandling med myelosuppressiv kjemoterapi, har stor risiko for utvikling av relativt langvarig nøytropeni. I tida før introduksjon av G-CSF var det gjort fleire studiar, både på pasientar med akutt leukemi (21) og pasientar som hadde gjennomgått beinmergstransplantasjon (6). Resultata var motstridande (22), og i mange studiar var den transfunderte mengda granulocyttar truleg for låg (17, 22). Etter introduksjonen av G-CSF er det publisert stadig fleire studiar. Mange av studiane er dessverre frå einskilde senter med relativt få pasientar og stor variasjon i grunnsjukdom og infeksjonskomplikasjonar, i tillegg til at dei manglar kontrollgruppe. Ei nyleg publisert undersøking viste ein signifikant reduksjon av infeksjonsrelatert mortalitet hos pasientar med hematologisk malignitet og nøytropeni som fekk granulocyttransfusjon, samanlikna med kontrollgruppa (23). Safdar og medarbeidarar publiserte i 2004 ein pasient-kontroll-studie hos pasientar med nøytropeni og candida i blodkultur. 29 pasientar som mottok granulocyttransfusjon hadde høgare overleving enn forventa ut frå predikatorar for totalmortalitet, samanlikna med 462 kontrollpersonar (24). Framleis manglar vi store randomiserte studiar på feltet, så om effekten av granulocyttransfusjon eksisterer ingen sikker konsensus internasjonalt (25).

Rasjonalet for profylaktisk granulocyttransfusjon byggjer på klinisk erfaring. Ved etablert infeksjon, sjølv med kombinasjon av granulocyttransfusjon og adekvat antimikrobiell behandling, kan infeksjonen vere for komplisert og langtkomen og prognosen dermed dårleg. Ut frå dette er det naturleg å tenkje seg bruk av granulocyttransfusjon på profylaktisk indikasjon for pasientar som har høg risiko for å utvikle nøytropen sepsis. Aktuelle pasientgrupper er pasientar som skal gjennomgå allogen stamcelletransplantasjon, pasientar som skal behandlast med myelosuppressiv kjemoterapi og tidlegare har utvikla alvorleg nøytropen sepsis og pasientar som gjennomgår induksjonsbehandling ved akutt myelogen leukemi. Etter innføringa av G-CSF for mobilisering av granulocyttar er det, i motsetnad til tidligare studiar (26), publisert arbeid som viser både reduksjon i mortalitet (27), i antibiotikabruk og i talet på febrile dagar (28) hos pasientar som har fått profylaktisk granulocyttransfusjon. Framleis er profylaktisk granulocyttransfusjon likevel omdiskutert (25), og fleire studiar trengst for å dokumentere kva for pasientgrupper som vil profittere på ei slik behandling (26).

For best mulig resultat bør ABO-forlik føretrekkast om det er mogleg, men det er i utgangspunktet ingen føresetnad (29). Serologisk likskap med cytomegalovirus har ikkje vist å påverke resultatet (30). Det er god dokumentasjon på at total mengd granulocyttar som blir transfundert, har mykje å seie for sluttresultatet. Mengda bør helst vere 2 – 3 · 10¹⁰ celler, og i alle fall ikkje under 1 · 10¹⁰ celler (17). For barn bør dosen vere 1 · 10⁹ celler/kg/dag (19).

Granulocyttar har avgrensa levetid og stor spontan apoptoseaktivitet in vitro (31). Tida mellom transfusjon og donasjon er derfor kritisk, og det er tilrådd at denne er så kort som mogleg. Lagringstida bør vere under eitt døgn, men kan kanskje aukast ved å senke temperaturen ved lagring (4). Våre resultat frå granulocytthausting viste at donorar fekk ein gjennomsnittleg stigning i totalleukocyttar på 17,3 · 10⁹/l og nøytrofile granulocyttar på 16,1 · 10⁹/l. Gjennomsnittleg tal på granulocyttar i transfundatet var 1,70 · 10¹⁰/l (tab 1). Smittefare ved granulocyttransfusjon er som for andre cellulære blodkomponentar (32), og milde transfusjonsreaksjonar som feber, hypotensjon og frysningar er vanleg. Teoretisk skulle det vere auka risiko for overføring av cytomegalovirus, ettersom dei vert kolonisert i granulocyttar, men dette har ikkje vist seg å ha praktiske konsekvensar (30). Alloimmunisering er ein annan potensiell risiko ved granulocyttransfusjon. Utvikling av HLA-antistoff og granulocyttspesifikke antistoff kan redusere granulocyttoverlevinga og redusere migrering av granulocyttar til infeksjonsstaden (33). HLA-antistoffproduksjon vil også gi problem ved eventuelt seinare behov for trombocyttransfusjonar. Komplikasjonar knytte til respirasjonsorgan kan vere alvorlege. Patofysiologien bak komplikasjonane er kompleks og varierande og omfattar anafylaktiske reaksjonar, volumbelastning og transfusjonsassosiert akutt lungeskade (TRALI) (26). Monitorering av pasienten, inkludert arteriell oksygenering, er viktig etter avslutta granulocyttransfusjon.

Biverknadene knytte til granulocyttransfusjon synest å vere høgare i eldre enn i nyare studiar (25). Det kan vere fleire årsaker til dette. Endra medikamentell behandling av mottakar synest å spele ei rolle. Spesielt bruk av det antimykotiske middelet amfotericin B synest å vere uheldig og bør unngåast før transfusjon (34). Bishton & Chopra (22) har foreslått at granulocyttransfusjon kan vurderast hos nøytropene pasientar (nøytrofile < 0,2 – 0,5 · 10⁹/l), der det ikkje er venta stigning i nøytrofile granulocyttar innan sju dagar og der ein i tilegg har:

• ein resistent klinisk infeksjon der pasienten ikkje har vist respons på breidspektra intravenøs antibiotikabehandling

• alvorleg infeksjon, som systemisk candidainfeksjon, nekrotiserande fasciitt eller alvorleg nekrotiserande tyflitt som progredierar på adekvat antimykotisk og breidspektra antibiotikabehandling.