Kvinne i 70-årene med raskt økende kognitiv svikt

Johan Runar Bro Sundin, Anne Rita Øksengård, Line Sveberg Røste, Jan Svendsen, Hege Ihle-Hansen Om forfatterne
Artikkel

Rask kognitiv forverring og akutt funksjonssvikt kan ha flere årsaker. Ved korrekt diagnose, behandling og rehabilitering kan man gjenvinne opprinnelig funksjonsnivå. En aldrende hjerne med vaskulære endringer er sårbar ved interkurrent sykdom.

En gift kvinne i midten av 70-årene med tidligere godt funksjonsnivå innlegges fra legevakten med 2 ukers sykehistorie med gradvis økende forvirring, irritabilitet, uvelhet, redusert kraft i høyre hånd og generelt nedsatt bevegelighet. De siste to dager var det tilkommet synsfeltutfall mot høyre. Fra tidligere hadde hun hypertensjonsbehandling med valsartan/hydroklortiazid 160/12,5 × 1, og hun røykte 20 sigaretter daglig.

Ved innkomst var allmenntilstanden redusert. Hun fremsto uklar og samarbeidet dårlig. Hun var normotensiv og afebril. Ved nevrologisk undersøkelse ble det påvist lett redusert kraft og sensibilitet i høyre overekstremitet, homonym hemianopsi mot høyre og nedadvendt plantarrefleks bilateralt.

Ved mistanke om akutt hjerneslag bør CT caput tas umiddelbart for å skille mellom hjerneinfarkt og hjerneblødning (1). Hjerneinfarkt kan inndeles etter antatt bakenforliggende mekanisme i storkarsykdom, småkarsykdom, kardioembolisk kilde, ukjent årsak eller spesiell årsak (2). Ved etiologisk diagnostikk av hjerneinfarkt anbefales ultralyd av precerebrale kar for å se etter disseksjoner, stenoser eller okklusjoner. Videre anbefales EKG og eventuelt 24 timers hjerterytmeregistrering /telemetri og ekkokardiografi for mulig kardioembolisk kilde eller målrettet undersøkelse for å avdekke sjeldne årsaker som vaskulitt og koagulopatier (1).

På vei til CT caput fikk hun rykninger i høyre hånd som ble tolket som mulig epileptogent. CT-bildene viste hypodense forandringer oksipitalt på venstre side. Blodprøvene viste leukocytter 8,9 · 10⁹/l (3,5 – 8,8), CRP 23 mg/l (0 – 5), glukose 6,5mmol/l (4,0 – 6,0) og normale leverprøver, kreatinin og troponin T. EKG viste sinusrytme.

CT-bildene viste et oksipitalt insult på venstre side. Dette samsvarte med homonym hemianopsi mot høyre. Cerebrovaskulær sykdom har imidlertid akutt debut, mens pasientens symptomer hadde vært gradvis økende over to uker. I tillegg kunne ikke funnene på CT forklare alle hennes symptomer. Det ble derfor mistenkt en bakenforliggende påvirkning av sentralnervesystemet.

Pasienten ble spinalpunktert i akuttmottaket etter CT caput. Spinalvæsken var klar og fargeløs med normaltrykk på 16 mm Hg (< 25). Spinalvæsken viste forhøyet totalprotein 1,9 g/l (0,08 – 0,32), forhøyede leukocytter 196 · 10⁶ (0 – 5), forhøyede lymfocytter 174 · 10⁶ (0 – 4) og redusert glukose 3,4 mmol/l (2/3 av S-glukose). Sykehistorie, spinalvæskefunn og nylig opphold på hytte i Vestfold ga først og fremst mistanke om nevroborreliose, men i vår empiriske behandling ønsket vi å dekke også potensielle differensialdiagnoser som Listeria, Mycoplasma og viral encefalitt. Kombinasjonen doksycyklin (Doxylin), ampicillin og aciklovir ble derfor valgt. Doksycyklin intravenøst ble valgt fremfor ceftriakson for å unngå to betalaktamantibiotika, da høye betalaktamdoser kan utløse kramper hos en krampetruet pasient (3). MR caput bekreftet ferskt infarkt oksipitalt på venstre side, men ingen annen patologi ble påvist. Pasienten fikk metningsdose med acetylsalisylsyre 300 mg og ble overflyttet til intensivavdeling for kontinuerlig overvåking.

Dagen etter innleggelsen ble pasienten bevisstløs, med inverterte plantarreflekser og økt tonus i overekstremitetene. Anfallet ble tolket som postapoplektiske kramper eller kramper relatert til meningitt/encefalitt. Grunnet gjentatte kramper med uavklart etiologi ble pasienten flyttet til sykehus med nevrologisk avdeling. EEG der viste innslag av enkelte thetabølger, hovedsakelig frontotemporalt med venstresidig overvekt som uttrykk for uspesifikk cerebral funksjonsforstyrrelse, men uten trifasiske bølger (4). Samme ettermiddag hadde hun totalt 14 anfall, både generaliserte tonisk-kloniske anfall og komplekse partielle anfall, med et klinisk bilde forenlig med status epilepticus. Hun fikk valproat intravenøst (1 000 mg + 500 mg + 300 mg, deretter 200 mg/t til neste dag, deretter 100 mg/t i ett døgn før overgang til peroral valproat depot 400 mg + 600 mg ).

Videre forelå nå svar på spinalundersøkelser. Det var positive funn av Borrelia-IgG og IgM-nevroindeks, mens øvrige bakterie- og virusprøver var negative. Ny MR caput viste inflammatorisk påvirkning av sentralnervesystemet, også med lette hinneoppladninger. Grunnet antatt nevroborreliose med meningoencefalitt ble det skiftet til intravenøs ceftriakson 2g × 2, med fire ukers planlagt behandlingstid fordi symptomene var langvarige (5).

Lyme-borreliose, flåttbåren bakteriell infeksjon av Borrelia burgdorferi, kan forårsake infeksjoner i sentralnervesystemet, inkludert subakutt meningoencefalitt (6). Diagnosen baseres på global sentralnervesystemaffeksjon, serologi og spinalvæskefunn av organismespesifikke antistoffer, eventuelt bakteriedeteksjon gjennom mikrobiologiske funn og spesifikke DNA-sekvenser (7). Antistoffer kan lekke fra serum til cerebrospinalvæsken. Positiv nevroindeks, som representerer forholdstallet mellom antistoff i serum og spinalvæske, indikerer intratektal antistoffproduksjon (7). Ulike antibiotikaregimer er effektive både administrert peroralt og intravenøst, mens behandling utover fire uker sjelden anbefales (5).

Hjerneinfarktet ble ansett å være sekundært til meningoencefalitten (8). Man antar at dette skyldes intrakranial multifokal arteritt med iskemisk infarkt til følge. Hjerneinfarkt forårsaket av nevroborreliose er en sjelden, men kanskje oversett komplikasjon (9).

CT angiografi av intracerebrale kar ga ikke holdepunkter for vaskulitt eller signifikant arteriosklerose. Transøsofageal ekkokardiografi var normal, ny MR caput var uendret og hjerterytmeovervåkingen viste sinusrytme.

Dag 12 etter første innleggelse ble pasienten flyttet tilbake til lokalsykehus. Hun var i bedre form, men preget av dysfasi, dyspraksi, søvnvansker og problemer knyttet til tap av funksjon i dagliglivets aktiviteter. Under oppholdet tilkom hørselshallusinasjoner der hun stadig hørte Beethovens 5. symfoni, men ingen synshallusinasjoner. Dette ble tolket som temporal epileptisk aktivitet grunnet cerebral affeksjon. Etter ny konferering med nevrolog ble dosen med valproat depot økt til 600 mg × 2. Valproatspeil før økningen var 398 μmol/l (300 – 600). Grunnet vedvarende hørselshallusinasjoner ble dosen allerede dagen etter (dag 13) trappet opp ytterligere til 900 mg × 2.

Etter fire ukers behandling med ceftriakson ble hun spinalpunktert på ny. Spinalvæsken viste leukocytter 24 · 10⁶/l (0 – 5) og protein 0,67g/l (0,08 – 0,32). Grunnet alvorlighetsgraden av infeksjonen ble det likevel tatt en skjønnsmessig beslutning om ytterligere to ukers tablettbehandling med tetrasyklin. Retningslinjer anbefaler imidlertid kun fire ukers behandling der ceftriakson og doksycyklin antas likeverdige (10). Hun ble utskrevet til rehabilitering etter totalt seks ukers innleggelse. Hun var da preget av betydelige kognitive utfall i form av dysfasi, dyspraksi og problemer knyttet til planlegging, igangsetting og gjennomføring av daglige gjøremål.

Ved kontroll hos nevrolog fem måneder etter utskrivning hadde pasienten kommet seg. Hun var oppegående og klarte seg bedre i det daglige, men hadde lett for å glemme. Hun hadde ikke hatt nye krampeanfall. S-valproat ble dessverre ikke målt. Nevrologisk undersøkelse viste homonym hemianopsi mot høyre, og en screeningundersøkelse for kognisjon (mini- mental status, MMS) viste 22 av 30 mulige (11).

Man anså nevroborreliosen som ferdigbehandlet, da det var fallende celletall i ny spinalpunksjon og ingen nytilkomne globale utfall fra sentralnervesystemet. EEG var patologisk, med innslag av langsom aktivitet frontotemporalt, først og fremst på venstre side. I samme område så man imidlertid noen sidevekslende tilspissede potensialer som kunne være suspekt epileptiform aktivitet (4). Derfor ble det anbefalt å beholde valproat depot 900 mg × 2 og at dette skulle vurderes ved ny kontroll etter et halvt år.

Ni måneder etter utskrivning kom hun til kontroll ved slagpoliklinikken sammen med ektefellen. De beskrev at hun etter rehabiliteringen hadde nær gjenvunnet sitt tidligere funksjonsnivå og bodde hjemme med ektefellen. De siste to månedene hadde imidlertid hukommelsen og forståelsen blitt gradvis redusert og behovet for hjelp til praktiske gjøremål hadde økt. Nevrologisk status viste persisterende homonym hemianopsi mot høyre. Kognitive tester viste MMS 13/30, patologisk klokketest der tallene var skjeve med viserne utenfor klokken og Trail-making Test A (TMT-A) på over 240 sekunder (forventet ut fra alder 36 – 41s) (12, 13). Det ble derfor ikke gjort forsøk på Trail-making test B (TMT-B). Det ble tatt blodprøver med valproatspeil samt fornyet spinalpunksjon. Hun ble henvist til ny MR caput.

Etter en kognitiv bedring hadde det nå tilkommet ny anamnestisk og klinisk forverring. Helhetlig og bred diagnostikk ble på nytt foretatt. En mulig teori var at hennes hjernereserver var redusert etter nevroborreliose, cerebralt insult og epilepsi, med manglende evne til å kompensere for patologi. I  tillegg hadde hun flere kardiovaskulære risikofaktorer inkludert hypertensjon, røyking og hjerneslag. Vi ønsket en ny MR caput og spinalundersøkelse for å se etter tegn til sameksisterende nevrodegenerativ sykdom og vaskulær sykdom (14, 15). Vedvarende Borrelia-infeksjon virket usannsynlig. De fleste med Lyme-nevroborreliose responderer godt på antibiotikabehandling, men noen får vedvarende fatigue, artralgier, myalgier og kognitive problemer, såkalt post-Lyme- sykdom-syndrom (PLDS) (7, 16).

Ti dager etter kontrollen ved slagpoliklinikken ble hun fra fastlege innlagt i geriatrisk avdeling grunnet raskt progredierende funksjonssvikt. Det ble beskrevet økende tretthet og tiltakende kognitiv svikt. Hun var nå nærmest fullt pleietrengende, med forvirring, dehydrering og slapphet. Ved innkomst brukte hun valproat depot 900 mg × 2, zopiklon 3,25 mg × 1, acetylsalisylsyre 75 mg × 1 og valsartan/hydroklortiazid 160/12,5 × 1. Ved undersøkelse hadde hun problemer med å forstå instruksjoner. Hun hadde kontinuerlige smårykninger i nakke og ansikt. Nevrologisk undersøkelse avdekket nedsatt kraft i venstre overekstremitet, lett nedsatt kraft i hele høyre side, nedsatt tempo og finmotorikk i alle ekstremiteter, usikkert resultat ved finger-nese-prøve på venstre side og nedadvendt plantarrefleks bilateralt. Blodprøver viste MCV-indeks (mean corpuscular volume) 102 Fl (82 – 98), trombocytter 53 · 10⁹/l (145 – 320), leukocytter 5,9 · 10⁹/l (3,5 – 8,8), nøytrofile granulocytter 1,5 · 10⁹/l (1,7 – 5,7), INR 1,5 (1,0) og normale albumin- og levertall. Ammoniakk ble ikke målt. Svar på spinalpunksjon tatt ved slagpoliklinikken ti dager tidligere forelå. De viste vedvarende positiv Borrelia-nevroindeks både for IgM og IgG, men normalt celletall, protein og glukose. Demensmarkører (β-amyloid, T-tau og Fos-tau) og 14-3-3-protein (Creutzfeldt-Jakobs sykdom) var innenfor normalområdet. Valproatspeil viste 894 μmol/l (300 – 600). MR caput viste kjent infarktsekvele oksipitalt på venstre side med tilkommet fokalt substanstap baktil i venstre oksipitallapp. Det var noe utvidelse av tilstøtende del av oksipitalhornet, ellers normale forhold svarende til alder.

Nevrologisk undersøkelse indikerte påvirkning av flere sentralnervesystemfunksjoner med både nytilkommen kraftsvikt og ektrapyramidale symptomer samt raskt progredierende kognitiv svikt. Blodbildet indikerte lettgradig beinmargsdepresjon som reiste mistanke om mulig legemiddelbivirkning. Spinalvæsken viste normale celler samt normale demensmarkører, noe som talte mot en degenerativ komponent. Grunnet høyt speil av valproat, lave blodplater og de nevrologiske utfallene fant man sykdomsbildet forenlig med en valproatindusert beinmargssuppresjon og encefalopati. Man startet gradvis og forsiktig nedtrapping av valproat. I bivirkningsprofilen til valproat beskrives ved sjeldne tilfeller beinmargforstyrrelser, redusert trombocyttadhesjon, pancytopeni, encefalopati, demens assosiert med cerebral atrofi, økt anfallshyppighet og ekstrapyramidale lidelser som reversibel parkinsonisme.

Valproatnedtrapping ble startet, og allerede etter få dager økte trombocyttene. Nedtrapping til full seponering gikk over totalt 18 dager. Åtte dager etter seponering hadde trombocyttene steget til rett under nedre referanseområde. Hun kom seg deretter gradvis.

Ved kontroll på nevrologisk poliklinikk to måneder etter seponering av valproat (13 måneder etter den primære innleggelsen) hadde hun kommet seg betydelig. MMS-evaluering viste 29/30 og klokketesten var godkjent. EEG viste fremdeles patologiske forandringer med gjentatte innslag av fokal langsom aktivitet frontotemporalt på venstre side, dels thetabølger, og tilspissede potensialer i samme område som tidligere.

Ved avsluttende kontroll på geriatrisk poliklinikk åtte måneder senere og totalt ett år og ni måneder etter første innleggelse, hadde hun hatt ytterligere bedring. Nevrologisk undersøkelse viste normale funn og ingen hemianopsi. Kognitive tester viste MMS 30/30, godkjent klokketest, TMT-A 1 min og 10 s og TMT-B 180 s (forventet ut fra alder er 92 – 123).

Vi konkluderte med at pasienten hadde hatt en encefalopati forårsaket av valproat, og at denne ble reversert etter seponering.

Diskusjon

En funksjonsfrisk kvinne i 70-årene utviklet en rask kognitiv svekkelse grunnet nevroborreliose med meningoencefalitt komplisert av cerebralt infarkt og epilepsi. Etter korrekt diagnostikk og behandling etterfulgt av rehabilitering gjenvant hun tilnærmet funksjonsnivået sitt. Deretter tilkom ny og rask kognitiv og funksjonsmessig fallering. Valproatutløst encefalopati viste seg å være årsaken. Det kunne fått alvorlig og i verste fall fatale konsekvenser hvis ikke årsaken til hennes funksjonssvikt hadde vært korrekt diagnostisert og valproat var blitt seponert.

En sjelden, men av de mest alvorlige bivirkninger av valproatterapi, er valproatutløst encefalopati (17). Den er oftest reversibel ved seponering, men dødsfall er også beskrevet (18). Det er karakteristisk at tilstanden inntreffer med hyperammonemi uten leveraffeksjon for øvrig (19, 20). I tillegg kan valproat indusere hyperammonemi uten tegn til encefalopati. Ammonium omdannes i leveren til urea. Valproat interfererer ved direkte inhibering av det første enzymet i ureasyklusen (karbamylfosfatsyntetase) og indirekte ved reduksjon av karnitin. Ammonium krysser blod-hjerne-barrieren raskt og inhiberer intracellulært glutamatopptak. Dette øker N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptoraktivitet og kan gi økt risiko for kognitiv svikt og encefalopati. Det er imidlertid ikke sett sammenheng mellom s-valproatnivåer og hyperammonemi (19). Ammonium ble dessverre ikke målt under oppholdet.

Selv om europeiske retningslinjer anbefaler antiepileptisk behandling for å forhindre gjentatte epileptiske anfall etter slag, er det sparsomt med vitenskapelig kunnskapsgrunnlag for hvilket antiepileptikum som bør velges (21). Her ble valproat valgt fordi det var et dramatisk sykdomsbilde. Det var derfor ønskelig med et medikament som kunne gis intravenøst og med mulighet for raskt å komme opp i ønsket dose. Fenytoin har også disse egenskapene, men dets interaksjonsegenskaper for eksempel med et potensielt aktuelt medikament som warfarin, gjorde det mindre aktuelt å velge fenytoin. Valproat regnes ofte som førstevalg hos eldre grunnet god tolerabilitet og ingen kardiovaskulære bivirkninger (21).

Hos vår pasient ble det ikke laget en plan for når og hvem som hadde ansvar for oppfølgingen av valproatdoseringen. Hun var etter utreise til kontroller hos både infeksjonslege, geriater/slaglege, nevrolog og fastlege. Kontroller hos spesialister kan fort bli fagspesifikke. Helheten blir ikke alltid ivaretatt og det avklares ikke hvem som har ansvar for hva. Særlig hos eldre er det viktig å ivareta helheten, spesielt hos dem med multimorbiditet, multifarmasi og påvirket kognisjon og funksjon. Vanligvis anbefales det kontroll hos nevrolog med et halvt til ett års mellomrom ved epilepsi, noe vår pasient hadde. I ettertid ser vi at den raske doseendringen hos vår pasient burde vært fulgt opp med fornyet og hyppigere valproatspeil, både ved den raske opptrappingen i sykehuset og ved senere kontroller. Det er en god regel at man kontrollerer serumspeil 14 dager etter doseøkning.

Spinalpunksjon ble utført i slagpoliklinikken for biomarkører for mulig nevrodegenerasjon og for å se om celletallet var avtakende. Borrelia-IgM og -IgG og antistoffindeks kan ikke brukes for å evaluere behandlingsresultat, da de kan være vedvarende høye i mange måneder. De er derfor ikke indisert ved kontroll.

Kognitive reserver bygges gjennom utdanning, yrkesliv og aktiv livsstil. Gjennom økt nevronalt nettverk bidrar dette til større evne til å kompensere for eventuell skade (22). Ser vi de tilgjengelige reservene opp mot summen av hjernepatologi, kan vi i teorien angi en terskel for å synliggjøre symptomer på kognitiv svikt (23). En mulig hypotese hos vår pasient var at den totale belastningen på hjernen etter gjennomgått nevroborreliose, hjerneslag og epilepsi hadde forbrukt hjernereserver og at hennes terskel for utvikling av kognitiv svikt var redusert. Det ble derfor lett etter holdepunkter for samtidig nevrodegenerativ lidelse. Utredningen viste imidlertid annen og reversibel årsak til hennes nye kognitive og funksjonsmessige fallering.

Konklusjon

Dette er en pasienthistorie som det er flere ting å lære av. Den gradvise utviklingen passet ikke med hjerneslag alene, og videre utredning avdekket nevroborreliose med meningoencefalitt. Nevroborreliosen ble vellykket behandlet. Sykdomsbildet ble komplisert med epilepsi, men denne ble medikamentelt stabilisert. Etter gradvis bedring over måneder tilkom fysisk og kognitiv forverring med en ny årsak, nå den antiepileptiske behandlingen.

Funksjonssvikt hos eldre må ikke bare håndteres som et rent omsorgsbehov, men utredes med henblikk på bakenforliggende årsak. Hos eldre kan organspesifikke symptomer oftere mangle på grunn av reduserte fysiologiske reserver. Symptomer på akutt sykdom kan være forvirring, falltendens, dehydrering og inkontinens. Bred diagnostikk, kunnskap om tidligere funksjonsnivå, aldring og reservekapasitet samt fokus på medikamentbivirkninger hindret denne kvinnen fra å bli institusjonsbeboer.

Pasienten har gitt samtykke til at artikkelen blir publisert.

Anbefalte artikler