Akutte koronarsyndromer skyldes nesten alltid trombedanning i allerede aterosklerotiske koronararterier (1) . Dette medfører redusert blodgjennomstrømming til myokard, og hjerteinfarkt kan bli resultatet. Det er vesentlig at blodforsyningen til den affiserte delen av myokard gjenopprettes raskt og fullstendig (2) . Fra midten av 1980-årene ble intravenøs trombolytisk behandling standard ved hjerteinfarkt med ST-elevasjon. Effekten er godt dokumentert (3, 4) , og behandlingen er enkel å administrere og kan gis prehospitalt.
Trombolytisk behandling har imidlertid sine begrensninger. Normal blodgjennomstrømming til myokard oppnås bare hos rundt halvparten av pasientene, det foreligger ofte betydelig reststenose i arterien, og det er risiko for reokklusjon og reinfarkt. I tillegg er det en viss blødningsrisiko, og trombolytisk behandling er kontraindisert hos opptil 20 % av infarktpasientene (5) . Mekanisk åpning av den tilstoppede arterien med perkutan koronar intervensjon (PCI) er et alternativ til trombolytisk behandling. Randomiserte studier har vist bedre blodstrøm i arterien, bedre bevart ventrikkelfunksjon, færre reinfarkter og lavere mortalitet ved angioplastikk sammenliknet med trombolytisk behandling (6, 7) . To nylig publiserte metaanalyser fra Senter for medisinsk metodevurdering (SMM) (8) og fra Keeley og medarbeidere (9) har dokumentert at perkutan koronar intervensjon er bedre enn trombolytisk behandling ved akutt hjerteinfarkt.
I rapporten fra Senter for medisinsk metodevurdering er det anslått at det i Norge årlig inntreffer ca. 4 000 hjerteinfarkter med ST-elevasjon som er aktuelle for trombolytisk behandling eller perkutan koronar intervensjon. I 2001 fikk bare ca. 15 % av alle aktuelle pasienter perkutan koronar intervensjon (10) , men andelen som tilbys slik behandling er økende.
Med vårt lands geografi og klima må vi akseptere at ikke alle pasienter med hjerteinfarkt med ST-elevasjon kan nå et invasivt senter innen akseptabel tidsramme. Det er derfor viktig å videreutvikle tilbudet om prehospital trombolytisk behandling der det er aktuelt. I denne artikkelen gis en gjennomgang av trombolytisk behandling av hjerteinfarkt med ST-elevasjon med vekt på prehospital behandling.
Trombolytisk behandling
Trombolytisk behandling
Mer enn 150 000 pasienter har vært randomisert i studier der man har undersøkt effekten av trombolytisk behandling ved akutt hjerteinfarkt (4, 11) – (23) . For pasienter med mindre enn 12 timers sykehistorie viste alle studiene en klar reduksjon i dødeligheten ved bruk av trombolytisk behandling sammenliknet med placebo.
Prinsippet for trombolytisk behandling er at pasienten får et intravenøst medikament som løser opp blodpropper i koronararterien slik at blodstrøm i arterien gjenopprettes. Samtidig gis tilleggsbehandling med medikamenter som virker på blodplatene (acetylsalisylsyre) og koagulasjonssystemet (heparin) for å hindre reokklusjon.
De trombolytiske midlene er såkalte plasminogenaktivatorer, som gjør kroppens eget plasminogen til plasmin. Plasmin er det aktive enzym som løser opp trombene. I Norge er det registrert fire ulike plasminogenaktivatorer: streptokinase, alteplase, reteplase og tenecteplase. Streptokinase, som produseres av betahemolytiske streptokokker, var det første trombolytiske middel som ble tatt i bruk. Streptokinase aktiverer både fibrinbundet og sirkulerende plasminogen og medfører en generalisert aktivering av trombolysesystemet. Alteplase fremstilles ved hjelp av genteknologi (recombinant human tissue type plasminogen activator; rt-PA eller t-PA). Alteplase er ikke immunogent, og det aktiverer fortrinnsvis fibrinbundet plasminogen. Nyere varianter av alteplase er konstruert med rekombinantteknikker. En av disse variantene er reteplase. Reteplase har lavere fibrinspesifisitet, men lengre halveringstid enn alteplase. I angiografiske studier har man oppnådd normal blodstrøm hos ca. 60 % av pasientene (24) , men dødeligheten er ikke redusert i forhold til eldre fibrinolytiske substanser (25) . Det er en fordel at reteplase kan gis som to støtdoser med 30 minutters mellomrom. Reteplase er altså enkelt å administrere og velegnet for prehospital bruk. Tenecteplase er en annen modifisert variant av alteplase. Det har høyere fibrinspesifisitet og lengre halveringstid. Kliniske studier har vist samme 30-dagersdødelighet som for alteplase (26) . Tenecteplase kan gis som én enkelt støtdose, og midlet egner seg godt for prehospital behandling. Høy fibrinspesifisitet er sannsynligvis årsaken til signifikant færre blødningskomplikasjoner enn ved eldre trombolyseregimer (21) .
Det arbeides stadig med å forbedre trombolytiske regimer, dels ved å utvikle nye plasminogenaktivatorer, dels ved å bedre tilleggsbehandlingen. Acetylsalisylsyre og heparin intravenøst eller subkutant er i dag standard tilleggsbehandling.
Trombolytisk behandling før eller etter innleggelse?
Trombolytisk behandling før eller etter innleggelse?
Nytten av prehospital trombolytisk behandling er godt dokumentert i flere studier. En analyse av studier som i alt inkluderte over 6 000 pasienter randomisert til trombolytisk behandling før eller etter innleggelse i sykehus, viste signifikant reduksjon i tid til trombolytisk behandling og 15 – 20 % reduksjon i tidlig mortalitet ved prehospital strategi (27) – (29) . Oppfølgingsdata har vist signifikant reduksjon i mortalitet i inntil fem år hos pasienter hvor tidsgevinsten var 120 minutter eller mer fra symptomstart til trombolytisk behandling. Dette var uavhengig av hvor behandlingen ble gitt og av hvem som administrerte den (30, 31) . Disse resultatene understreker tidsaspektets betydning ved behandling av hjerteinfarkt med ST-elevasjon.
I en nylig publisert registerstudie fra Nijmegen (32) fant man at prehospital trombolytisk behandling reduserte tid til behandling med ca. 60 minutter og avverget fire ganger så mange hjerteinfarkter som ved trombolytisk behandling etter innleggelse i sykehus (17,4 % versus 4,5 %). Avvergede infarkter var definert som mer enn 50 % tilbakegang av ST-elevasjon og en kreatinkinasestigning til under to ganger normalverdien. Pasienter med avvergede infarkter hadde en mortalitet ved 12 måneder på 2,2 %, mot 11,6 % ved etablerte infarkter.
I ASSENT-3 plus-studien ble enoksaparin og heparin sammenliknet som tilleggsbehandling ved prehospital trombolytisk behandling med tenecteplase (American Heart Association Scientific Meeting, Chicago 2002). Studien omfattet 1 640 pasienter. Tid til start av trombolytisk behandling ble redusert med 45 minutter sammenliknet med i ASSENT-3-studien, hvor man gav behandlingen i sykehus (33) . Studien viser at det er både trygt og effektivt å gjennomføre prehospital trombolytisk behandling med tenecteplase, men enoksaparin må brukes med forsiktighet hos personer med lav kroppsvekt (< 60 kg) og hypertensjon. Dette gjelder særlig kvinner i aldersgruppen 65 – 74 år.
På grunn av flere blødningskomplikasjoner med enoksaparin sammenliknet med ufraksjonert heparin anbefaler man vektjustert dose enoksaparin hos pasienter under 75 år og vektjustert dose ufraksjonert heparin som tillleggsbehandling til tenecteplase og acetylsalisylsyre hos pasienter over 75 år.
Det er godt dokumentert at tidlig start av trombolytisk behandling har stor betydning for utfallet (11, 14) . I en metaanalyse av 22 studier fant man en mortalitetsreduksjon på 44 % hos pasienter som fikk behandling innen to timer fra symptomdebut sammenliknet med 20 % mortalitetsreduksjon hos dem som ble behandlet senere i forløpet (11) .
Redningsangioplastikk
Redningsangioplastikk
Ved manglende effekt av trombolytisk behandling kan forsinket reperfusjon med perkutan koronar intervensjon prøves. Redningsangioplastikk er definert som perkutan koronar intervensjon innen 24 timer etter oppstart av trombolytisk behandling. Indikasjonene for redningsangioplastikk er vedvarende smerter utover 90 minutter etter start av trombolytisk behandling og fortsatt ST-segmentelevasjon i EKG som utgjør 50 % eller mer av utgangsverdien (34) . Nytten av redningsangioplastikk er undersøkt i noen få randomiserte studier av begrenset størrelse (35, 36) . Resultatene viser en tendens i favør av redningsangioplastikk, og det ser ut til at det er best effekt hos pasienter med middels store og store infarkter (37) . Ved flere sentre er det etablert en praksis med redningsangioplastikk hvis det 60 – 90 minutter etter start av trombolytisk behandling ikke er tegn til effekt.
I CAPTIM-studien sammenliknet man prehospital trombolytisk behandling og perkutan koronar intervensjon ved akutt hjerteinfarkt med ST-elevasjon. Alle pasientene, også de som fikk trombolytisk behandling, ble lagt inn i sykehus hvor man kunne gjøre perkutan koronar intervensjon. Det var tegn til manglende effekt av den trombolytiske behandlingen hos 26 % av pasientene, og disse ble behandlet med redningsangioplastikk (38) . Man fant ingen forskjell i mortalitet eller det kombinerte endepunktet mortalitet, reinfarkt og hjerneslag etter 30 dager mellom perkutan koronar intervensjon og prehospital trombolyse fulgt av redningsangioplastikk. I en nylig publisert substudie fra CAPTIM fant man imidlertid indikasjoner på at pasienter som kan motta trombolytisk behandling innen to timer etter symptomstart, har lavere 30-dagersmortalitet. Færre utvikler kardiogent sjokk enn om de må vente en time eller mer på perkutan koronar intervensjon (39) .
Hovland & Vik-Mo publiserte nylig erfaringer med redningsangioplastikk basert på registerdata fra St. Olavs Hospital (40) . De fant at alle pasientene som hadde fått trombolytisk behandling, fortsatt hadde signifikant stenose eller okklusjon av arterien, og det var indikasjon for intervensjon. De registrerte få komplikasjoner, men noe mer blødningsproblemer enn ved perkutan koronar intervensjon i akuttfasen. Redningsangioplastikk ble gjennomført med samme høye suksessrate som perkutan koronar intervensjon i akuttfasen.
Det er nylig offentliggjort data fra en studie hvor 500 pasienter etter trombolytisk behandling ble randomisert til rutinemessig koronar angiografi og ev. intervensjon innen 24 timer eller til fortsatt medikamentell behandling. Resultatene pekte i favør av tidlig intervensjon. Intervensjonsgruppen hadde færre kardiovaskulære hendelser etter 30 dager og kortere sykehusopphold. Det var imidlertid ingen forskjell i dødelighet (Francisco Fernández-Avilés, GRACIA-1, presentert ved Congress of the European Society of Cardiology i Berlin i september 2002). En oppfølgende studie med 205 pasienter kan tyde på at det både er trygt og effektivt med perkutan koronar intervensjon 3 – 12 timer etter trombolytisk behandling med tenecteplase sammenliknet med perkutan koronar intervensjon uten forutgående trombolytisk behandling (Francisco Fernández-Avilés, GRACIA-2, presentert ved Congress of the European Society of Cardiology i Wien i september 2003).
Indikasjoner for prehospital trombolytisk behandling
Indikasjoner for prehospital trombolytisk behandling
De nye europeiske retningslinjene for behandling av hjerteinfarkt med ST-elevasjon (41) understreker at alle pasienter med sikkert eller sannsynlig hjerteinfarkt og med sykehistorie under 12 timer bør få revaskulariserende behandling om det ikke foreligger kontraindikasjon. Hvis perkutan koronar intervensjon ikke kan tilbys av erfarent team med mindre enn 90 minutters forsinkelse i forhold til eventuell start av trombolytisk behandling, anbefales trombolytisk behandling så tidlig i forløpet som mulig (les: prehospitalt) dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner. Dette gjelder spesielt de første 0 – 6 timer av infarktet. Ved 6 – 12 timer fra symptomdebut er trombolytisk behandling langt mindre effektivt, og perkutan koronar intervensjon bør alltid foretrekkes hvis prosedyren kan bli utført innen grensen på 12 timer fra symptomstart. Ved mistanke om pågående infarsering (vedvarende symptomer og ST-elevasjon i EKG) er det grunn til å vurdere perkutan koronar intervensjon eller trombolytisk behandling selv om sykehistorien er lengre enn 12 timer.
Kontraindikasjoner
Kontraindikasjoner
Trombolytisk behandling medfører blødningsrisiko, og behandlingen er absolutt eller relativt kontraindisert hos enkelte pasienter (ramme 1). Ved prehospital trombolytisk behandling må enhver opplysning om tidligere hjerneslag oppfattes som en kontraindikasjon hvis årsaken til hjerneslaget ikke er kjent. Pågående warfarinbehandling er kontraindikasjon dersom ikke INR-verdien er umiddelbart tilgjengelig. Dersom INR < 2,5 bør trombolytisk behandling kunne gis prehospitalt.
Ramme 1
Trombolytisk behandling – kontraindikasjoner
Absolutte
Tidligere hjerneblødning eller cerebralt insult med ukjent årsak
Iskemisk cerebralt insult siste 6 måneder
Skade eller neoplasme i sentralnervesystemet
Nylig større traume/kirurgi/hodeskade (siste 3 uker)
Gastrointestinal blødning siste måned
Kjent blødningsforstyrrelse
Aortadisseksjon
Relative
Transitorisk iskemisk attakk siste 6 måneder
Peroral antikoagulasjonsbehandling, dersom INR er ukjent eller > 2,5
Graviditet, eller < 1 uke postpartum
Ikke-komprimerbare arteriepunksjoner/-biopsier
Traumatisk gjenoppliving
Systolisk blodtrykk over 180 mm Hg (etter smertelindring)
Langtkommet leversykdom
Endokarditt
Magesår
Ved relative kontraindikasjoner må vurdering av potensiell og antatt risiko veies mot hverandre når beslutning om behandling skal tas. Blødningsrisikoen er mindre ved perkutan koronar intervensjon enn ved trombolytisk behandling.
Gjennomføring, utstyr og opplæring
Gjennomføring, utstyr og opplæring
I enkelte pionerkommuner har kommunelegene i mange år gitt trombolytisk behandling på legekontoret. Det gjelder også flere luftambulanser. Likevel har relativt få pasienter fått slik behandling. Gjennom bred satsing på opplæring av ambulansepersonell og kommuneleger har man i Troms opprettet tilbud om tidlig prehospital trombolytisk behandling i alle kommuner fra 2000. Dette har lyktes gjennom godt samarbeid med kommunelegene og dyktig ambulansepersonell som på forhånd har fått delegert myndighet til avansert hjerte-lunge-redning, bruk av halvautomatisk defibrillator og aktuelle medikamenter. Det er dokumentert at sertifisert ambulansepersonell trygt kan gi trombolytisk behandling i samråd med lege, basert på telefonisk EKG og grundig anamnese (42) . Det er viktig at ambulansene er bemannet og utstyrt slik at eventuelle komplikasjoner til akutt hjerteinfarkt kan behandles underveis. Spesielt gjelder dette livstruende arytmier.
Pasienten får raskt tilsyn og hjelp fra kvalifisert helsepersonell som ut fra mistanke om akutt hjerteinfarkt gir basisbehandling med smertelindring, acetylsalisylsyre, oksygen og ev. nitroglyserin. Halvautomatisk defibrillator kobles til pasienten. EKG tas og vurderes (ev. etter telefonoverføring til kardiolog eller vakthavende indremedisiner). Dette gjøres samtidig som sykehistorien kartlegges og pasienten undersøkes. På denne måten blir diagnostikken raskere og sikrere. Ved indikasjon kan trombolytisk behandling startes umiddelbart, og man kan diskutere videre prioriteringer for pasienten. Man kan velge å transportere direkte til invasivt senter for videre behandling istedenfor lokalsykehus (43) . Prehospitalt EKG bidrar også til å forberede sykehuset på den aktuelle pasienten og å redusere tidstap i sykehuset (44) .
I Troms har man anskaffet relativt rimelig, brukervennlig, mobilt utstyr for 12-avlednings-EKG med mulighet for telefonoverføring til terminaler i AMK-sentralene, hvor vakthavende lege bidrar med EKG-tolking og avgjørelse om indikasjon for trombolytisk behandling. Kommunelegene bestemmer selv indikasjonen eller diskuterer med kolleger ved sykehuset. Beslutningen om behandling tas alltid av lege, mens trombolytisk behandling kan gis av sertifisert ambulansepersonell etter ordre fra lege, selv om de er alene med pasienten.
Diskusjon
Diskusjon
Det har skjedd store endringer i behandling av ST-elevasjonsinfarkt de siste årene. Etter mange år med intravenøs trombolytisk behandling som standardbehandling er dette behandlingsprinsippet utfordret og i stor grad erstattet av perkutan koronar intervensjon. Det er godt dokumentert at PCI-behandling er bedre enn intravenøs trombolytisk behandling for pasienter innlagt ved invasivt senter.
Hvis perkutan koronar intervensjon kan tilbys av erfarent team innen 90 minutter etter første kontakt med helsevesenet, anbefales dette fremfor intravenøs trombolytisk behandling. I Norge er det mange pasienter som har mer enn 90 minutters transport til invasivt senter, dermed er det fortsatt behov for trombolytisk behandling for en stor gruppe pasienter.
Behandlingsresultatet påvirkes negativt av tidstap både ved perkutan koronar intervensjon og ved intravenøs trombolytisk behandling. Det er derfor viktig at trombolytisk behandling kommer raskt i gang når det er indisert. Størst effekt oppnås når behandlingen gis prehospitalt, dette kan gi betydelig tidsgevinst.
I flere deler av landet har prehospital trombolytisk behandling vært praktisert lenge. Organiseringen har vært noe ulik. I tynt befolkede strøk vil den erfaring den enkelte helsearbeider får med behandlingen være begrenset. I en kommune med 10 000 innbyggere vil det årlig være 8 – 10 pasienter med infarkt med ST-elevasjon som er aktuelle for slik behandling, basert på data fra Hjerteinfarktregisteret i Midt-Norge (Stig Slørdahl, personlig meddelelse). Dette anslaget gir viktige premisser for hvordan tjenesten best kan organiseres. For eksempel kan det bety at det er hensiktsmessig å delegere behandlingen til ambulansepersonellet for å samle mest mulig erfaring hos få personer. For å unngå tidstap er det viktig at indikasjonen for prehospital trombolytisk behandling stilles raskt. Sentralt for å oppnå dette er muligheten for prehospitalt EKG som kan overføres til nærmeste sykehus, eventuelt nærmeste invasive senter.
Prehospital trombolytisk behandling – hva så?
Prehospital trombolytisk behandling – hva så?
Et viktig spørsmål er hvor pasientene skal transporteres etter at prehospital trombolytisk behandling er gitt. Mange vil hevde at ved rimelig transportmulighet til invasivt senter bør alle som har infarkt med ST-elevasjon, transporteres til slikt senter enten de har fått prehospital trombolytisk behandling eller ikke. Dette understøttes av CAPTIM-studien hvor 26 % av pasienter som fikk prehospital trombolytisk behandling, fikk utført redningsangioplastikk på grunn av tegn på manglende effekt (38) . Det bør derfor som rutine vurderes innleggelse direkte i invasivt senter, særlig av pasienter med utbredte EKG-forandringer, og dette bør alltid vurderes hvis pasienten også viser tegn til venstre ventrikkel-svikt (45) .
Det er ikke avklart hva som er den beste farmakologiske behandling før perkutan koronar angioplastikk ved akutt hjerteinfarkt, men flere studier er igangsatt for å avklare dette. Begrepet fasilitert perkutan koronar intervensjon er allerede etablert og innebærer en kombinasjon av farmakologisk og mekanisk reperfusjon. En av de planlagte studier – ASSENT-4 PCI-studien inkluderer pasienter som ikke kan nå et invasivt senter i løpet av 60 minutter. Hvis transporttiden er over dette, randomiseres pasienten til behandling med acetylsalisylsyre og heparin eller til acetylsalisylsyre, enoksaparin og tenecteplase i full dose. Begge grupper transporteres til invasivt senter og i begge behandlingsgrupper utføres perkutan koronar intervensjon. Dette er en studiedesign der man sammenlikner primær perkutan koronar intervensjon med fasilitert perkutan koronar intervensjon. Studiedesignen er særlig interessant for norske forhold, og norske sentre skal delta.
Regional planlegging nødvendig
Regional planlegging nødvendig
Behovet for regional planlegging av behandlingsopplegg for pasienter med ST-elevasjonsinfarkt er åpenbart. Klare algoritmer må utarbeides i hver helseregion, basert på regionens geografiske forhold, sykehusstruktur og det invasive tilbud som finnes. I utarbeiding av behandlingsalgoritmene må kriterier for bruk av prehospital trombolytisk behandling inngå. Det er viktig at tid ikke går tapt til å finne ut om pasienten skal ha slik behandling eller ikke, til å finne ut hvor pasienten skal fraktes eller hvordan. Behandlingsalgoritmene må utarbeides på regionalt nivå med det aktuelle invasive senter som viktig aktør sammen med lokalsykehusenes fagfolk, primærhelsetjenesten og ambulansetjenesten, inklusive Statens luftambulanses forskjellige tilbud (ambulansefly, ambulansehelikopter). Behandlingsopplegget vil kunne variere innad i den enkelte region. Pasienter som primært legges inn ved et invasivt senter, bør i dag få utført perkutan koronar intervensjon. For pasienter som får infarkt med ST-elevasjon langt unna det invasive senter, er det viktig at det eksisterer tilbud om prehospital trombolytisk behandling.
Poenget med regionale behandlingsalgoritmer for ST-elevasjonsinfarkt er ikke hva som er best av trombolytisk behandling eller perkutan koronar intervensjon, men hvordan begge metoders fortrinn best kan kombineres. Norsk virkelighet tilsier at det må satses på utvidet bruk av så vel primær perkutan koronar intervensjon som prehospital trombolytisk behandling.
Vi takker Mads Gilbert for kommentarer til manuskriptet.
Oppgitte interessekonflikter:
Terje Steigen har mottatt reisestøtte til kongresser fra flere utstyrsprodusenter innen intervensjonskardiologi.
Rune Wiseth har mottatt forelesningshonorar fra Aventis Pharma og fått reisestøtte til kongresser fra Pharmacia og Boston Scientific.
Jan Erik Nordrehaug har mottatt møtehonorar og refusjon for reiseutgifter fra Aventis Pharma, Pharmacia, Boston Scientific og Micromed.
Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen