Randomisering under en pandemi

Stensrud og Gran diskuterer en utfordring ved randomiserte forsøk: Det kan være vanskelig å unngå smitteeffekter som gjør at kontrollgruppen påvirkes av det som skjer i tiltaksgruppa (1). Fenomenet kalles gjerne interferens eller kontaminasjon. De maner til ekstra varsomhet i utformingen, analysen og tolkningen av randomiserte forsøk med interferens.
Hvordan kan denne varsomheten utvises i praksis?

Et tiltak som forfatterne viser til er å randomisere grupper (klynger) av mennesker i stedet for å randomisere enkeltpersoner. Jo mindre kontakt det er mellom personene i henholdsvis tiltaks- og i kontrollgruppene, jo mindre fare for interferens.

I en nylig publisert forskningsprotokoll foreslår vi en slik klynge-randomisering (2). I forsøket fordeles skoler til å stenge eller holde åpent, og en sammenlikner insidens av covid-19 i elevenes familier. Å randomisere hele skoler gir mindre fare for interferens enn randomisering av enkeltelever til å holde seg hjemme eller å gå på skolen. Faren for interferens ville blitt ytterligere redusert ved randomisering av kommuner eller fylker, men med en relativt sjelden infeksjonssykdom ville ikke det gitt tilstrekkelig statistisk styrke.

Ved å analysere hvordan effekten varierer mellom ulike grupper, vil man kunne vurdere hvor preget effekten er av interferens. Det er mulig å se om effektene er ulike i tettbygde og spredtbygde strøk, i skolekretser der naboskolen er trukket til ulike tiltak, og i husholdninger som ligger langt unna eller nær grensen til en annen skolekrets.

Funnene fra et forsøk med skolestenging må tolkes i lys av konteksten det gjennomføres i. Blant annet bør forskerne være oppriktige om utfordringene med interferens. Dersom det er tegn på betydelig interferens, må kanskje estimatet tolkes som en minimumseffekt av skolestenging.

Et slikt forsøk kan uansett ha stor verdi for beslutningstakere. Hvis studien for eksempel finner at skolestenging reduserer smitten med minst 20 % kan det være tilstrekkelig beslutningsgrunnlag for å gå inn for fortsatt bruk av tiltaket, selv om den øvre grensen på estimatet er usikker. I beste fall vil en gjennomtenkt utforming og utvidede analyser kunne gi et godt anslag på den reelle effektstørrelsen.

Vi merker oss at Stensrud og Gran ikke mener randomiserte er overflødige, og vi mener dette i aller høyeste grad gjelder for studier av et av de mest inngripende smitteverntiltakene: nedstenging av skoler. Det gjøres praktisk talt ingen randomiserte studier av inngripende tiltak under pandemien, som skolestenging og skjenkestopp (2). Når kunnskapen mangler er det ikke rart at det hersker stor uenighet om verdien av tiltakene. Skal vi få mer og bedre kunnskap om virkningene av slike tiltak må det gjennomføres randomiserte studier, og de bør utføres på best mulig vis.

Litteratur:

1. Stensrud MJ, Gran JM. Randomisering under en pandemi. Tidsskr Nor Legeforen 2020; doi: 10.4045/tidsskr.20.0439
2. Fretheim A, Flatø M, Steens A, Flottorp SA, Rose CJ, Telle KE, Kinge JM, Schwaze, PE. COVID-19: we need randomised trials of school closures. J Epidemiol Community Health 2020; doi: 10.1136/jech-2020-214262

I Tidsskriftet i juni 2020 skrev vi om to kjennetegn ved smittsomme sykdommer som gjør det utfordrende å utforme gode randomiserte kontrollerte forsøk: interferens og pandemiers dynamikk (1).

Vi takker Fretheim og Flatø for deres kommentar om hvordan de ønsker å redusere ett av disse problemene, interferens, i en potensiell klynge-randomisert studie av skoleåpning. Denne foreslåtte studien er blant annet beskrevet i Fretheim og medforfattere 2020 (2).

Vi verdsetter Fretheim og medforfatteres vitenskapelige mål, men vi vil likevel utfordre dem til å være enda mer presise i beskrivelsen av sin studie. Da det ikke er trivielt å analysere randomiserte forsøk av tiltak som skoleåpning, vil formelle metoder for kausal inferens ha stor verdi for både utformingen og analysen (3): Ved å bruke et kausalt språk kan man eksplisitt formulere målet med studien, det vil si effekten som er av interesse, i form av en veldefinert kausal størrelse. Denne størrelsen, gjerne kalt estimanden, vil være avklarende for både studiens relevans og for hvordan (og om) man kan estimere den fra de dataene som samles inn. Ofte vil også de statistiske metodene som er egnede for å estimere slike effekter være mer kompliserte enn de som brukes i klassiske randomiserte forsøk.

En tradisjonell randomisert klinisk studie gir innsikt i hvordan to hypotetiske virkeligheter vil se ut: en verden hvor all i pasientgruppen mottok en aktiv behandling og en annen verden hvor alle mottok kontroll. Så hvordan finner vi ut hvordan verden ville sett ut hvis alle skoler holder stengt eller åpnes for en gitt periode? Hvordan påvirker randomiseringen i seg selv folks oppførsel, iverksetting av andre tiltak og virustesting i områdene med stengte skoler? Hvordan påvirker dette fortolkningen av et positivt eller negativt funn? Selv om det virker intuitivt riktig, er det virkelig slik at man estimerer en minimumseffekt i en slik studie? Under hvilken sykdomsprevalens er det fornuftig å gjennomføre studien? Hva betyr sykdomsprevalensen for generaliserbarheten av resultatene? Hvordan kan andre faktorer, for eksempel øvrige smittevernsråd, andre smittevernstiltak (for eksempel maskebruk), immunitet i befolkningen og årstid, påvirke utfallene? Disse spørsmålene er avgjørende for å vurdere om studien er praktisk relevant i fremtiden, der mange kjennetegn ved befolkningen og pandemien er endret.

Problemene man møter på når man tenker systematisk på slike spørsmål, viser hvor viktig metoder for kausale inferens er for å vurdere gjennomførbarheten og nytteverdien til randomiserte forsøk. At metodene og størrelsen som estimeres beskrives presist er essensielt for å kunne veie gevinsten fra en slik studie opp mot potensielt store økonomiske og sosiale kostnader (4).

Litteratur: