Primær angioplastikk eller trombolytisk behandling ved akutt hjerteinfarkt?

Sigrun Halvorsen, Kurt I. Myhre, Terje Steigen, Jan Erik Nordrehaug, Torstein Gundersen, Rune Wiseth Om forfatterne
Artikkel

Ved akutt hjerteinfarkt er rask og fullstendig gjenåpning av den tilstoppede koronararterien viktig for pasientens prognose (1). Intravenøs trombolytisk behandling har lenge vært standardbehandling ved akutt hjerteinfarkt med ST-elevasjon. Effekten er godt dokumentert (2, 3) og behandlingen enkel å administrere. Angioplastikk (perkutan koronar intervensjon, PCI) er et alternativ til trombolytisk behandling. Randomiserte studier har vist bedre blodstrøm i arterien, bedre bevart ventrikkelfunksjon, færre reinfarkter og lavere mortalitet ved angioplastikk sammenliknet med trombolytisk behandling (4, 5). Primær angioplastikk er allerede tatt i bruk ved universitetssykehusene i Norge, og det diskuteres om tiden er inne til å desentralisere denne behandlingen.

Vi har sett nærmere på de randomiserte studiene som har sammenliknet primær angioplastikk med trombolytisk behandling. Da mange av studiene er små og hver for seg ikke har styrke til å påvise signifikant bedre effekt av PCI-behandling, har vi utført en metaanalyse. Vi har i tillegg vurdert studier som omhandler forholdet mellom pasientvolum og behandlingskvalitet.

Materiale og metode

Angioplastikk versus trombolytisk behandling

Alle randomiserte, kontrollerte studier som har sammenliknet primær angioplastikk og trombolytisk behandling ved akutt hjerteinfarkt, ble forsøkt identifisert. Det ble innhentet kopi av studier inkludert i Cochrane-rapporten om PCI ved akutt hjerteinfarkt (6). I tillegg ble det gjort litteratursøk i databasene Medline og Embase (sist i september 2002) med søkestrategien: («coronary angioplasty, transluminal balloon» or «percutaneous transluminal coronary angioplasty» or «PTCA» or «angioplasty» or «percutaneous coronary intervention» or «PCI») and («myocardial infarction» or «thrombolytic agents» or «fibrinolytic agents» or «plasminogen activators» or alteplase or ancrod or anistreplase or brinolase or plasminogen or reptilase or streptokinase or urokinase). Til slutt ble abstrakter presentert på sentrale kardiologiske kongresser i 2001 og 2002 gjennomgått. Alle innhentede artikler ble lest av to personer i gruppen, som uavhengig av hverandre vurderte om studien var en randomisert, kontrollert studie som skulle inkluderes i vår metaanalyse. Den metodologiske kvaliteten av hver studie ble vurdert ved utarbeiding av Jadad-skåre (7). Vi registrerte hyppigheten av død, reinfarkt, slag og den kombinerte forekomst av disse tre hendelsene.

Dataene ble analysert ved hjelp av dataprogrammet Comprehensive Metaanalysis TM (Biostat, NJ, USA), og det ble beregnet oddsforhold med 95 % konfidensintervall med invers varians-metoden.

Volum-kvalitets-aspekter

Senter for medisinsk metodevurdering leverte i 2001 en rapport om pasientvolum og behandlingskvalitet (8). Vi tok utgangspunkt i denne og gjennomgikk alle referansene som var brukt i PCI-avsnittet. I tillegg ble det gjort nytt litteratursøk i Medline og Embase (sist i september 2002) med samme søkestrategi som i volum-kvalitets-rapporten (8). Vi anvendte de samme inklusjons- og eksklusjonkriterier som i denne rapporten, og de samme kriterier for studiekvalitet (8). Endepunktene som ble vurdert var mortalitet, morbiditet og komplikasjoner.

Tabell 1 Oversikt over studier som sammenlikner klinisk effekt av angioplastikk med trombolytisk behandling

Navn eller sted

Forfatter

Inklusjons- tid

Antall behandlet med PCI

Antall gitt trombolytisk behandling

Stent ( %)

Trombolytisk medikament

Oppfølgingstid

Sao Paulo

Ribeiro 1993 (9)

1989

50

50

0

Streptokinase

I sykehus

Mayo

Gibbons 1993 (10)

1989 – 91

47

56

ikke angitt

tPA

I sykehus

PAMI-1 PAMI-1

Grines 1993 (11) Nunn 1999 (15)

1990 – 92 1990 – 92

195

200

0

tPA

I sykehus 2 år

Zwolle 1

De Boer 1994 (12)

1990 – 93

152

149

0

Streptokinase

I sykehus

Zwolle 2

Zijlstra 1997 (13)

1993 – 95

45

50

0

7 dager

Zwolle 1+2

Zijlstra 1999 (14)

1990 – 95

5 år +/– 2 år

GUSTO IIb

GUSTO IIb 1997 (16)

1994 – 96

565

573

5

Akselerert tPA

30 dager

Madrid

Garcia 1999 (17)

1991 – 96

111

109

13

Akselerert tPA

I sykehus

Cuneo

Ribichini 1998 (18)

1993 – 96

55

55

58

Akselerert tPA

I sykehus +1 år

Limburg

Vermeer 1999 (19)

1995 – 97

75

75

21

Akselerert tPA

42 dager + 1 år

PRAGUE

Widimsky 2000 (20)

1997 – 99

101

99

79

Streptokinase

30 dager

STAT

Le May 2001 (21)

1997 – 99

62

61

100

Akselerert tPA

I sykehus

C-PORT

Aversano 2002 (22)

1993 – 99

225

226

63

Akselerert tPA

I sykehus

Zwolle 3

De Boer 2002 (23)

1996 – 99

46

41

51

Streptokinase

30 dager +1 år

Air PAMI

Grines 2002 (24)

71

67

34

Akselerert tPA eller streptokinase

30 dager

DANAMI-2

Anon 2002 (26)

1997 – 01

790

782

93

Akselerert tPA

30 dager

PRAGUE-2

Anon 2002 (ESC 2002)

429

421

Streptokinase

30 dager

CAPTIM

Bonnefoy 2002 (25)

1997 – 00

421

419

83

Prehospital akselerert tPA

30 dager

Resultater

Identifiserte studier

Det ble identifisert 19 randomiserte, kontrollerte studier av nesten 7 000 pasienter som sammenliknet trombolytisk behandling og angioplastikk ved akutt hjerteinfarkt (9 – 28). To små tidlige studier er kun kjent fra kongressreferater (27, 28); disse ble ikke tatt med i metaanalysen. DANAMI-2 (26) og PRAGUE-2 studien (presentert på European Society of Cardiology, Berlin, september 2002) ble inkludert i metaanalysen selv om de foreløpig ikke er publisert skriftlig. Tabell 1@ gir en oversikt over inkluderte studier.

I alle studier ble mortalitet angitt. De fleste oppgav også forekomst av reinfarkt og definerte dette begrepet i studieprotokollen. Med unntak av to tidlige studier ble forekomsten av slag i akuttfasen oppgitt i alle studiene, og også den kombinerte forekomsten av mortalitet, reinfarkt og slag. Oppfølgingstiden varierte i de ulike studiene. De fleste studiene rapporterte hendelser som fant sted i løpet av sykehusoppholdet, de første 30 dager eller de første 42 dager. Bare seks studier oppgav resultater etter minst ett års oppfølging. Alle inkluderte studier bortsett fra én anvendte behandlingsintensjonsprinsippet.

Tabell 2 Forekomsten av død, reinfarkt og slag etter 30 dager eller mindre hos pasienter behandlet med angioplastikk (PCI) sammenliknet med trombolytisk behandlede pasienter

Trombolytisk behandling (%)

PCI (%)

OR (95 % KI)

P-verdi

NNT

Død

 7,3

5,4

0,72 (0,57 – 0,91)

P = 0,005

53

Reinfarkt

 6,6

2,5

0,37 (0,26 – 0,53)

P < 0,001

24

Slag

 2,0

0,7

0,40 (0,24 – 0,67)

P < 0,001

75

Kombinert endepunkt

14,1

7,8

0,51 (0,42 – 0,61)

P < 0,001

16

[i]

[i]   Numbers needed to treat

Tabell 3 Mortalitet og ventrikkelflimmer under transport til PCI-senter

Studie

Antall transporterte

Transportdødsfall Antall (%)

Ventrikkelflimmer Antall (%)

Limburg (19)

  146

0 –

 2 (1,4)

PRAGUE (20)

  201

0 –

 2 (1,0)

Air-PAMI (24)

   71

0 –

0 –

DANAMI-2 (26)

  559

0 –

 8 (1,4)

PRAGUE-2

  425

2 (0,4)

 3 (0,7)

Totalt

1 402

2 (0,014)

15 (1,1)

Korttidsresultater

Med unntak av fire små studier (9, 10, 13, 21) samt CAPTIM-studien (25) var det færre dødsfall i angioplastikkgruppen enn i trombolysegruppen (fig 1). I alle studier bortsett fra Air-PAMI (24) var det lavere forekomst av reinfarkt i angioplastikkgruppen, og i samtlige studier var det lavere forekomst av slag (fig 1). De fleste studiene var små, og effektestimatene ble usikre. Når resultatene ble kombinert i metaanalysen, ble resultatet signifikant til fordel for PCI, både når det gjaldt død, reinfarkt og slag (tab 2). Behandling med angioplastikk halverte den samlede forekomsten av død, reinfarkt og slag i akuttfasen (fig 1), og man måtte behandle 16 pasienter med PCI fremfor trombolytisk behandling for å unngå en slik hendelse (tab 2).

Langtidsresultater

Det foreligger kliniske langtidsresultater (minst 12 måneders oppfølging) fra seks av de randomiserte, kontrollerte studiene (14, 15, 18, 19, 23, 26) (fig 2). Oppfølgingstiden har vært 1 – 5( 2) år. I disse seks studiene er det også inkludert preliminære data fra DANAMI-2, etter en median oppfølgingstid på 600 dager. Metaanalyse av disse studiene tyder på en signifikant reduksjon i mortalitet også etter lengre tids oppfølging (OR 0,68; KI 0,50 – 0,93; p = 0,016), og også en signifikantreduksjon i forekomsten av reinfarkt (OR 0,40; KI 0,22 – 0,72; p = 0,002).

Primær angioplastikk ved lang transportvei

Fem av de randomiserte studiene hadde en transportarm (tab 3). Både i DANAMI-2, PRAGUE og PRAGUE-2 (de største studiene) var det kombinerte endepunktet død, reinfarkt og slag etter 30 dager signifikant i favør av angioplastikk.

Sikkerheten ved transport av pasienter til invasivt senter ble også undersøkt i disse studiene. I tabell 3 gis en oversikt over mortalitet og forekomst av ventrikkelflimmer under transport. Dataene tyder på at pasienter med akutt hjerteinfarkt kan transporteres til invasivt senter med lav risiko.

Pasientvolum og behandlingskvalitet

Senter for medisinsk metodevurdering har tidligere analysert forholdet mellom pasientvolum og behandlingskvalitet ved angioplastikk (8). I tillegg til de 18 studiene som ble omtalt i denne rapporten, identifiserte vi ytterligere tre relevante arbeider (29).

Det er dokumentert sammenheng mellom pasientvolum og behandlingskvalitet både når det gjelder sykehus og operatør (8, 29). Sykehus med høyt antall PCI-prosedyrer hadde enten lavere sykehusmortalitet, mindre behov for akutt koronarkirurgi eller lavere frekvens av andre komplikasjoner. Volumverdiene for sykehusene varierte mellom studiene, men de fleste høyvolumsentre hadde mer enn 400 prosedyrer per år. Operatører med få prosedyrer hadde oftere komplikasjoner og behov for akutt hjertekirurgi enn operatører med mange prosedyrer. Volumverdiene for legene varierte, men de fleste studiene definerte lavt volum som mindre enn 50 – 85 prosedyrer per år.

Bare fem studier hadde undersøkt volum-kvalitets-forhold ved primær angioplastikk for akutt hjerteinfarkt, og de samme forhold mellom pasientvolum og behandlingskvalitet ble påvist (8, 29).

Diskusjon

Metaanalysen viser at primær angioplastikk ved akutt hjerteinfarkt gir redusert mortalitet, færre reinfarkter og færre slagtilfeller sammenliknet med trombolytisk behandling.Våre funn samsvarer med Weaver og medarbeideres fra 1997 (5). Den gang forelå langt færre studier og bare 2 606 pasienter inngikk i deres metaanalyse.Vi har nå inkludert nesten 7 000 pasienter, resultatene er samsvarende og det foreligger en svært god dokumentasjon på korttidseffekten av angioplastikk sammenliknet med trombolytisk behandling. I tillegg har vi nå langtidsdata, som viser en signifikantreduksjon i mortalitet ved angioplastikk etter minst ett års oppfølging.

De studiene som inngår i metaanalysen er gjennomført i løpet av en tiårsperiode. I de tidligste studiene ble PCI-behandlingen foretatt uten bruk av stent; i de siste har stentbruk vært vanlig. I starten var streptokinase mest brukt som trombolytisk medikament, senere ble bruk av fibrinspesifikk plasminogenaktivator vanlig. En viktig forutsetning for å tillegge studieresultatene vekt er at de har sammenliknet de beste regimer innen hver behandlingsstrategi. Den største enkeltstudien i metaanalysen var DANAMI-2, og i denne ble moderne prinsipper benyttet både for angioplastikk og trombolytisk behandling med høy prosent stentimplantasjon og trombolytisk behandling i form av akselerert tPA. At DANAMI-2 resultatene samsvarer med metaanalysen, gir derfor ekstra styrke til konklusjonene.

I vurderingen av den foreliggende dokumentasjon på effekten av primær angioplastikk ved akutt hjerteinfarkt må det tas i betraktning at flere studier ble avbrutt før planlagt inklusjon var avsluttet. I DANAMI-2 og PRAGUE-2 ble inklusjonen stoppet fordi resultatene var i favør av PCI. Andre studier ble avbrudt pga. langsom inklusjon (24) eller mangelfull finansiering (25). I disse studiene var resultatene også i favør av primær angioplastikk, men uten at det var signifikante forskjeller i primært endepunkt.

CAPTIM-studien (25) er den eneste studien hvor man har sammenliknet prehospital trombolytisk behandling med primær angioplastikk. Det var ingen signifikant forskjell i primært endepunkt mellom de to behandlingsstrategier, men ved vurdering av resultatene må man ta hensyn til at alle pasientene ble lagt inn i invasivt senter, og hos 26 % av pasientene i trombolysegruppen ble det utført «rescue-PCI» («redningsangioplastikk»). Resultatene i trombolysegruppen kan derfor ikke tilskrives den trombolytiske behandlingen alene.

Man har beregnet at det i Norge hvert år forekommer omkring 4 000 infarkter som egner seg for primær angioplastikk. Dersom man legger til grunn metaanalysens effektestimat, ville bruk av PCI istedenfor trombolytisk behandling føre til at man årlig unngikk omkring 75 dødsfall, 165 reinfarkter og 50 slagtilfeller i akuttfasen. Dette er minimumstall, da en del pasienter har kontraindikasjoner mot trombolytisk behandling og derfor vil ha enda mer å vinne på tilbud om primær angioplastikk.

Tid fra symptomdebut til behandlingsstart

Ved intravenøs trombolytisk behandling er det godt dokumentert at tidlig oppstart av behandling har stor betydning for utfallet (2, 30). Trombolytisk behandling og primær angioplastikk er også sammenliknet med henblikk på hvordan tid fra symptomstart til behandling påvirker resultatet. En metaanalyse av ti randomiserte studier viste at behandlingsresultatet forringes med tiden for begge metoder, men mindre ved bruk av primær angioplastikk enn ved trombolytisk behandling (31).

Korttidsresultater av primær angioplastikk sammenliknet med trombolytisk behandling. Oddsforhold (OR) med 95 % konfidensintervall for endepunktene: a) Død i tidlig fase, b) Kombinert endepunkt død, reinfarkt og slag i tidlig fase

Langtidsresultater av primær angioplastikk sammenliknet med trombolytisk behandling. Oddsforhold (OR) med 95 % konfidensintervall for død etter minst 12 måneder

Angioplastikk ved lang transportvei

Både DANAMI-2 og PRAGUE-2 har sammenliknet trombolytisk behandling på lokalsykehus med transport i inntil tre timer til invasivt senter for angioplastikk. Resultatene er i favør av transport til invasivt senter. Etter norske forhold har det vært relativt korte transportavstander. I PRAGUE-2 var transportavstanden 5 – 120 km, i DANAMI-2 var median transportavstand 56 km. Sikkerheten ved transport er undersøkt i studier med transportarm (tab 3), og det kan konkluderes at pasienter med akutt hjerteinfarkt kan transporteres til invasivt senter med lav risiko.

Delvis som en følge av de resultater som er oppnådd ved transport til PCI-senter, anbefaler European Society of Cardiology i sine nye retningslinjer for behandling av ST-elevasjonshjerteinfarkt primær angioplastikk hvis dette kan utføres innen 90 minutter fra første legekontakt (ESC Berlin 2002).

Farmakologisk forbehandling før angioplastikk

I de studier som inngikk i vår metaanalyse ble det benyttet standard forbehandling med acetylsalisylsyre og heparin før PCI. Det foreligger data som tyder på at tidlig administrasjon av denne behandlingen påvirker PCI-resultatet gunstig (32). En annen studie har vist gunstig effekt av forbehandling med platehemmeren abciximab (33). Det er ikke avklart hva som er den optimale forbehandling før primær angioplastikk. Trombolytisk behandling før transport til angiografi og eventuell PCI er også et alternativ, men de studier som er utført, har ikke vist bedre effekt av en slik strategi sammenliknet med primær angioplastikk (34). Begrepet fasilitert PCI (facilitated PCI) benyttes om en behandlingsstrategi hvor det benyttes tidlig, gjerne prehospital, farmakologisk intervensjon etterfulgt av angioplastikk. Store studier er nå i gang for å avklare hva som er den optimale kombinasjonen av medikamentell og mekanisk intervensjon ved akutt hjerteinfarkt.

Volum-kvalitets-aspekter

Høye sykehusvolum og operatørvolum ser ut til å være viktig for å oppnå gode resultater. De randomiserte studiene som har vist at primær angioplastikk gir bedre resultater enn trombolytisk behandling er i hovedsak utført ved høyvolumsentre. Forskjellene mellom de to behandlingsmetodene er ikke større enn at de kan utviskes eller skifte fortegn om kvaliteten på PCI-behandlingen ikke er tilfredsstillende.

Ved høyvolumsentre synes den enkelte leges volum ikke å spille så stor rolle. Dette kan skyldes at sykehus med høye volum har bedre rutiner rundt prosedyrene, og når en komplisert situasjon oppstår, er det i store sykehus et større apparat tilgjengelig for å begrense skadeomfang. Det kan se ut til at en høyvolumsoperatør beholder sin lave komplikasjonsfrekvens også når vedkommende arbeider ved et lavvolumssenter. Dette tyder på at mindre sykehus som starter virksomhet, kan drive forsvarlig dersom legen som utfører inngrepet har stor erfaring.

Angioplastikk i Norge

Antall PCI-behandlinger i Norge har økt jevnt gjennom mange år, til totalt 7 381 i år 2001. I dag utføres slik behandling ved alle universitesklinikkene, ved Feiringklinikken og ved Rogaland sykehus. Alle sykehusene med unntak av Rogaland hadde i 2001 et behandlingsomfang tilsvarende høyvolumsenter slik det er definert i de ulike studiene. Antall PCI-behandlinger ved akutt hjerteinfarkt er også økende, til totalt 614 behandlinger i år 2001. Hvis antall ST-elevasjonsinfarkter estimeres til 4 000 per år, var det i år 2001 bare ca. 15 % som fikk utført PCI i akuttfasen.

Hensiktsmessig videreutvikling av hjerteinfarktbehandlingen i Norge tilsier økt tilbud om primær angioplastikk; samtidig må tilbudet om prehospital trombolytisk behandling utvides. Dette er kompletterende og ikke konkurrerende strategier.

Primær angioplastikk kan tilbys flere enten ved desentralisering av tilbud eller ved økt anvendelse av transport til invasivt senter i akuttfasen. Den vitenskapelige dokumentasjon for transport til invasivt senter er økende, og sikkerheten ved en slik strategi er dokumentert. Før eventuell desentralisering må hensynet til volum-kvalitet vurderes nøye, og det må foretas helseøkonomiske analyser som vurderer konsekvensene av 24-timers vaktberedsskap ved mindre sentre. Organiseringen av det invasive tilbudet bør skje under ledelse og supervisjon av etablert høyvolumsenter i regionen. Opplegg for prehospital trombolytisk behandling må utarbeides i felleskap mellom aktuelle lokalsykehus, ambulanse- og primærhelsetjenesten. Tidsaspektets betydning krever gode rutiner hvor tidstap i alle ledd søkes minimalisert. Hvilke løsninger som skal velges, kan variere mellom de ulike helseregioner. Geografi, demografi og tilgjengelige ressurser er nøkkelfaktorer. I hver helseregion bør fagfolk nå utarbeide klare algoritmer for hvordan og hvor pasienter med ST-elevasjonsinfarkt skal behandles og transporteres.

Konklusjon

Primær angioplastikk bør være standardbehandling av akutt ST-elevasjonsinfarkt hos pasienter innlagt ved invasivt senter. Det foreligger sterk dokumentasjon for en slik anbefaling. Det er også dokumentasjon for at pasienter med ST-elevasjonsinfarkt i større grad bør transporteres direkte til invasivt senter for primær angioplastikk. Transport av pasienter i akuttfasen av hjerteinfarkt kan gjennomføres med lav risiko. Pasienter som har fått prehospital trombolytisk behandling bør om mulig legges inn ved invasivt senter, da behovet for tilleggsbehandling med PCI er høyt. Det bør satses mer på primær PCI, og samtidig må tilbudet om prehospital trombolytisk behandling utvides. Det er dokumentert sammenheng mellom volum og kvalitet ved primær angioplastikk, og dette må man ta hensyn til ved eventuell desentralisering av invasiv virksomhet. Optimalt tilbud for pasienter med akutt ST-elevasjonsinfarkt krever at de enkelte helseregioner utarbeider klare behandlingsalgoritmer hvor tidstap i alle ledd søkes unngått.

Tabell 1@ finnes på www.tidsskriftet.no

Anbefalte artikler