Klinisk oversikt

X-bundet hypofosfatemi

English
    Qidi Wang*, Cennet Akdeniz*, Ansgar Heck, Mai Britt Bjørk, Ole Rasmus Theisen, Heidi Beate Eggesbø, Tormod B. Krüger, Janne E. Reseland, Hege Kampen Pihlstrøm, Bjørn Olav Åsvold, Guri Grimnes, Marianne Aardal Grytaas, Silje Hjort Rafaelsen, Per M. Thorsby, Lena Lande Wekre, Trine E. Finnes
    Se alle artikler
    Qidi Wang*

    Universitetet i Oslo

    Forfatterbidrag: utarbeiding av første manusversjon, utforming/design, litteratursøk, utarbeiding/revisjon av selve manuset og figurer, samt godkjenning av innsendte manusversjon.

    Qidi Wang er legestudent.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Cennet Akdeniz*

    Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin

    Oslo universitetssykehus

    Forfatterbidrag: utarbeiding av første manusversjon, utforming/design, litteratursøk, utarbeiding/revisjon av selve manuset og figurer, samt godkjenning av innsendte manusversjon.

    Cennet Akdeniz er spesialist i endokrinologi og overlege.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Ansgar Heck

    Endokrinologisk avdeling

    Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet

    Forfatterbidrag: utforming/design, litteratursøk, utarbeiding/revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Ansgar Heck er ph.d., spesialist i endokrinologi og indremedisin, overlege og norsk representant i Europeisk referansenettverk for endokrine sykdommer.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir følgende interessekonflikter. Han har mottatt forelesningshonorar fra Kyowa Kirin.

    Se alle artikler
    Mai Britt Bjørk

    Det odontologiske fakultet

    Universitetet i Oslo

    Forfatterbidrag: litteratursøk, revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Mai Britt Bjørk er tannlege og ph.d.-student.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Ole Rasmus Theisen

    Nasjonalt kompetansesenter for oral helse ved sjeldne diagnoser, TAKO-senteret

    Lovisenberg Diakonale Sykehus.

    Forfatterbidrag: utforming/design, litteratursøk, utarbeiding/revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Ole Rasmus Theisen er tannlege og prosjektleder.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Heidi Beate Eggesbø

    Avdeling for radiologi

    Oslo universitetssykehus

    og

    Universitetet i Oslo

    Forfatterbidrag: revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Heidi Beate Eggesbø er ph.d., spesialist i radiologi, overlege, forskningsleder og professor.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Tormod B. Krüger

    Avdeling for oral kirurgi og oral medisin

    Institutt for klinisk odontologi

    Det odontologiske fakultet

    Universitetet i Oslo

    Forfatterbidrag: revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Tormod B. Krüger er spesialist i oral kirurgi og oral medisin og førsteamanuensis.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Janne E. Reseland

    Klinisk forskningslaboratorium

    og

    Avdeling for biomaterialer

    Institutt for klinisk odontologi

    Det odontologiske fakultet

    Universitetet i Oslo

    Forfatterbidrag: litteratursøk, revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Janne E. Reseland er biokjemiker, leder for Klinisk forskningslaboratorium og professor.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Hege Kampen Pihlstrøm

    Transplantasjonsavdelingen

    Seksjon for nefrologi

    Oslo universitetssykehus

    Forfatterbidrag: revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Hege Kampen Pihlstrøm er ph.d., spesialist i indremedisin og i nyresykdommer, overlege og medlem av styringsgruppen ved Senter for presisjonsmedisin ved sjeldne sykdommer.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Bjørn Olav Åsvold

    Avdeling for endokrinologi

    St. Olavs hospital

    og

    Institutt for samfunnsmedisin og sykepleie

    NTNU

    Forfatterbidrag: revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Bjørn Olav Åsvold er spesialist i indremedisin og i endokrinologi, overlege og professor.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Guri Grimnes

    Endokrin avdeling

    Universitetssykehuset Nord-Norge, Tromsø

    og

    Institutt for klinisk medisin

    UiT Norges arktiske universitet.

    Forfatterbidrag: revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Guri Grimnes er spesialist i indremedisin og i endokrinologi, overlege, avdelingsleder, professor og styremedlem i Norsk endokrinologisk forening.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Marianne Aardal Grytaas
    Orcid

    Medisinsk klinikk

    Haukeland universitetssjukehus

    Forfatterbidrag: revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Marianne Aardal Grytaas er ph.d., spesialist i indremedisin og i endokrinologi, overlege og forsker.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Silje Hjort Rafaelsen

    Voss sykehus

    og

    DIPS

    Forfatterbidrag: litteratursøk, revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Silje Hjort Rafaelsen er ph.d., spesialist i indremedisin og i fordøyelsessykdomer, overlege og medisinsk rådgiver.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir ingen interessekonflikter.

    Se alle artikler
    Per M. Thorsby
    Orcid

    Hormonlaboratoriet

    Institutt for medisinsk biokjemi

    Oslo universitetssykehus

    Forfatterbidrag: revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Per M. Thorsby er ph.d., spesialist i indremedisin og i endokrinologi, overlege, forskningsgruppeleder og førsteamanuensis.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir følgende interessekonflikter: Han har mottatt konsulenthonorar fra Antidoping Norge, mottatt honorar fra Sanofi, fått dekket reisekostnader fra Oslo universitetssykehus og er daglig leder for Nils Normans forskningsfond til Hormonlaboratoriets fremme.

    Se alle artikler
    Lena Lande Wekre

    TRS kompetansesenter for sjeldne diagnoser

    Sunnaas Sykehus HF

    Forfatterbidrag: utforming/design, litteratursøk, utarbeiding/revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Lena Lande Wekre er ph.d., overlege og representant i styringsgruppen for ERN Bond – European Reference Network for Rare Bone Disorders.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir følgende interessekonflikter: Hun er ubetalt medlem i styringsgruppen for en global studie i regi av Mereo/Ultragenyx.

    Se alle artikler
    Trine E. Finnes

    trine.finnes@sykehuset-innlandet.no

    Seksjon for endokrinologi

    Oslo universitetssykehus

    og

    Sykehuset Innlandet

    Forfatterbidrag: idé, utforming/design, litteratursøk, utarbeiding/revisjon av selve manuset og godkjenning av innsendte manusversjon.

    Trine E. Finnes er ph.d., spesialist i indremedisin og i endokrinologi, prosjektleder og overlege. Hun er hovedutprøver i den norske delen av The international X-linked hypophosphataemia (XLH) registry (NCT03193476) og leder i Norsk endokrinologisk forening.

    Forfatteren har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir følgende interessekonflikter: Hun har mottatt forelesningshonorar fra Kyowa Kirin (utbetalt til arbeidsstedet).

     

    * Qidi Wang og Cennet Akdeniz har bidratt i like stor grad til denne artikkelen.

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Rettelse: X-bundet hypofosfatemi
    Artikkel

    X-bundet hypofosfatemi er en sjelden genetisk sykdom som medfører fosfattap i nyrene, redusert mineralisering av tenner og skjelett, deformerte knokler og begrenset mobilitet. Dette har betydelige konsekvenser for helse og livskvalitet. Denne kliniske oversikten gjennomgår anbefalinger for diagnostisering, behandling og oppfølging av voksne med tilstanden.

    X-bundet hypofosfatemi er en sjelden genetisk sykdom der følgene av fosfattap i nyrene gir rakitt hos barn og osteomalasi hos voksne. Tilstanden medfører skjelettfeilstillinger, redusert mobilitet, tannkomplikasjoner, hyperparatyreoidisme, nefrokalsinose og redusert nyrefunksjon (1), og har betydelige konsekvenser for helse, yrkesliv og livskvalitet (2). Pasientene følges opp klinisk av endokrinologer og nefrologer, men også i primærhelstjenesten og ved spesialiserte ortopediske sentre. De fleste barn følges av spesialist til de er 18 år, men det mangler felles norske anbefalinger for oppfølging av voksne. Vi presenterer her en klinisk oversikt over diagnostisering, behandling og oppfølging av personer med X-bundet hypofosfatemi, basert på nyere litteratur og kliniske erfaringer.

    Epidemiologi og patogenese

    Epidemiologi og patogenese

    X-bundet hypofosfatemi er forårsaket av varianter i fosfatregulerende endopeptidase (PHEX)-genet, og er en arvelig X-bundet dominant tilstand (3). Prevalensen oppgis å være 1–9 per 100 000 (4). En pågående registerstudie (5) anslår at det finnes 150–200 personer i Norge med tilstanden, noe som er høyere enn tidligere estimater (6). Omtrent 30 % skyldes de novo-mutasjoner (7). De sykdomsgivende genvariantene fører til økt konsentrasjon av fibroblastvekstfaktor 23 (FGF23), som reduserer reabsorpsjon av fosfat i nyrene og dermed gir kronisk hypofosfatemi (figur 1).

    Figur 1 Patogenese ved X-bundet hypofosfatemi: Mutasjoner i PHEX-genet fører til forhøyet nivå av FGF23. Det gir…
    Figur 1 Patogenese ved X-bundet hypofosfatemi: Mutasjoner i PHEX-genet fører til forhøyet nivå av FGF23. Det gir nedregulering av natrium/fosfat-kotransportører (NPT2A og NPT2C) i nyretubulus. Dette medfører økt utskillelse av natriumfosfat i urin og hypofosfatemi. FGF23 hemmer 1α-hydroksylase (CYP27B1), reduserer syntesen av 1,25-(OH)2-vitamin D, samtidig som 24-hydroksylase-aktiviteten (CYP27A1) øker. Det gir redusert opptak av fosfat fra tarm. Lavt nivå av 1,25-(OH)2-vitamin D fører ikke nødvendigvis til hyperparatyroidisme, da FGF23 også hemmer PTH-sekresjonen (8). Hypofosfatemi og lavt nivå av 1,25-(OH)2-vitamin D hemmer dannelsen av hydroksyapatittkrystaller, og fører til apoptose av hypertrofiske kondrocytter og dermed rakitt og osteomalasi.

    Et forhøyet nivå av FGF23 reduserer også syntesen av aktivt vitamin D (1,25-(OH)2-vitamin D). Tap av fosfat og redusert nivå av 1,25-(OH)2-vitamin D fører til utvikling av rakitt med feilstillinger i underekstremiteter, som genu valgum, utilstrekkelig mineralisering av tennene og disproporsjonal kortvoksthet (6, 8).

    Kliniske funn

    Kliniske funn

    Personer med X-bundet hypofosfatemi utvikler vanligvis symptomer i det første eller andre leveåret, mens ved mildere fenotyper oppstår plagene senere i livet (figur 2). Symptombyrden er relativt lik hos kvinner og menn (9). Hos barn er de første symptomene forsinket motorisk utvikling og redusert vekst (7). Tannkomplikasjoner som følge av redusert mineralisering av dentin, oppstår allerede i barnealder (10). Hos voksne fører rakitt og manglende skjelettutvikling til kortvoksthet og deformiteter i underekstremitetene. Muskel- og skjelettsmerter samt entesopatier (senefestesmerter) er vanlig. Ubehandlet ser man også osteomalasi, som kan gi pseudofrakturer, akseforandringer og tidlig artrose i ryggraden, hofter og knær (11, 12). Dårlig tannhelse med emaljeskader og tannabscesser er utbredt og reduserer livskvaliteten (11, 12). En studie fra USA fant at tre av fire ubehandlede voksne hadde hatt fem eller flere spontanabscesser (13). Forventet levealder er omtrent åtte år kortere enn for befolkningen for øvrig (8, 14).

    Figur 2 Kliniske manifestasjoner av X-bundet hypofosfatemi (8).
    Figur 2 Kliniske manifestasjoner av X-bundet hypofosfatemi (8).
    Diagnostikk

    Diagnostikk

    De fleste diagnostiseres i barnealder som følge av symptomer. Innledende laboratoriefunn må sees i sammenheng med hverandre. Funn som støtter diagnosen er hypofosfatemi og samtidig høy utskillelse av fosfat i urinen. Fosfattap i nyrene beregnes ut fra forholdet mellom renal tubulær maksimal reabsorpsjonsrate av fosfat og glomerulær filtrasjonsrate (TmP/GFR). Økt alkalisk fosfatase i serum styrker mistanken om rakitt, og høye FGF23-nivåer peker på PHEX-mutasjoner som årsak (15, 16). Analyse av FGF23 er ikke vanlig rutine, men kan gjøres ved Hormonlaboratoriet på Oslo universitetssykehus. FGF23-nivåene er ikke nødvendigvis forhøyet, men utilstrekkelig supprimerte i forhold til fosfatnivået. 1,25-(OH)2 vitamin D er redusert hos ubehandlede, og PTH er vanligvis i øvre normalområde (17). Genetisk testing anbefales for å bekrefte diagnosen (9), men er ikke nødvendig ved typiske biokjemiske funn hos pasient og slektninger. De novo-mutasjoner og somatiske mosaikker kan komplisere genetisk utredning (9).

    Behandling

    Behandling

    Målet med behandlingen er å begrense utviklingen av rakitt og osteomalasi (7). Konvensjonell behandling anbefales i hovedsak til barn i vekst og voksne med uttalte symptomer, og inkluderer tilskudd av fosfat og aktivt vitamin D. Tidlig behandling hindrer alvorlige deformiteter i underekstremitetene og gir bedre funksjonsnivå. Behovet for hyppig dosert fosfat og den sterke bismaken av medikamentet kan redusere etterlevelse (7).

    Fosfattilskudd og aktivt vitamin D øker utskillelsen av kalsium i urinen, noe som øker risikoen for nefrokalsinose. Denne bivirkningen er rapportert hos 30–70 % (6). Den synes å være reversibel, ettersom nefrokalsinose sees hyppigere hos barn som regelmessig behandles med fosfat og aktivt vitamin D, enn hos voksne som sjeldnere får behandling (18). Overvåking av PTH- og kalsiumnivåer er viktig for å begrense kalsiuri. Behandling med hydroklortiazid kan ved behov redusere kalsiuri ved X-bundet hypofosfatemi.

    Langvarig høyt FGF23-nivå og fosfattilskudd uten tilførsel av aktivt vitamin D kan medføre sekundær hyperparatyreoidisme, noe som øker fosfaturien. På den annen side kan overdrevent tilskudd av aktivt vitamin D og/eller utilstrekkelig oralt fosfatinntak indusere hypoparatyreoidisme, som hemmer beinomsetning og forsinker tilheling av osteomalasi. Normale PTH-nivåer tilstrebes. Sekundær og tertiær hyperparatyreoidisme sees hos opptil 80 % av voksne med X-bundet hypofosfatemi (19). Til tross for tett oppfølging utvikler noen nedsatt nyrefunksjon. Mekanismene er delvis ukjente, men konvensjonell behandling antas å bidra (7).

    Et alternativ til konvensjonell behandling er burosumab, et monoklonalt antistoff som nøytraliserer FGF23. Medikamentet kan normalisere fosfatnivå og vekst (20). I 2018 ga Det europeiske legemiddelbyrået en betinget markedsføringstillatelse for burosumab til behandling av ungdom og barn ≥ 1 år, samt voksne med radiologisk verifisert osteomalasi (21). I Norge dekkes behandlingen for barn (1–18 år) med utilstrekkelig effekt av konvensjonell behandling (22). Om burosumab kan bedre livskvalitet over tid ved å redusere behovet for kompliserte kirurgiske inngrep, som korreksjoner av valgusstillinger, er foreløpig uavklart (23). Norge deltar i en stor internasjonal registerstudie som kartlegger langtidseffekten av burosumab (5).

    Oppfølging og langtidsbehandling

    Oppfølging og langtidsbehandling

    Til tross for behandling, er vedvarende symptomer og følgetilstander vanlig, og regelmessig tverrfaglig oppfølging synes avgjørende for en god håndtering (7). I henhold til internasjonale anbefalinger bør voksne ha 1–2 kontroller i året hos en spesialist med kunnskap om og interesse for tilstanden, ofte en endokrinolog eller nefrolog (7). Funksjonstesting, som seks minutters gangtest, anbefales for å vurdere funksjonsnivå og behandlingseffekt. Anbefalte blodprøver inkluderer 25-(OH)-vitamin D, alkalisk fosfatase, kalsium, fosfat, PTH, kreatinin og eGFR. I tillegg bør kalsium, fosfat og kreatinin i urin måles. Pasienter på burosmuab følges hyppigere med monitorering av fosfatnivå. Ved hypertensjon anbefales ekkokardiografi med tanke på utvikling av myokardhypertrofi (7). For å avdekke nefrokalsinose anbefales ultralyd av nyrene. Ved smerter og mistanke om pseudofrakturer gjøres bildediagnostisk utredning.

    Tannlegeundersøkelse anbefales rutinemessig to ganger årlig, samt en utvidet undersøkelse av kjeveregionen med panoramarøntgen hvert andre år. Spontanabscesser er vanskelige å avdekke i tidlige stadier, da de ikke forutgås av karies, og MR kan tenkes å bedre diagnostikken (24). Personer med X-bundet hypofosfatemi kan henvises til vurdering ved Nasjonalt kompetansesenter for oral helse ved sjeldne diagnoser, TAKO-senteret.

    Videre kan pasienten ha behov for oppfølging av fysioterapeut og spesialist i ortopedi og/eller i fysikalsk medisin og rehabilitering (7).

    Anbefalinger for diagnostisering og oppfølging av personer med X-bundet hypofosfatemi publisert i 2019 (7), er ikke implementert i Norge. Vårt inntrykk er at barn som følges ved universitetsklinikkene, får oppfølging i tråd med anbefalingene, mens oppfølgingen av voksne framstår tilfeldig. En standardisering av oppfølgingen kan sikre optimal behandling uavhengig av bosted. Tilpasning av anbefalingene til den norske pasientpopulasjonen krever god kjennskap til den faktiske sykdomsbyrden. Sammen med fokus på oppdatert, persontilpasset behandling kan retningslinjer bidra til økt livskvalitet (23). Faktorer som ytelser ved arbeidsuførhet og rutinemessig oppfølging av tannhelse, påvirker opplevd og reell sykelighet og dermed behovet for helsetjenester. En norsk tverrsnittsstudie belyser nå sykelighet og livskvalitet blant voksne med X-bundet hypofosfatemi.

    Basert på klinisk erfaring er vårt inntrykk at gapet mellom internasjonale anbefalinger og nåværende klinisk praksis kan tettes med moderate, men systematiske tiltak. En sjekkliste for undersøkelser ved årskontroller, som også omfatter tannlegeoppfølging og ultralyd av nyrer, vil være en god start.

    Artikkelen er fagfellevurdert.

    Kommentarer  ( 0 )
    Dette kommentarfeltet modereres, men kommentarer blir ikke redaksjonelt behandlet ut over å sikre at de følger retningslinjer for vårt kommentarfelt.
    Skriv Kommentar
    Publisert: 26. februar 2025
    Utgave 3,  4. mars 2025
    Tidsskr Nor Legeforen 26. februar 2025 Vol. 145.
    doi:
    10.4045/tidsskr.24.0476

    Mottatt 8.9.2024, første revisjon innsendt 22.11.2024, godkjent 14.12.2024.
    Åpen tilgang CC-BY-ND
    Opphavsrett: Forfatter(ne)
    PlumX
    Publisert: 26. februar 2025
    Utgave 3, 4. mars 2025
    Tidsskr Nor Legeforen 2025 Vol. 145.
    doi: 10.4045/tidsskr.24.0476

    Mottatt 8.9.2024, første revisjon innsendt 22.11.2024, godkjent 14.12.2024.
    Åpen tilgang CC-BY-ND
    Opphavsrett: Forfatter(ne)
    Plum Print visual indicator of research metrics PlumX Metrics
    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel

    Anbefalte artikler

    Nyeste ledige stillinger fra legejobber.no

    Se alle stillinger

    Motta vårt nyhetsbrev! Hold deg oppdatert om ny forskning og medisinske nyheter.

    Meld deg på