Fra dødelig syndrom til kronisk sykdom

Johan N. Bruun, Linda Skeie, Arild Mæland, Susanne G. Dudman, Mette Sannes, Vidar Ormaasen Om forfatterne
Artikkel

Aids/hivinfeksjon er siden oppdagelsen i 1981 den sykdom som de siste tiår har hatt størst innvirkning globalt på endrede leveutsikter.

I 1981 var leveutsiktene for en aidspasient i gjennomsnitt 6 – 8 måneder, og sykdomsforekomsten økte eksponentielt. De dystreste prognosene for økning av forekomsten i Norge og andre vestlige land er ikke blitt virkelighet – sannsynligvis hovedsakelig pga. oppmerksomhet omkring sykdommen, kartlegging av smittemåter og forebyggende tiltak. I global sammenheng er imidlertid hiv/aids den sykdom som dreper flest unge voksne mennesker. UNAIDS anslår at det finnes opptil 46 millioner hivinfiserte, og hvert år er det over tre millioner som dør av sykdommen (1). Epidemien har stagnert i Vesten, men øker fortsatt i de fleste utviklingsland.

I Norge påvises det 200 – 250 nye hivsmittede årlig, hvorav 50 – 100 antas å være smittet innenlands. Resten (nordmenn og innvandrere) er trolig smittet utenlands (2).

Det ble etter oppdagelsen av hiv som årsak til aids snart klart at selv om sykdommen hos noen hadde et raskt dødelig forløp, kunne mange leve i flere år uten symptomer. Gjennomsnittlig tid fra infeksjon til aids hos pasienter uten antiviral behandling er beregnet til 8 – 10 år (3). Bedret behandling og forebygging av opportunistiske infeksjoner og behandling med zidovudin økte i siste del av 1980-årene og første del av 1990-årene levetiden til nærmere to år etter aidsdiagnosen (4, 5). Effekten av zidovudin og andre antiretrovirale midler var forbigående, og det ble snart klart at dette skyldtes resistensutvikling. Først da man i 1996 – 97 rutinemessig gikk inn for behandling med minst tre antivirale midler, klarte man å supprimere infeksjonen over lang tid, med vedvarende immunrekonstitusjon og reversering av sykdomstegn (6).

Vi har nå over ti års erfaring for at denne suppresjonen varer ved, og det er ikke holdepunkter for å anta at effekten vil fortape seg på et senere tidspunkt. Denne effekten forutsetter imidlertid en medikamentetterlevelse vi aldri tidligere har måttet kreve av våre pasienter. Viruset ligger fortsatt latent som DNA i kjernene til den infisertes T-lymfocytter og vil begynne å replikere igjen så snart behandlingen stoppes.

Resistensutvikling hos hivpositive skyldes nå som oftest dårlig medikamentetterlevelse. Lipodystrofi, utvikling av hjerte- og karsykdom sekundært til endring i blodlipidene og andre bivirkninger som får pasienten til å avbryte behandlingen er usikkerhetsfaktorer som kan ha betydning for langtidsprognosen.

Når det gjelder maligne sykdommer hos hivinfiserte, har man diskutert om den dramatiske reduksjonen i forekomst av opportunistiske infeksjoner er mindre for de såkalte aidsdefinerende maligne sykdommer (Kaposis sarkom og malignt lymfom) og andre kreftformer (7 – 9). Det er også funnet en økning i dødsfall pga. leversykdom (10).

Risikoen for bivirkninger på kort og lang sikt, faren for dårlig medikamentetterlevelse og ulempene for pasientene med stadige kontroller og følelse av sykeliggjøring har gjort at vi i Norge hele tiden har vært tilbakeholdne med å starte tidlig behandling, mens det i USA og en del andre land ofte har vært anbefalt å begynne med antivirale midler så snart hivinfeksjon har vært påvist. I de fleste land bruker man imidlertid nå indikasjoner for å starte behandling som er nokså like dem vi stort sett hele perioden har brukt i Norge (11), nemlig: CD4-positive lymfocytter < 0,20 · 10⁹/l eller kliniske tegn på immunsvikt, aids eller lettere manifestasjoner som oral candidiasis og residiverende herpes zoster (klinisk stadium C (aids) eller B) (12) (ramme 1).

Ramme 1

Centers for Disease Controls definisjon av klinisk stadieinndeling av hivinfeksjon (12)

  • Stadium A: Asymptomatisk infeksjon eller persisterende generalisert lymfadenopati

  • Stadium B. Lettere tegn på cellulær immunsvikt som:

  1. Oral candidiasis

  2. Oral håret leukoplaki

  3. Vekttap på > 10 %

  4. Langvarig feber eller diaré

  • Stadium C (aids): Alvorlige tegn på cellulær immunsvikt som bl.a.:

  1. Pneumocystis carinii pneumoni

  2. Candidaøsofagitt

  3. Avmagringssyndrom (vekttap og langvarig feber eller diaré)

  4. Toksoplasmaencefalitt

  5. Tuberkulose

  6. Residiverende bakteriell pneumoni

  7. Kaposis sarkom

  8. Malignt lymfom

Vi har nå over 20 effektive medikamenter å velge mellom, og behandlingen styres ved måling av hiv-RNA i plasma, effekten på CD4-nivået og resistensbestemmelse av virus. Ved bivirkninger er det nå også i de fleste tilfellene mulig å endre på medikamentkombinasjonene slik at pasienten tolererer behandlingen uten plagsomme bivirkninger på kort sikt. Behandlingen blir stadig mer pasientvennlig. I global sammenheng er det av stor betydning at WHO har tvunget den farmasøytiske industri til å godta at det produseres generiske kombinasjonspreparater som kan gis som én tablett to ganger daglig. I sommer ble det i USA godkjent en kombinasjonspille med tre medikamenter, noe som også i Vesten muliggjør hivterapi med én pille én gang daglig.

Sammenliknet med tiden før innføring av kombinasjonsbehandling med minst tre antiretrovirale medikamenter er reduksjonen i dødelighet dramatisk. De fleste hivpasienter i vestlige land kan nå regne med en levetid på linje med den til personer med andre kroniske sykdommer, f.eks. diabetes.

Ved sammenlikning av pasienter diagnostisert før 1994 med pasienter hvor hivinfeksjonen ble påvist etter 1.1. 1997 har vi funnet at relativ risiko for død i perioden 1996 – 2004 er redusert fra 22,6 til 3,96 (13). Risikoen ligger imidlertid fortsatt høyere enn risikoen for gjennomsnittsbefolkningen, og undersøkelsen viser at overdødeligheten sannsynligvis er relatert til hiv. Selv om hivinfeksjonen tilsynelatende bringes under kontroll, er det derfor usikkerhet om i hvor stor grad sykelighet og levetidsutsikter er normalisert.

1.1. 2006 var det 3 263 personer med påvist hivinfeksjon i Norge, hvorav 1 632 har vært kontrollert ved Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål universitetssykehus. Vi har i denne undersøkelsen studert utviklingen av hiv/aids hos våre pasienter, dødelighet og dødsårsaker.

Materiale og metode

Omtrent 60 % av de behandlingstrengende hivpasientene i Norge har vært fulgt opp ved Ullevål universitetssykehus. Alle som har vært kontrollert fra 1982 til utgangen av desember 2005 er inkludert. Det har for alle vært standardiserte laboratorieprøver og klinisk kontroll hver 3. måned – oftere hvis indisert. Hos enkelte med meget stabil status har kontrollintervallene vært forlenget til 4 – 6 måneder.

Fra starten av epidemien har vi systematisk registrert demografiske data, medikasjon, laboratorieverdier, forekomst av hivrelaterte sykdommer, andre sykdommer, død og dødsårsaker.

For pasienter diagnostisert før de kom til avdelingen eller der hivdiagnosen ble stilt på et senere tidspunkt er supplerende data innhentet fra andre institusjoner, hvis mulig ved f.eks. undersøkelse av lagrede serumprøver. Majoriteten av de døde er obdusert.

For dem som døde utenfor sykehuset er det innhentet opplysninger fra andre sykehus, sykehjem, Rettsmedisinsk institutt og Statistisk sentralbyrå.

Studien har vært godkjent av regional etisk komité og Datatilsynet. Tillatelse til innhenting av data fra andre helseinstitusjoner er godkjent av Statens helsetilsyn (fritak for taushetsplikt). Dødstallene er kontrollert opp mot data i folkeregisteret registrert per 30.6. 2006 for å få med alle dødsfall i 2005 (pga. forsinkelser i registreringen).

Journaler, obduksjonsrapporter m.m. ble gjennomgått av tre av forfatterne, som er erfarne klinikere. Dødsårsakene ble klassifisert som «hivrelatert» og «sannsynlig hivrelatert» hvis de falt inn under de diagnoser som kvalifiserer for stadium B eller C av hivinfeksjon etter kriterier utarbeidet av Centers for Disease Control (11). Død som følge av suicid, voldelig død, ikke-aidsdefinerende malign sykdom, leverlidelser og hjerte- og karsykdom ble klassifisert separat.

For pasienter som døde i de siste to femårsperioder ble opplysningene gjennomgått og vurdert med henblikk på mulig forklaring på eventuell manglende effekt av antiretroviral behandling.

Resultater

Fordeling av pasientene for hver femårsperiode i ulike risikogrupper er vist i tabell 1. Homofile menn utgjør over 40 % av pasientene, intravenøse stoffmisbrukere 18 %, sannsynlig heteroseksuelt smittede nordmenn og innvandrere henholdsvis 16 % og 20 %. Homofile menn var den klart største gruppen initialt og er fortsatt den største gruppen blant de pasienter som følges ved avdelingen. Andelen stoffmisbrukere var størst i perioden 1986 – 90, mens innvandrere som sannsynligvis er smittet heteroseksuelt før de kom til Norge har utgjort en stor andel de siste årene.

Tabell 1  Risikogrupper av pasienter kontrollert i ulike femårsperioder. Antall kontrollert i hver periode (%)

Risikogruppe

1981 – 85

1986 – 90

1991 – 95

1996 – 2000

2001 – 05

Totalt

Homofile menn

25 (61)

207 (45)

295 (46)

297 (43)

388 (39)

677 (41)

Intravenøse stoffmisbrukere

11 (27)

176 (36)

188 (29)

136 (19)

116 (12)

292 (18)

Kombinasjon homofil mann og intravenøs stoffmisbruker

8 (2)

9 (1)

5 (1)

4 (1)

13 (1)

Heteroseksuell smitte

2 (5)

37 (8)

84 (13)

133 (19)

195 (20)

264 (16)

Innvandrere

1 (2)

19 (4)

52 (8)

101 (15)

233 (24)

320 (20)

Blodprodukter

5 (1)

5 (0)

Ukjent

2 (5)

7 (2)

16 (2)

21 (3)

48 (5)

61 (4)

Total

41

461

648

696

985

1 632

Døde i perioden

7 (17)

98 (47)

227 (35)

115 (17)

78 (11)

525 (32)

CD4-nivået ved inklusjon var i første femårsperiode 0,62 · 10⁹/l (spredning 0,17 – 1,52) og har senere sunket gradvis til 0,34 · 10⁹/l (0,001 – 1,39) i siste femårsperiode.

Figur 1 viser antall hivpasienter kontrollert hvert år siden 1981. Den første pasienten ble diagnostisert i avdelingen i 1983, men retrospektive data fra én pasient er inkludert fra 1982. Behandling med zidovudin ble startet i 1987, og andelen pasienter som har fått antiretroviral behandling har steget til 70 % (563/810) i 2005.

Hivpasienter fulgt ved Ullevål universitetssykehus 1983 – 2005

Antallet nye pasienter med aids var høyest i 1992, med 42, det sank til 14 i 2000, mens det sist år var 17.

Figur 2 og tabell 2 viser antall aidsdefinerende manifestasjoner og antall døde blant pasienter med hivinfeksjon. Omtrent en tredel av dødsfallene rammet pasienter som ikke hadde utviklet aids, og de siste to årene har det vært flere som dør før de får aids enn de som dør etter at de har utviklet syndromet. Av tabell 2 fremgår det at til tross for betydelig nedgang i antall dødsfall er det fortsatt mange som dør av sannsynlig eller mulig hivrelatert årsak. En del av disse er innvandrere eller andre som har fått insuffisient behandling pga. at de emigrerer eller har vanskelig for å følge opp behandling og kontroll. Når det gjelder maligne sykdommer, er det en tydelig nedgang i antall aidsdefinerende maligne sykdommer. En tilsvarende nedgang synes ikke å ha skjedd når det gjelder ikke-aidsdefinerende maligne sykdommer. Hos 31 pasienter er hjerte- og karsykdom tilgrunnliggende eller medvirkende dødsårsak.

Antall aidsdefinerende manifestasjoner og dødsfall hos pasienter ved Ullevål universitetssykehus

Tabell 2  Dødsfall blant pasienter med hivinfeksjon

1981 – 85

1986 – 90

1991 – 95

1996 – 2000

2001 – 05

Totalt

Døde

Totalt

7

98

227

115

78

525

Med aids

7

68

169

72

37

353

Uten aids

0

30

58

43

41

172

Av aids

6

48

112

51

28

245

Død hivrelatert

6

49

129

57

34

275

 Aidsmalignitet

4

14

34

19

7

78

Død sannsynlig hivrelatert

0

0

3

5

3

11

Mulig hivrelatert

1

18

56

21

18

114

Suicid

0

7

3

2

3

15

Annen voldelig død/ intoksikasjon

0

3

0

2

3

8

Ikke-aidsmalignitet

1

2

9

7

8

27

Hjerte- og karsykdom¹

0

1

12

10

8

31

[i]

[i] ¹  Hjerte- og karsykdom eller hjernekarsykdom som tilgrunnliggende eller medvirkende dødsårsak

Tabell 3 viser antatt årsak til død hos pasienter i de to siste femårsperioder, vurdert ut fra om de hadde fått effektiv hivbehandling og oppfølging. Periodene før 1996 er ikke inkludert, da det må antas at alle de døde da må ha fått insuffisient behandling. 117 av de døde hadde ikke fått adekvat behandling. 22 pasienter døde til tross for adekvat behandling, én av disse pga. bivirkning av behandlingen. 15 personer døde av ulike årsaker som ikke umiddelbart kan sies å skyldes hiv. Av de seks resterende som døde til tross for adekvat antiretroviral behandling i over én måned, debuterte to med alvorlige opportunistiske infeksjoner som man ikke fikk kontroll over (kryptokokk-meningoencefalitt, amøbeencefalitt), to hadde meget lave CD4-nivåer ved diagnosetidspunktet (< 0,01 · 10⁹/l) uten at tallet steg over dette nivået til tross for over et halvt års effektiv behandling, én pasient fikk et sekundært fall i CD4-nivået i tilslutning til cytostatikabehandling for Kaposis sarkom og døde av progredierende multifokal leukoencefalopati. Den siste døde av intraktabel pulmonal hypertensjon, en komplikasjon som er assosiert med hivinfeksjon (14).

Tabell 3  Dødsårsak etter innføring av kombinasjonsbehandling med minst tre antiretrovirale medikamenter i 1996

Dødsårsak

1996 – 2000

2001 – 2005

Totalt

Ingen antiretroviral behandling eller behandling i < 1 md.

33

21

54

Insuffisient behandling¹

75

42

117

Død tross HAART i > 1 md.²

7

15

22

 Bivirkning av antiretroviral behandling²

1

0

1

 Cancer2, 3

2

5

7

 Intoksikasjon/overdose/suicid²

2

1

3

 Leversvikt pga. kronisk hepatitt B/C²

0

2

2

 Behandlingssvikt2, 3

1

5

6

 Ikke-hivrelatert/ukjent dødsårsak2, 4

1

2

3

Totalt

115

78

193

[i]

[i] ¹  Behandling startet som mono- eller duoterapi i over en måned og/eller resistensutvikling pga. dårlig etterlevelse

²  Bare pasienter som startet med trippel innen en måned etter start av antiretroviral behandling

³  Fire pasienter med lymfom og tre pasienter med ikke-aidsdefinerende cancer

⁴  Én pasient med alkoholisk levercirrhose, én med kronisk obstruktiv lungesykdom, én pasient av ukjent årsak

I et tilfelle som ble klassifisert som bivirkningsrelatert dødsfall, døde pasienten av hjerteinfarkt, antatt utløst av behandlingsindusert anemi som ikke ble oppdaget fordi vedkommende ikke møtte til anbefalt kontroll. Et annet dødsfall i denne perioden var også bivirkningsrelatert. Det gjaldt en pasient som døde av alvorlig laktacidose (vedkommende hadde også fått inadekvat behandling og utviklet resistens overfor mange antiretrovirale midler).

Diskusjon

Et betydelig antall av dødsfallene er klassifisert som «sannsynlig ikke-hivrelatert». Blant disse kan i tillegg suicid, voldelig død og bivirkninger av medikamentene også ha en direkte sammenheng med hivinfeksjonen. Toksiske bivirkninger som anemi, nyresvikt og pankreatitt kommer oftest tidlig. Forverring av metabolsk syndrom, insulinresistens, lipodystrofi, økt frekvens av hjerte- og karsykdom og følger av mitokondrietoksisitet er bivirkninger som kan komme etter mange år. Deler av vår kohort inngår i materialer der det er vist en lett økning i forekomsten av hjerte- og karsykdom (15), og vi har påvist både økt forekomst av metabolsk syndrom (16) og mitokondrietoksisitet (17) uten at det har vært assosiert med annet enn enkeltstående død sfall.

Vi har tidligere også vist at det hos hivpasienter er økt forekomst av maligne sykdommer som ikke er inkludert i aidsdefinisjonen (18). Det har vært diskutert om moderne behandling kan ha mindre effekt når det gjelder å unngå malign aidsdefinerende sykdom (7 – 9).

Det fremgår av tabell 2 at det har skjedd en dramatisk nedgang også i forekomsten av aidsdefinerenede kreftformer – det passer med nyere resultater fra en fransk kohort (19). Våre resultater kan imidlertid tyde på at det ikke er blitt noen reduksjon i forekomsten av ikke-aidsdefinerende kreft. I risikogrupper som homofile menn og stoffmisbrukere er det ofte en koinfeksjon med hepatitt B eller hepatitt C. Hos to pasienter som fikk adekvat antiretroviral behandling var dødsårsaken kronisk hepatitt. Dette aktualiserer nødvendigheten av å gi adekvat behandling for denne infeksjonen, noe som fortrinnsvis bør gjennomføres før de trenger behandling for hivinfeksjonen.

Avslutning

For dem som starter med trippelbehandling for hiv og klarer å gjennomføre den, er prognosen god. De kan antakelig regne med en levetid som er sammenliknbar med levetiden til personer med andre kroniske sykdommer – og ikke mye kortere enn i normalbefolkningen. Noen søker lege sent og blir diagnostisert først etter at de har fått alvorlige komplikasjoner og et meget lavt antall CD4-celler. Prognosen hos disse avhenger av at de kommer seg av sine initiale komplikasjoner og får en bedring av immunforsvaret. Økt frekvens av hjerte- og karsykdom og muligens også ikke-aidsdefinerende kreftformer kan hos dem med vellykket behandlingseffekt for øvrig gi noe økt dødelighet.

Anbefalte artikler