Artikkel
For lokalavanserte bløtvevssarkomer og metastaser fra melanom lokalisert til ekstremitet kan mutilerende kirurgi eller amputasjon være nødvendig for å oppnå lokal kontroll. Isolert ekstremitetsperfusjon med cellegift i høy dose kan være et alternativ til amputasjon for denne pasientgruppen.
Ved isolert ekstremitetsperfusjon (isolated limb perfusion, ILP) isoleres blodforsyningen til en ekstremitet fra den systemiske sirkulasjonen og ekstrakorporal sirkulasjon etableres ved en perfusjonsmaskin. Slik kan cytotoksiske medikamenter administreres til ekstremiteten med opptil 20–25 ganger høyere konsentrasjon enn hva som er mulig ved intravenøs behandling med minimal systemisk påvirkning (1) .
Isolert ekstremitetsperfusjon er hovedsakelig brukt ved multiple metastaser fra melanom lokalisert til en ekstremitet og som preoperativ behandling ved ikke-resektable eller marginalt resektable bløtvevssarkomer. Indikasjoner er vist i ramme 1 (2) . Isolert ekstremitetsperfusjon forutsetter god perifer sirkulasjon i ekstremiteten som skal behandles. Okklusjon av hovedarterie til ekstremiteten eller diabetes med alvorlig mikroangiopati anses som absolutte kontraindikasjoner. Infiserte sår, tidligere omfattende kirurgi på ekstremiteten, uttalt hevelse eller betydelig redusert perifer sirkulasjon er relative kontraindikasjoner (3) .
Ramme 1 Indikasjoner for behandling med isolert ekstremitetsperfusjon (2)
Neoadjuvant behandling ved primære lokalavanserte bløtvevssarkomer i ekstremitet der amputasjon eller mutilerende kirurgi er den eneste muligheten for å oppnå frie reseksjonsmarginer
Lokalt residiv av bløtvevssarkomer i ekstremitet
Behandlingsresistente metastaser fra melanom i ekstremitet
Artikkelen gir en oversikt over historisk utvikling av isolert ekstremitetsperfusjon, og vi diskuterer indikasjon, behandlingsprinsipper og resultater. Artikkelen er basert på ikke-systematiske litteratursøk i PubMed og egen klinisk erfaring.
Historikk
Historikk
Bruk av perfusjonsmaskin til administrasjon av cellegift ved ekstrakorporal sirkulasjon til ekstremitet ble først beskrevet i 1958 (1) . Dette var også første gang melfalanbasert perfusjon ble brukt for behandling av melanom. En studie publisert i 1992 beskrev for første gang bruk av tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) i kombinasjon med interferon-gamma (IFN-γ) og melfalan for lokalavanserte bløtvevssarkomer (4) . Isolert ekstremitetsperfusjon for lokalavanserte bløtvevssarkomer ble etablert ved flere sentre i Europa etter at en multisenterstudie med 186 pasienter i 1996 viste en betydelig behandlingsrespons hos 82 % av pasientene (5) .
Operativ prosedyre
Operativ prosedyre
Isolert ekstremitetsperfusjon utføres i generell anestesi. Arterie og vene til den aktuelle ekstremiteten fridissekeres. Katetre legges inn i karene og kobles til en perfusjonsmaskin. Et turniké strammes rundt ekstremiteten proksimalt for innstikksstedet i karene for å isolere ekstremiteten fra den systemiske sirkulasjonen. Ekstrakorporal sirkulasjon av ekstremiteten etableres ved hjelp av en perfusjonsmaskin som sirkulerer, varmer opp og oksygenerer blodet (figur 1). Temperaturen i vevet registreres.
Radioaktivt sporingsstoff/tracer (99 m Tc-merket albumin) administreres via perfusjonsmaskinen til ekstremiteten. En gammadetektor plasseres over hjertet for å måle eventuell lekkasje av sporingsstoff fra ekstremiteten til den systemiske sirkulasjonen. Dersom lekkasjen er mindre enn < 10 % og temperaturen i ekstremiteten er innenfor terapeutisk mål (38–40 °C), startes perfusjon av ekstremiteten med melfalan, eventuelt i kombinasjon med TNF-α. Behandlingsvarighet er 60–90 minutter. Avslutningsvis fjernes katetrene i arterie og vene, og sirkulasjonen til ekstremiteten reetableres.
Melfalan og TNF-α
Melfalan og TNF-α
Melfalan er hjørnesteinen i isolert ekstremitetsperfusjon på grunn av kraftig cytotoksisk effekt gjennom alkylering av DNA og skadelig effekt på RNA, proteiner og lipider (6) . I motsetning til mange andre alkylerende medikamenter trenger melfalan ikke å omdannes til aktiv form i kroppen. Det gjør den spesielt egnet til isolert ekstremitetsperfusjon. Melfalan stimulerer antitumorimmunitet og kan bidra til induksjon av tumorregresjon i flere uker etter avsluttet behandling (7) .
Brukt sammen med melfalan har TNF-α synergistisk effekt ved at det øker melfalanopptaket i tumor opptil 4–6 ganger (8) . Denne effekten oppnås sannsynlig gjennom direkte og selektiv destruksjon av endotelet i tumorkar, som videre fører til økt karpermeabilitet og redusert interstitielt trykk. TNF-α i kombinasjon med melfalan er i dag mest brukt til behandling av bløtvevssarkomer. Kombinasjonen benyttes sjeldnere ved melanom, ettersom den ved behandling av melanomer øker toksisiteten uten å gi onkologisk gevinst (9–11) .
Hypertermi
Hypertermi
Hypertermi øker den cytotoksiske effekten av alkylerende midler (12) . Best balanse mellom den cytotoksiske effekten og lokal toksisitet oppnås ved mild hypertermi (38–40 °C). Ved behandling av eldre pasienter og pasienter med vesentlig komorbiditet kan normoterm isolert ekstremitetsperfusjon (37–38 °C) vurderes (11) .
Toksisitet
Toksisitet
Regional toksisitet rapporteres ved hjelp av Wieberdinks klassifikasjon (13) . Dette er en skala i fem trinn, der grad I er ingen reaksjon, grad II noe rødme/hevelse, grad III uttalt rødme/hevelse, grad IV uttalt epidermolyse og/eller skade på dype strukturer og grad V nekrose som kan kreve amputasjon. Grad II- og III-toksisitet rapporteres hos over 90 % av pasientene. Grad IV-toksisitet, som også inkluderer kompartmentsyndrom, rapporteres hos 1–5 % av pasientene (14) . Grad V-toksisitet beskriver stor vevsskade som nødvendiggjør amputasjon av ekstremitet, og forekommer i 1–3 % av tilfellene (15) .
Systemisk toksisitet kan forekomme ved medikamentlekkasje til den systemiske sirkulasjonen. Lekkasje fra ekstremiteten til den systemiske sirkulasjonen skyldes oftest rikelig kollateralsirkulasjon i ekstremiteten, som er vanskelig å okkludere fullstendig. Ved mer enn 10 % lekkasje av melfalan anbefales det å avbryte prosedyren (15) . De vanligste bivirkningene ved systemisk melfalanlekkasje er beinmargsdepresjon, hårtap, utslett, kløe, kvalme og stomatitt. TNF-α kan forårsake hypotensjon allerede ved 1 % systemisk lekkasje, mens lekkasjer som er større enn 10 %, kan føre til et alvorlig sepsislignende syndrom (15) .
Responsrate og overlevelse
Responsrate og overlevelse
Ved metastaser fra melanom er komplett og partiell respons etter isolert ekstremitetsperfusjon henholdsvis 25 % og 39 % etter tre måneder (10) . Hos pasienter med komplett respons er lokal residivrate 41 %, med median tid til utvikling av residiv på 11 måneder. I en systematisk oversiktsartikkel ble det rapportert en median femårsoverlevelse på 37 % (19–50 %) blant 931 pasienter (9) . For pasienter med bløtvevssarkomer er komplett og partiell respons etter tre måneder henholdsvis 22–31 % og 46–54 %, med mulighet for ekstremitetssparende kirurgi hos 72–96 % (16, 17) . 64 % av pasientene har bevart funksjon i behandlet ekstremitet (18) . Lokal residivrate er 27 %, med median tid til residiv 14–31 måneder. Median femårsoverlevelse i denne pasientgruppen var 47 måneder, og median sykdomsspesifikk femårsoverlevelse 47–56 % (18) .
Ved Radiumhospitalet har isolert ekstremitetsperfusjon vært benyttet hos 85 pasienter etter at metoden ble etablert i 2000. I perioden 2000–15 ble rundt fem pasienter behandlet med isolert ekstremitetsperfusjon per år, men de siste årene har antallet behandlede pasienter vært 1–2 per år. Det er vårt inntrykk at antall henvisninger til Radiumhospitalet for vurdering av isolert ekstremitetsperfusjon har avtatt de siste årene. Dette kan ha flere årsaker. Sannsynligvis er isolert ekstremitetsperfusjon en lite kjent behandlingsform. For melanomer kan endringen forklares ved at mer effektiv medikamentell behandling er blitt tilgjengelig. Til tross for dette får 64–79 % av pasienter med metastatisk melanomsykdom progrediering (19, 20) . I nasjonalt handlingsprogram for melanomer er isolert ekstremitetsperfusjon anbefalt vurdert ved behandling av metastaser på ekstremiteter når annen behandling ikke er aktuell (21) .
Isolert ekstremitetsperfusjon er i nasjonalt handlingsprogram for sarkomer anbefalt vurdert også som neoadjuvant behandling for lokalavanserte bløtvevssarkomer i ekstremiteter (22) . Imidlertid har neoadjuvant systemisk kjemoterapi og preoperativ strålebehandling i økende grad erstattet isolert ekstremitetsperfusjon, dog uten vitenskapelig dokumentasjon på at slik behandling gir bedre behandlingsutfall (2, 18, 23) . Vi vil derfor anta at flere pasienter med metastaser fra melanom til ekstremitet og lokalavanserte bløtvevssarkomer kan ha nytte av denne behandlingen.
Oppsummering
Oppsummering
Isolert ekstremitetsperfusjon er et godt alternativ til behandling av behandlingsresistente metastaser fra melanom lokalisert til ekstremitet, med høy responsrate og akseptabel toksisitet. For bløtvevssarkomer er muligheten for ekstremitetssparende kirurgi med bevart funksjon oppnåelig hos 64 % av pasientene. Færre enn en tredjedel av pasientene vil oppleve lokalt residiv, og over 40 % er i live etter fem år. Antall pasienter som potensielt kunne ha nytte av isolert ekstremitetsperfusjon er sannsynligvis høyere enn det som gjenspeiles i dagens henvisningspraksis.
Artikkelen er fagfellevurdert.