Antibiotikaresistens ved urinveisinfeksjoner hos barn i Norge

Christian Magnus Thaulow, Paul Christoffer Lindemann, Claus Klingenberg Om forfatterne
Artikkel

Urinveisinfeksjon forekommer hyppig hos barn. Omtrent 2 % av alle gutter og 8 % av jenter vil ha gjennomgått en urinveisinfeksjon før de fyller åtte år (1). Innen barnemedisinen er det tradisjon for å skille mellom øvre (febril) og nedre (afebril) urinveisinfeksjon (13). Forekomsten er høyest for spedbarn, og blant disse er det hovedsakelig den øvre typen som blir rapportert (1, 3, 4). I en metaanalyse fant man at forekomsten av øvre urinveisinfeksjon blant febrile barn < 2 år var 7 % (4). Hos større barn er forekomsten av øvre og nedre urinveisinfeksjon relativt lik (1). De fleste barna kan behandles med antibiotika peroralt, men riktig valg av antibiotika er viktig for å hindre alvorlig forløp (3). Samtidig bør man unngå unødvendig bruk av bredspektrede antibiotika for å dempe utviklingen av antibiotikaresistens (5).

Det rapporteres at Escherichia coli forårsaker minst 70 % av urinveisinfeksjoner hos barn (1, 3). Globalt er det bekymring knyttet til høye resistensrater mot en rekke antibiotika i E. coli-urinisolat fra barn (68). I Norge har det over de siste 10–20 årene vært en langsom, men gradvis økning i resistensrater hos E. coli i urin (9).

Både Helsedirektoratet og Norsk barnelegeforening gir anbefalinger for behandling av urinveisinfeksjon hos barn i Norge (2, 10), men disse er delvis basert på mikrobiologisk resistensdata sammenslått for alle aldersgrupper (9). Rapporter fra andre land viser tydelige forskjeller i resistensmønster i E. coli-isolat fra barn sammenlignet med isolat fra voksne (1113). En studie viste at tilgang på egne resistensdata for E. coli i urin fra barn hadde potensial til å bedre behandlingskvaliteten ved urinveisinfeksjon (13).

Vi ønsket å styrke evidensgrunnlaget for antibiotikavalg ved urinveisinfeksjon hos barn i Norge gjennom å bruke nasjonale data til å beskrive forekomst av bakterier og resistensmønster fra urinisolat.

Materiale og metode

Datainnsamling og bakterieisolat

Dette er en nasjonal observasjonsstudie basert på innsamlede registerdata fra Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober (NORM) i perioden 2013–17. Registeret samler inn resistensdata fra bakterieisolat ved alle kliniske mikrobiologiske laboratorier i Norge (9). Kravet for å inkludere en urinprøve er at bakteriefunnet foreligger i signifikant mengde fra en pasient med symptomer på urinveisinfeksjon. Ved blærepunksjon anses ≥ 102 kolonidannende enheter (CFU)/mL som signifikant mengde, mens det kreves ≥ 103 CFU/mL fra midtstrømsprøve eller engangskateter. Ved blandingsflora kreves ≥ 104 CFU/mL, mens det fra poseprøve eller permanent kateter kreves ≥ 105 CFU/mL. Kun ett isolat per pasient i løpet av innsamlingsperioden er inkludert. Resistensdata tolkes i henhold til kliniske brytningspunkt fastsatt av den europeiske komitéen for resistensbestemmelse av bakterier (EUCAST), ut fra verdier for minste hemmende konsentrasjon (MIC) eller sonediameter (14). Hver bakterie har fastsatte grenser for brytningspunkt for ulike antibiotika for å bedømme om bakterien er følsom (S), følsom ved økt eksponering (I) eller resistent (R). Med I menes at høyere enn standard dosering må til for at bakterien skal være følsom.

Fra hele Norge og i alle aldersgrupper inkluderte vi alle urinprøver som oppfylte NORM-kriteriene, både fra primær- og spesialisthelsetjenesten, i definerte perioder i 2013–2017 (tabell 1). Til sammen inkluderte vi 13 211 urinprøver som representerte hver sin pasient. Data fra urinprøver hos barn (0–17 år) ble trukket ut fra NORM-databasen og inkluderte følgende: pasientens fødselsmåned, prøvetakingsdato og antibiotikafølsomhet med MIC-verdier/sonediameter. Vi delte barna inn i tre aldersgrupper: spedbarn (< 1 år, t.o.m. måneden de fylte ett år); førskolebarn (1–5 år, fra første måned etter at de fylte ett år t.o.m. måneden de fylte seks år); skolebarn (6–17 år, fra måneden etter at de fylte seks år t.o.m. måneden de fylte 18 år). Urinprøver fra voksne ble separert fra de årsspesifikke NORM-rapportene ved å subtrahere barneisolatene fra det totale antallet isolat som ble presentert i rapporten. Dette ble gjort for hver enkelt kombinasjon av bakterie og antibiotika, slik at alle barneisolat ble eliminert.

Tabell 1

Demografisk oversikt over bakterieisolat fra urinprøver hos barn til og med 17 år og voksne samlet inn periodevis fra Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober (NORM) i perioden 2013–17. Spp.= species (flere ikke-spesifiserte arter innenfor en slekt)

Barn 0–17 år
(rårate/100 000  innbyggere1)

Voksne ≥ 18 år
(rårate/100 000  innbyggere)

Totalt antall isolat2

589 (49)

12 622 (311)

Aldersgrupper

< 1 år

94 (158)

-

1–5 år

139 (45)

-

6–17 år

356 (43)

-

Bakterie

Escherichia coli

403 (34)

6 105 (150)

Klebsiella spp.

101 (8)

4 751 (117)

K. pneumoniae

74 (6)

2 811 (69)

K. oxytoca

14 (1)

1 227 (30)

Andre Klebsiella spp.

13 (1)

713 (18)

Enterococcus spp.

59 (5)

1 201 (30)

E. faecalis

59 (5)

1 117 (27)

E. faecium

0 (0)

82 (2)

Andre Enterococcus spp.

0 (0)

2 (0)

Proteus spp.

22 (2)

411 (10)

Enterobacter spp.

4 (0)

154 (4)

1Antall innbyggere i de spesifikke aldersgruppene i 2017, basert på data fra Statistisk sentralbyrå

2Ulikt antall dager der man har samlet inn data til NORM i perioden 2013–17: E. coli 14 dager (2013–17), Klebsiella spp. 105 dager (2013–17), Enterococcus spp. 21 dager (2015), Proteus spp. 21 dager (2017), Enterobacter spp. 21 dager (2016)

Cefaleksinresistens rapporteres ikke til NORM-registeret, men cefaleksin er anbefalt som et alternativt antibiotikum ved øvre urinveisinfeksjon hos barn (2). Fra 2015 er det imidlertid ved Haukeland universitetssjukehus og Universitetssykehuset Nord-Norge rutinemessig blitt testet for cefaleksinresistens i E. coli-urinisolat fra barn. Vi valgte derfor å inkludere resistensdata for cefaleksin i perioden 2015–19 for prøver tatt av barn 0–15 år (fra fødsel t.o.m. 15 år) analysert ved de to sykehusene. Kun ett isolat per barn ble inkludert.

Databearbeiding og statistikk

Vi brukte brytningspunkt definert av den europeiske komitéen for resistensbestemmelse av bakterier samsvarende med året for NORM-analysene til å todele kategoriseringen av antibiotikafølsomhet som S og I (følsomme isolat) eller R (resistente isolat).

Demografisk data ble presentert som antall og som rårate per 100 000 innbyggere basert på populasjonsdata fra Statistisk sentralbyrå (15). Råratene ble regnet ut for voksne og for barn differensiert i ulike aldersgrupper. Innbyggertallet baserte seg på totalt antall innbyggere for de respektive aldersgruppene i 2017. Antall datainnsamlingsdager for de ulike bakteriene varierte. For å estimere den relative fordelingen av de ulike bakteriene vektet vi derfor med antall innsamlingsdager for hver enkelt mikrobe.

Resistensdata ble presentert som prosenter med korresponderende 95 % konfidensintervall (95 % KI) basert på prosentenes standardavvik. Alle isolat fra barn ble analysert for følsomhet mot klinisk relevante antibiotika. Bakterier som inkluderte ≥ 50 isolat ble sammenlignet med voksne som andel resistente isolat. Resistensraten for Enterococcus faecalis ble kalkulert separat, mens vi for Klebsiella species (spp.) inkluderte alle artene i sammenligningen.

Vi brukte khikvadrattest for sammenligning av prosentandeler og Fishers eksakte test ved forventet frekvens ≤ 5. Stata SE versjon 16.1 ble brukt for analyser. En p-verdi < 0,05 ble ansett som signifikant.

Etikk

Datainnsamlingen ble gjort i tråd med Resistensregisterforskriften, og studien var godkjent av personvernombudet ved Haukeland universitetssjukehus (ID 1075).

Resultater

Vi inkluderte til sammen 589 urinisolat fra barn. Disse utgjorde 4,5 % av alle isolat rapportert til NORM-registeret i 2013–17. Satt opp mot bakgrunnspopulasjonen fant vi omtrent tre ganger så mange isolat fra spedbarn som fra eldre barn, og sammenlignet med voksne fant vi mer E. coli og mindre Klebsiella spp. hos barn (tabell 1). Vi fant følgende fordeling av bakteriearter blant barn: E. coli 85,2 % (95 % KI 84,0–86,3), Enterococcus spp. 8,3 % (7,4–9,3), Proteus spp. 3,1 % (2,6–3,7), Klebsiella spp. 2,8 % (2,3–3,4) og Enterobacter spp. 0,6 % (95 % KI 0,3–0,9). Figur 1 viser fordeling etter alder.

Figur 1 Estimert distribusjon mellom ulike mikrober i urin basert på periodevis innsamling fra Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober (NORM) i perioden 2013–17. Spp.= species (flere ikke-spesifiserte arter innenfor en slekt).

Tabell 2 viser resistensrater i isolat fra barn sammenlignet med isolat fra voksne. Blant de 16 E. coli-urinisolatene fra barn som var resistente mot mecillinam, var tolv (75,0 %) også resistente mot amoksicillin-klavulansyre. Av 22 Proteus spp. som ble samlet inn fra barn, var alle følsomme for gentamicin og amoksicillin-klavulansyre, mens ett isolat var resistent mot mecillinam. Av fire Enterobacter spp. som ble samlet inn fra barn, var alle følsomme for gentamicin, cefotaksim og trimetoprim-sulfametoksasol, mens tre (75,0 %) var resistente mot amoksicillin-klavulansyre.

Tabell 2

Resistensrater i urinisolat hos barn til og med 17 år sammenlignet med voksne basert på data fra Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens hos mikrober (NORM) i perioden 2013–17.

Bakterie

Alder 0–17 år

Alder ≥ 18 år

Differanse, %

Antall

Prosent
(95 % KI)

Antall

Prosent
(95 % KI)

Escherichia coli

403

6 105

Ampicillin

142

35,2 (30,6–40,1)

2 139

35,0 (33,8–36,2)

0,2

Mecillinam

16

4,0 (2,3–6,4)

351

5,7 (5,2–6,4)

1,7

Amoksicillin-klavulansyre

29

7,2 (4,9–10,2)

441

7,2 (6,6–7,9)

0,0

Meropenem

0

0,0 (0,0–0,9)

0

0,0 (0,0–0,1)

0,0

Gentamicin

11

2,7 (1,4–4,8)

241

3,9 (3,5–4,5)

1,2

Ciprofloksacin

23

5,7 (3,7–8,4)

533

8,7 (8,0–9,5)

3,01

Nitrofurantoin

2

0,5 (0,1–1,8)

81

1,3 (1,1–1,6)

0,8

Trimetoprim

109

27,0 (22,8–31,7)

1 396

22,9 (21,8–23,9)

4,11

Trimetoprim-sulfametoksasol

97

24,1 (20,0–28,5)

1 264

20,7 (19,7–21,7)

3,4

Betalaktamaser med utvidet spektrum (positiv = resistent)2

8

2,0 (0,9–3,9)

190

3,1 (2,7–3,6)

1,1

Cefaleksin (N = 2 064)3

88

4,3 (3,4–5,2)

Klebsiella spp.

101

4 751

Mecillinam

5

5,0 (1,6–11,2)

479

10,1 (9,2–11,0)

5,1

Amoksicillin-klavulansyre

12

11,9 (6,3–19,8)

344

7,2 (6,5–8,0)

4,7

Meropenem

0

0,0 (0,0–3,6)

2

0,0 (0,0–0,2)

0,0

Gentamicin

2

2,0 (0,2–7,0)

89

1,9 (1,5–2,3)

0,1

Ciprofloksacin

2

2,0 (0,2–7,0)

256

5,4 (4,8–6,1)

3,4

Trimetoprim-sulfametoksasol

14

13,9 (7,8–22,2)

592

12,5 (11,5–13,4)

1,4

Betalaktamaser med utvidet spektrum (positiv = resistent)

4

4,0 (1,1–9,8)

142

3,0 (2,5–3,5)

1,0

Enterococcus faecalis

59

1 117

Ampicillin

0

0,0 (0,0–6,1)

0

0,0 (0,0–0,3)

0,0

Gentamicin (høygradig resistens)

5

8,5 (2,8–18,7)

160

14,3 (12,3–16,5)

5,8

Vankomycin (screening)

0

0,0 (0,0–6,1)

0

0,0 (0,0–0,3)

0,0

1P-verdi < 0,05. For ciprofloksacin: 0,03. For trimetoprim: 0,02. Khikvadrattest ble brukt

2Bakterier som produserer betalaktamaser med utvidet spektrum, vil oftest være resistente også mot tredjegenerasjons kefalosporiner som cefotaksim.

3Basert på 2 064 urinisolat fra barn til og med 15 års alder ved Universitetssykehuset Nord-Norge og Haukeland universitetssjukehus i perioden 2015–19.

Diskusjon

Vi har beskrevet nasjonal epidemiologi og resistensrater ved urinveisinfeksjon hos barn i Norge og brukt tilsvarende data fra voksne som referanse. E. coli var den dominerende mikroben i urinprøver fra barn, med lave resistensrater (< 10 %) for nitrofurantoin, mecillinam, cefaleksin og amoksicillin-klavulansyre.

Den høyere andelen urinisolat fra spedbarn sammenlignet med eldre barn gjenspeiler en høyere forekomst av øvre urinveisinfeksjon i denne aldersgruppen (1). Dominansen av E. coli i urinisolat fra barn er godt kjent (1, 3), men det rapporteres internasjonalt også om høyere forekomst av andre bakterier (16). Høyere andel Enterococcus spp. og Proteus spp. blant førskolebarna er i liket med i vår studie også observert i USA (8).

Bruken av ciprofloksacin hos barn i Norge er svært lav (17, 18), mens overforbruk blant voksne nylig har blitt problematisert (19). Lavere resistensrater for ciprofloksacin i E. coli fra barn sammenlignet med voksne er også observert internasjonalt (1113) og har sannsynligvis sammenheng med lavere forbruk hos barn (9).

Både for trimetoprim og trimetoprim-sulfametoksasol fant vi høyere resistens i E. coli hos barn sammenlignet med voksne, noe man også har sett i en amerikansk studie (13). I Helsedirektoratets retningslinjer for antibiotikabruk er trimetoprim og trimetoprim-sulfametoksasol blant de empiriske førstevalgene for barn ved henholdsvis nedre og øvre urinveisinfeksjon (10). Forbrukerstatistikk fra Reseptregisteret har vist at trimetoprim og trimetoprim-sulfametoksasol i de senere år har blitt hyppig brukt blant barn ≤ 5 år (17). Vi kan anta at en vesentlig andel av forskrivningene representerte behandling av urinveisinfeksjon. Vi kan også anta at en vesentlig andel var forskrevet empirisk på bakgrunn av retningslinjene. Generelt anbefales imidlertid ikke antibiotika empirisk mot urinveisinfeksjon hvis E. coli-resistensraten overskrider 20 % (6).

Våre data støtter gjeldende anbefalinger om at pivmecillinam og amoksicillin-klavulansyre bør være blant førstevalgene ved empirisk behandling av øvre urinveisinfeksjon hos barn (2, 10). Vi fant at pivmecillinam hadde lavest resistensrate av disse både blant E. coli og Klebsiella spp.. Samtidig er E. faecalis følsom for amoksicillin-klavulansyre, mens den har iboende resistens mot pivmecillinam. Selv om god klinisk evidens mangler for bruk av pivmecillinam ved øvre urinveisinfeksjon, gir tilgjengelig litteratur, lave resistensrater, gunstig økologisk profil og god klinisk erfaring etter vår mening et godt nok fundament for å anbefale dette i Norge (2022). Pivmecillinam er ikke tilgjengelig som mikstur. Tablettene kan knuses og blandes med f.eks. syltetøy, men knuste tabletter smaker ikke godt. Amoksicillin-klavulansyre fikk markedsføringstilatelse som mikstur i Norge i 2019 og er veldokumentert som behandling ved øvre urinveisinfeksjon hos barn (23). Det er likevel bekymring knyttet til høye resistensrater i flere land (6, 7). Økende bruk vil kunne gi økende resistensutvikling også i Norge (24).

Ved Haukeland universitetssjukehus og Universitetssykehuset Nord-Norge fant vi lave resistensrater for cefaleksin i E. coli-urinisolat fra barn. Dette er ikke nasjonale data, men de gir likevel en god pekepinn på det sannsynlige resistensnivået nasjonalt. Cefaleksin er tilgjengelig som mikstur og er i andre høyinntektsland anbefalt som førstevalg ved øvre urinveisinfeksjon hos barn (25, 26). En stor observasjonsstudie viste god klinisk effekt ved urinveisinfeksjon hos barn (27). Man skal imidlertid være oppmerksom på mulig seleksjon av betalaktamaser med utvidet spektrum ved overdreven bruk (28). Totalt vurderer vi at cefaleksin bør vurderes likestilt med amoksicillin-klavulansyre i empiriske retningslinjer for øvre urinveisinfeksjon, også for å unngå overdreven bruk av amoksicillin-klavulansyre.

Nitrofurantoin skal ikke brukes ved øvre urinveisinfeksjon pga. dårlig vevspenetrasjon, men ved en nedre infeksjon er dette et godt førstevalg. I en norsk oversiktsartikkel fra 2009 ble det etterspurt godkjenning av nitrofurantoin i dråpeform (22), men den er fortsatt kun tilgjengelig som vannoppløselig tablett med vond smak.

Intravenøs antibiotika med gentamicin og ampicillin anbefales til klinisk medtatte pasienter, og liberalt til barn yngre enn 3–6 måneder (2). Resistensraten for gentamicin var < 3 % for alle de inkluderte bakteriene unntatt enterokokker. Dette bekrefter at gentamicin og ampicillin er et potent empirisk regime for norske barn.

En styrke med denne studien er at vi har brukt nasjonale data fra et høykvalitetsregister som har gitt oss grunnlag for å vurdere resistensnivået hos barn opp mot nåværende retningslinjer for valg av antibiotika ved urinveisinfeksjon hos barn i Norge.

Mangel på kliniske opplysninger er en begrensning med studien. Randomiserte kontrollerte kliniske studier der man ser på effekten av aktuelle perorale antibiotika for behandling av øvre urinveisinfeksjon, ville vært nyttig. Ulike registreringsperioder gjorde at vi måtte estimere distribusjonen mellom mikrobene, men vi anser dette som tilstrekkelig presist i denne studien. En del urinveisinfeksjoner har sannsynligvis blitt behandlet uten at dyrkningsprøve fra urin forelå. Våre data representerer derfor antagelig ikke alle kliniske urinveisinfeksjoner i registreringsperiodene.

En del av urinprøvene i NORM-registeret er sannsynligvis poseprøver. Dette øker risikoen for forurensning, men registerets strenge kriterier for inkludering gjør at isolatene i vårt materiale høyst sannsynlig er uropatogene. Resistensdata for cefaleksin foreligger kun fra to sykehus, men data på cefaleksin og E. coli i urinprøver vil bli inkludert i fremtidige NORM-rapporter.

Konklusjon

Vår beskrivelse av resistensdata fra norske urinisolat hos barn gir styrket kunnskapsgrunnlag for anbefalinger for empirisk behandling av urinveisinfeksjon hos barn i Norge. Ved peroral behandling av øvre urinveisinfeksjon bør pivmecillinam og amoksicillin-klavulansyre fortsatt være blant førstevalgene, men man må vurdere om cefaleksin bør inkluderes som et likestilt førstevalg. Pivmecillinam og nitrofurantoin bør være førstevalg ved nedre urinveisinfeksjon. Trimetoprim-sulfametoksasol og trimetoprim bør helst kun brukes etter resistensbestemmelse.

Takk til Ellen Blakstad, Kvalitets- og forskningsavdelingen, Helse Nord, for uttrekk av data fra Universitetssykehuset Nord-Norge rundt E. coli og følsomhet for cefaleksin.

Artikkelen er fagfellevurdert.

Anbefalte artikler