Biologiske effekter av vitamin K og forekomst i norsk kosthold

Medisin og vitenskap Tema: Ernæring
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn

    Bakgrunn

    . Vitamin K har mange biologiske effekter. Kostens innhold er viktig siden biotilgjengeligheten av vitaminene fra colon synes meget begrenset.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Litteraturen ble funnet via PubMed. Data fra NORKOST II var grunnlag for matvareberegningene.

    Resultater

    Resultater

    . Beregnet innhold av vitamin K tyder på at inntaket er under halvparten av nyere anbefalinger. Vitamin K absorberes og transporteres via lipoproteiner. Det er små lagre og kort halveringstid for vitamin K, som fungerer som en kofaktor ved karboksyleringsreaksjoner. Menakinon kan også være ligand for en transkripsjonsfaktor. Vitamin K påvirker koagulasjon, beindanning, nevrodegenerasjon og åreforkalkning. Antikoagulasjonsbehandling med warfarin bidrar til å hemme vitamin K-avhengige reaksjoner, og kan ha uheldige effekter på f.eks. beindanning.

    Fortolkning

    Fortolkning

    . Høy forekomst av osteoporose i Norge kan muligens knyttes til lavt inntak av vitamin K. Det er antakelig gunstig å øke inntaket og bruke andre alternativer enn vitamin K-antagonister til antikoagulasjonsbehandling. Nye metoder tillater måling av plasma-vitamin K ved f.eks. malabsorpsjon, utilstrekkelig kosthold og osteoporose.

    Abstract

    Background.

    Vitamin K has several biological effects and dietary intake seems to be more important than previously believed because of low bioavailability of the vitamins from the colon.

    Materials and methods.

    Data from the literature were identified on PubMed, and data from NORKOST II (a dietary study from 1997 based on a nation-wide sample of respondents) were used to calculate dietary intake of vitamin K.

    Results.

    The dietary intake of vitamin K in Norway seems to be < 50 % of what is recommended. The stores of vitamin K are small and T/2 in the body is ~ 1 – 1.5 day. Vitamin K executes its effects by carboxylation of proteins and as ligand (vitamin K2) for a nuclear transcription factor. Biological effects beyond coagulation include bone formation, neural functioning and blood vessel calcification. Anticoagulation with warfarin inhibits vitamin K-dependant reactions and may have detrimental effects on bone formation.

    Interpretation.

    It is possible that the high incidence of osteoporosis in Norway may be due to the low dietary intake of vitamin K, hence it is suggested that the intake of vitamin K should be increased and vitamin K antagonists be replaced with specific thrombin inhibitors. New technology allows measurements of plasma concentration of vitamin K in relation to malabsorption, insufficient diet, and osteoporosis.

    Artikkel

    Foruten å være en viktig faktor for blodets koagulering viser det seg at vitamin K også har en rekke andre interessante funksjoner spesielt relatert til beinvev, nervevev og blodårer. Vitaminets biologiske aktivitet synes å være knyttet til karboksylering av en rekke proteiner.

    Struktur

    Struktur

    Vitamin K er navnet på en stor gruppe kjemiske stoffer som alle inneholder en menadionring, men med forskjellige sidekjeder i 3. posisjon (e-fig 1). Fyllokinon (K₁) inneholder en 20-karbonfytylgruppe. Denne formen dannes i planter, spesielt bladgrønne, og finnes naturlig bare i transkonfigurasjon. Fyllokinoner en vannuløselig, gul og flytende olje ved romtemperatur, følsom for lys, alkaliske og reduserende betingelser, men relativt luft- og varmestabil.

    I grampositive bakterier bindes en polyisoprenyl-sidekjede med 4 – 13 isoprenylgrupper til molekylet, og denne formen kalles menakinon (MK eller vitamin K₂). De umettede isoprenylsidekjedene varierer i lengde, og disse menakinonene benevnes MK-n. De naturlig forekommende menakinonformene finnes kun i transkonfigurasjon. Ved n = 0 får vi menadion, som ofte benevnes vitamin K₃. Menadion er syntetisk og har ingen effekt på karboksylering (1), men kan alkyleres til menakinon i animalsk vev (2) og dermed bli biologisk aktiv.

    Kilder

    Kilder

    Fyllokinon fra kosten utgjør den viktigste kilden til vitamin K hos mennesker (tab 1, tab 2), og menakinoner fra tarmbakterier er mindre viktige enn tidligere antatt (3), selv om dette er noe omdiskutert (4). Fyllokinon finnes i bladgrønnsaker, margarin og planteoljer, melkeprodukter, frukt, kjøtt og fisk (5). Fermenterte matvarer som ost og natto (gjærede soyabønner) inneholder også menakinoner. Det hevdes at man ikke bør spise surkål når man er på warfarinbehandling, men det er faktisk høyere innhold av vitamin K i andre typer grønnsaker enn surkål.

    Tabell 1

    Vitamin K-kilder i ulike matvarer (5)

    Kilder

    Fyllokinon (K₁) (µg/100 g)

    Menakinon, langkjedede (K₂) (µg/100 g)

    Bladgrønnsaker

    100 – 700

    Margarin og planteoljer

    50 – 200

    Melkeprodukter

    0,5 – 15

    0,2 – 50 (ikke ost)

    Ost

    0,5 – 10

    40 – 90

    Frukt

    0,1 – 3

    Kjøtt

    0,5 – 5

    1 – 30

    Fisk

    0,1 – 1

    0,2 – 4

    Natto (fermentert soya)

    20 – 40

    900 – 1 200

    Tabell 2

    Inntaket av vitamin K (µg/100 g) fra ulike matvarer (g/dag) basert på data fra NORKOST II (8) og verdier for vitamin K fra Livsmedelsverket (9)¹ og Booth & Suttie (10)²

    Kvinner

    Menn

    Matvaregruppe

    Matvare

    Vitamin K-innhold (µg/100 g)

    Matvare (g/dag)

    Vitamin K (µg/dag)

    Matvare (g/dag)

    Vitamin K (µg/dag)

    Grønnsaker

    Blomkål/brokkoli/rosenkål¹

    145

    0,6

    0,87

    0,4

    0,58

    Løk/purre1, 2

    23

    0,1

    0,02

    0,1

    0,02

    Kinakål/issalat/hodesalat¹

    80

    4,7

    3,76

    3

    2,40

    Agurk/squash²

    3

    7

    0,21

    4,5

    0,14

    Tomat¹

    4

    7

    0,28

    4,5

    0,18

    Paprika¹

    7

    4,7

    0,33

    3

    0,21

    Erter/bønner¹

    37

    1,1

    0,41

    1,2

    0,44

    Hodekål/rødkål1, 2

    93

    3,8

    3,53

    3,3

    3,07

    Gulrot²

    10

    36,5

    3,65

    26,4

    2,64

    Poteter²

    1

    93,7

    0,94

    137,6

    1,38

    Grønnsakblanding, fryst¹

    17,5

    20

    3,50

    22,6

    3,96

    Surkål¹

    35

    3,8

    1,33

    5,2

    1,82

    Frukt/bær1, 2

    2

    224,6

    4,49

    218,3

    4,37

    Kjøtt

    Kjøtt, helt¹

    0,3

    50,9

    0,15

    67,9

    0,20

    Kjøtt, farseprodukter¹

    0,1

    23,2

    0,02

    37

    0,04

    Fisk

    Fisk, skalldyr¹

    0,3

    57,6

    0,17

    72,5

    0,22

    Egg

    Egg¹

    0,8

    15,1

    0,12

    19,3

    0,15

    Melkeprodukter

    Melk, fløte, is¹

    0,3

    385,3

    1,16

    546,2

    1,64

    Ost, hvit¹

    2

    21,9

    0,44

    22,6

    0,45

    Fett

    Soyamargariner¹

    49

    4,1

    2,01

    9

    4,41

    Andre margariner/lettmargarin¹

    35

    7,8

    2,73

    11,9

    4,17

    Majones¹

    140

    2,7

    3,78

    4,7

    6,58

    Olje i dressing/salat (soya)¹

    260

    1,5

    3,90

    2,97

    7,72

    Matoljer (soya)¹

    260

    0,5

    1,30

    0,6

    1,56

    Totalt inntak

    39,10

    48,34

    Anbefalt inntak (USA)

    90

    120

    Prosent av anbefalt daglig inntak

    43,4

    40,3

    [i]

    [i] ¹  Verdier for vitamin K fra Livsmedelsverket (9)

    ²  Verdier for vitamin K fra Booth & Suttie (10)

    Det synes som om fyllokinon fra kostholdet er en kilde til MK-4 i brystmelk (6). De andre menakinonene syntetiseres kun i tarmen av noen få grupper anaerobe bakterier som Bacteroides fragilis, Eubacterium, Propionibacterium, Arachnia og E coli (7).

    Inntak i norsk kosthold

    Inntak i norsk kosthold

    Tallene fra den landsrepresentative kostholdsundersøkelsen NORKOST II (1997) viser gjennomsnittlig inntak av forskjellige matvarer hos 2 672 voksne menn og kvinner i alderen 16 – 79 år (8). Disse inntakstallene er sammenholdt så nøyaktig som mulig med fyllokinoninnholdet som er oppgitt for forskjellige matvarer i svenske (9) og amerikanske (10) undersøkelser. Resultatene viser at både kvinner og menn har et betydelig lavere inntak av vitamin K enn anbefalt. Daglig inntak utgjør 40 – 45 % av det anbefalte inntaket i de nyeste amerikanske anbefalinger (90 – 120 µg/d) (11). De nordiske anbefalingene angir 1 

    µg/kg kroppsvekt/d (12). Våre beregninger er beheftet med betydelig usikkerhet, kanskje særlig pga. begrensede analyser av matvarer, og i enkelte artikler er det kun angitt mengden av fyllokinon. Dette kan føre til for lave anslag av menakinon, fordi det finnes betydelige mengder av dette derivatet i fermenterte matvarer. Selv om menakinon ikke er tatt med ved analyse av mange matvarer, er det sannsynlig at inntaket av vitamin K er betydelig lavere enn optimalt.

    Absorpsjon og transport

    Absorpsjon og transport

    Absorpsjonen av vitamin K er avhengig av galle- og pancreasfunksjonen sammen med mengde fett i kosten. 40 – 70 % av vitamin K blir absorbert fra tynntarm, svært lite fra colon. Absorpsjon fra tarmen foregår sannsynligvis bare via kylomikroner fra enterocytter (13, 14) (tab 3). Det meste av vitamin K går via kylomikronrestpartikler til leveren (15). Opptaket viser stor variasjon og avhenger av vitaminets struktur og om vitaminet er løst i en fettfase. Fyllokinon i brokkoli absorberes betydelig bedre om det er løst i olje enn rett fra brokkoli (16).

    Tabell 3

    Absorpsjon, omsetning, funksjon, kilder og tilførsel av vitamin K

    Absorpsjon/transport

    40 – 70 % blir absorbert i tynntarm

    Transport i lymfe i kylomikroner, i fastende blod via VLDL, LDL og HDL

    Omsetning/utskilling

    Lite lager i kroppen

    Rask omsetning

    Skilles ut med urin, galle og avføring

    Virkningsmekanisme

    Karboksylering av proteiner

    Ligand for transkripsjonsfaktoren SXR

    Biologiske effekter

    Blodkoagulering

    Beindanning

    Forebygging av åreforkalkning og nevrodegenerasjon?

    Kilder

    Bladgrønnsaker (K₁)

    Noe i melk og meieriprodukter (K₁)

    Vegetabilske oljer (K₁)

    Fermenterte matvarer (K₂)

    Anbefalt daglig tilførsel (USA, µg/d)

    Barn 0 – 6 md.: 2,0

    Barn 7 – 12 md.: 2,5

    Barn 1 – 3 år: 30

    Barn 4 – 13 år: 55 – 60

    Barn 14 – 18 år: 75

    Kvinner 19+ år: 90

    Menn 19+ år: 120

    Toksisk effekt

    Lite toksisk

    100 mg som enkeltinntak gir økt risiko for trombose

    Mangeltilstand

    Koagulasjonsforstyrrelser

    Osteoporose

    Aterosklerose?

    Nevrodegenerativ sykdom?

    Lagring

    Lagring

    Mengden vitamin K lagret i kroppen er forbausende liten sammenliknet med de øvrige fettløselige vitaminer. Totalt kroppslager er beregnet til 1 – 10 µg/kg eller ca. 100 µg, hvilket tilsvarer omtrent en dagsdose (17, 18).

    Menakinonnivået i human lever er høyere (90 %, mest MK-7 – 10) enn for fyllokinon (10 %), mens det i plasma er fyllokinoner og MK-7 som dominerer (3). Fyllokinon og MK6 – 8 er også funnet i beinvev (19). Menakinon utgjør omtrent 85 % av total mengde vitamin K i tarmen (med tarminnhold), der MK-9 – 11 dominerer (4).

    Omsetning

    Omsetning

    Vitamin K og dens metabolitter kan skilles ut fra kroppen ukonjugert i galle, de kan konjugeres til vannløselige metabolitter som så skilles ut i tarmen og noe skillles ut som vannløselige metabolitter i urinen.

    Omsetningshastigheten av fyllokinon i kroppen er svært rask, med en beregnet halveringstid på 1 – 1,5 døgn (17). Omsetningen av langkjedede menakinoner i leveren er langsommere enn for fyllokinon. Ved herding av oljer herdes samtidig også vitamin K. Den hydrogenerte formen av vitamin K (2,3, dihydrofyllokinon) er biotilgjengelig og kan påvises i plasma etter inntak i kosten (20), men den biologiske effekten av dihydrovitamin K synes å være mye mindre enn aktiviteten av vitamin K (21).

    Virkningsmekanisme

    Virkningsmekanisme

    Både fyllokinon ogmenakinon kan inngå i vitamin K-syklusen og bidra til karboksylering av proteiner. Vitamin K kan reduseres ved kinonreduktase til hydrokinon, og sammen med en karboksylase bidra til å karboksylere proteiner (fra glutaminsyre til gamma-karboksyglutaminsyre eller glu til gla) (e-fig 2). Karboksylerte proteiner kan binde seg til membraner via en kalsiumavhengig reaksjon med seringruppen i fosfatidylserin (22). Vitamin K-epoksidet kan ved hjelp av en epoksidreduktase gjendanne kinonene, og syklusen er komplett. I tillegg til at vitamin K er en kofaktor ved karboksyleringsreaksjoner er det nylig vist at menakinon er ligand for steroidxenobiotisk reseptor (SXR), og kan dermed indusere syntesen av mRNA for osteoblastmarkører som alkalisk fosfatase, osteoprotegerin, osteopontin og matriks gla-protein (23).

    Fysiologiske effekter

    Fysiologiske effekter

    Koagulasjon

    Koagulasjon

    Vitamin K er nødvendig for produksjon av protrombin og en rekke andre proteiner som koagulasjonsfaktorer (II, VII, IX, X), og proteinene C, S og Z. Dette representerer den klassiske effekten av vitamin K, og dagens inntak av vitamin K er utvilsomt tilstrekkelig for adekvat produksjon av nødvendige koagulasjonsfaktorer. Klinisk manipulering av koagulasjonsaktivitet har vært brukt i mange år ved antikoagulasjonsbehandling med warfarin, som hemmer aktiviteten av kinonreduktase og epoksidreduktase (e-fig 2).

    Beindanning og osteoporose

    Beindanning og osteoporose

    Det er et nært samspill mellom vitamin K og vitamin D. Vitamin D regulerer transkripsjon av mange gener der genproduktene ved hjelp av vitamin K-karboksylering kan binde kalsium. I flere nyere studier vektlegges det på viktigheten av de vitamin K-avhengige proteinene osteokalsin og matriks gla-proteinene. Disse proteinene har sentrale roller i patogenesen av osteoporose og vaskulær kalsifisering (5, 24, 25). Osteokalsin utgjør ca. 80 % av den totale mengde alfa-karboksyglutamylmodifiserte proteiner i beinvev. Humant osteokalsin blir hovedsakelig syntetisert i osteoblastene, og karboksylert osteokalsin inneholder 3 alfa-karboksyglutamylgrupper med høy affinitet for kalsiumionene i hydroksyapatitt molekylet (5). Dermed økes mineraliseringen av beinvev og gir økt beintetthet og redusert risiko for osteoporotiske brudd (26, 27).

    Graden av karboksylert osteokalsin i serum synes i noen studier å være et mer sensitivt mål på vitamin K-status enn metoder som måler blodkoagulasjon (28). Tilførsel av menakinon kan hemme apoptose av osteoblaster (29) og øke apoptose av osteoklaster (30). Pasienter med malabsorpsjon er utsatt for å få osteoporose, assosiert med lave plasmanivåer av vitamin K og underkarboksylert osteokalsin (31). Det er gjennomført to intervensjonsstudier med fyllokinon(32, 33), og begge viser en positiv effekt på beinhelse når det gis i kombinasjon med vitamin D.

    Nevrodegenerasjon

    Nevrodegenerasjon

    Osteokalsin kan sammen med andre vitamin K-avhengige proteiner som Gas6 også fungere i nervevev (34). Gas6 er uttrykt i store deler av hjernen (35). Karboksylering av Gas6 er en forutsetning for at proteinet skal utøve sin effekt på vekst av både Schwannske celler og glatte muskelceller i sentralnervesystemet, og dette kan representere en patogenetisk mekanisme ved utvikling av Alzheimers sykdom (23). Dessuten er risikoen for misdannelser i sentralnervesystemet økt hos fostre båret av mødre som bruker vitamin K-antagonister (36). Warfarinbehandling kan i tillegg forårsake sterkt redusert syntese av sfingolipider i hjernen (37).

    Åreforkalkning

    Åreforkalkning

    Kalsifisering av åreveggene er assosiert med lavt nivå av det vitamin K-avhengige matriks gla-proteinet. Underkarboksylert matriks gla-protein er biologisk inaktivt, og sammen med lav vitamin K-status kan disse faktorene føre til vaskulær kalsifisering (25). Det er usikkert hvilken betydning dette har for utviklingen av aterosklerose. En rekke studier viser at pasienter som har hatt hjerteinfarkt, kan forebygge nye kardiovaskulære hendelser ved å bruke vitamin K-antagonisten warfarin (38). Derfor er mange utsatt for bivirkninger av vitamin K-mangel pga. interaksjon mellom warfarin og varierende inntak av vitamin K i kosten (39).

    Behov

    Behov

    Beregnet inntak av vitamin K i norsk kosthold er lavere enn anbefalt (tab 2) (9, 10). Anbefalt inntak i Norge av fyllokinon er vurdert til 1 µg/kg kroppsvekt, mens inntak av menakinon ikke er vurdert (12). Anbefalt dose er mye omdiskutert og er i USA nylig foreslått hevet til 120 µg/dag for menn og 90 µg/dag for kvinner over 19 år (tab 2) (11).

    Behovet for vitamin K avhenger av inntak fra kosten og nedbrytning/utskilling. Genetiske faktorer påvirker også behovet, og menn trenger mer per kilo kroppsvekt enn kvinner. Behovet differensieres også mellom ulike aldersgrupper, der 1 µg/kg kroppsvekt/dag kan være tilfredsstillende for yngre personer, mens det synes å være for lite for eldre til å danne karboksylert osteokalsin. I en ny oversiktsartikkel konkluderes det med at det ikke finnes nok data til å kunne gi råd om hvordan fordelingen mellom fyllokinon og menakinon skal være, men at det muligens vil være optimalt for beinhelsen å ha et inntak på 200 – 500 µg/dag fra matvarer (40). Pga. økt tilgjengelighet fra kosttilskudd vil man antakelig kunne oppnå samme effekt med inntak på 100 µg/dag.

    Toksisk effekt og mangeltilstand

    Toksisk effekt og mangeltilstand

    Vitamin K er lite toksisk. Inntak av inntil 500 ganger anbefalte døgndose av fyllokinon synes ikke å ha noen toksisk effekt, men ved inntak på 100 mg kan trombose utvikles (40). Menadion kan binde til seg sulfhydrylgrupper i membraner og føre til hemolytisk anemi, hyperbilirubinemi og kjerneicterus hos nyfødte (41).

    Nyfødte er særlig utsatt for vitamin K-mangel fordi placenta er lite effektiv i transport av vitamin K, nyfødte har lav hepatisk syntese av protrombin og brystmelk innholder lite av vitaminet (42). Pga. disse faktorene får nyfødte, både fullbårne og premature, injeksjon av 1 mg vitamin K for å redusere risikoen for blødninger. Risikoen for utvikling av leukemi hos nyfødte som får tilført vitamin K intramuskulært er omdiskutert, men dagens praksis synes rimelig trygg (43, 44). Lav tilførsel av vitamin K fra kosten kan føre til forlenget koagulasjonstid og muligens redusert beindanning. Tilførsel av menakinon (45 µg/dag i to år) kombinert med vitamin 1aOHvitamin D₃ (1 µg/dag i to år) økte beinmineraltettheten hos kvinner med osteoporose og osteopeni (45).

    Warfarin og vitamin K

    Warfarin og vitamin K

    Warfarin er en antagonist til vitamin K og blir gitt til et stort antall pasienter som av ulike grunner trenger antikoagulasjonsbehandling (39).

    Det er usikkert om kronisk bruk av warfarin medfører økt risiko for osteoporose eller nevrodegenerative skader. En rekke studier viser økt risiko for osteoporose (46) – (49), mens andre ikke viser noen endret risiko (50) – (52). Det er dyreeksperimentelle holdepunkter å tro at warfarin i klinisk relevante doser forårsaker redusert beinmineraltetthet (53). Med introduksjon av spesifikke trombinhemmere i antikoagulasjonsbehandlingen er det relevant å foreslå at den uspesifikke vitamin K-hemmeren warfarin utgår fordi det er sannsynlig at hemming av K-vitaminets funksjon vil føre til osteoporose.

    Indikasjon for måling av vitamin K

    Indikasjon for måling av vitamin K

    Konsentrasjonen av serumfyllokinon og menakinoner er meget lav i forhold til andre lipider (0,3 – 2,6 nmol/l) og har vært vanskelig å måle (54). Ved hjelp av moderne høytrykksvæskekromatografi (HPLC) kan man nå måle nivået av vitamin K i små mengder biologisk materiale med betydelig større nøyaktighet enn tidligere. Målingen kan gjøres i 1 ml serum (0,1 ml fra premature som spesialanalyse), og man behøver ikke å være fastende ved prøvetakingen. Ved rutineundersøkelser måles fyllokinon, men ved spesielle indikasjoner kan man også få målt ulike varianter av menakinon. Det er indisert å gjøre måling av vitamin K ved mistanke om dårlig ernæringsstatus, som ved malabsorpsjon eller mangelfullt kosthold. Vitamin K-måling bør også vurderes i forbindelse med mistanke om osteoporose. Referanseområdet for fyllokinon er 0,1 – 2,2 ng/ml, og verdier under nedre referanseområde ses ved f.eks. dårlig kosthold, cystisk fibrose, ulcerøs kolitt og pancreasinsuffisiens. Ved lave verdier anbefales økt inntak av vitamin K-rike matvarer som kål, spinat og brokkoli, ev. bruk av kosttilskudd hvis kosten er dårlig.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Christian A. Drevon har aksjer i et selskap som kan tjene på analyser av fettløselige vitaminer.

    Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media