Diskusjon
Erdheim-Chesters sykdom er en sjelden ikke-langerhanscelleform for histiocytose av ukjent etiologi. Sykdommen ble beskrevet første gang av Jakob Erdheims elev Wiliam Chester i 1930 (4). Histiocytose er en gruppebetegnelse på en rekke sykdommer som histologisk karakteriseres av infiltrasjon og akkumulering av monocytter, makrofager og dendrittiske celler i affisert vev.
Ved immunhistokjemiske undersøkelser finner man ved Erdheim-Chesters sykdom CD68-positive og CD1a-negative histiocytter, mens man ved langerhanscellehistiocytose påviser CD1a-positive histiocytter. I de fleste tilfellene av Erdheim-Chesters sykdom (80 %) er farging for S100-protein negativ. Diagnosen Erdheim-Chesters sykdom settes ut fra en kombinasjon av kliniske, bildediagnostiske og histologiske funn.
Sykdommen rammer menn hyppigere enn kvinner, og gjennomsnittlig debutalder er 55 år (16 – 80 år) (5). Mange organer kan bli affisert av sykdommen (tab 1) (5, 6). Nesten alle pasienter med Erdheim-Chesters sykdom har affeksjon av skjelettet, men bare omkring halvparten har symptomer på dette og da som oftest som smerter i knær og ankler. Typiske radiologiske funn er bilateral og symmetrisk osteosklerose i diafysen og metafysen til de lange rørknoklene, oftest i underekstremitetene. 99technetiumskjelettscintigrafi og 18FDG PET-skann vil vise økt opptak i disse områdene (7) – (9).
Tabell 1
Kliniske og radiologiske funn ved Erdheim-Chesters sykdom, etter Haroche og medarbeidere (5) og Arnaud og medarbeidere (6)
| Kliniske og radiologiske funn |
Andel funn (%) |
Hos pasienten |
| Patologiske funn i skjelett ved røntgen eller scintigrafi |
95 |
Til stede |
| Skjelettsmerter |
50 |
Til stede |
| Retroorbital infiltrasjon |
25 |
Til stede |
| Periaortal infiltrasjon (coated aorta) |
30 |
Til stede |
| «Hairy kidneys» |
68 |
Til stede |
| Perikard |
45 |
Til stede |
| Lunge |
22 – 54 |
Til stede |
| Diabetes insipidus |
27 |
Ikke til stede |
| Xantelasmer |
19 |
Ikke til stede |
| Sentralnervesystemet |
15 – 51 |
Ikke til stede |
Til forskjell fra langerhanscellehistiocytose ser man vanligvis ikke affeksjon av det aksiale skjelettet ved Erdheim-Chesters sykdom (7). Ved langerhanscellehistiocytose er det som regel osteolytiske lesjoner i skjelettet og sjelden affeksjon av de lange rørknoklene (7). Vår pasient hadde typiske funn i skjelettet, påvist ved både scintigrafi, røntgenundersøkelse og PET-skann.
Erdheim-Chesters sykdom er en kronisk lidelse hvor forløp og sykdomsutfall er avhengig av hvilke organer som er affisert. Oftest ses et sykdomsforløp med affeksjon av flere organer over tid, uten spontan remisjon. Før oppstart og valg av medikamentell behandling er det nødvendig med en bred utredning for å kartlegge hvilke organer som er affisert. Både røntgen-, CT- og MR-undersøkelse kan vise sykdomsaffeksjon, men for vurdering av sykdomsaktivitet og evaluering av terapirespons er PET-skann angitt å være et godt hjelpemiddel (8).
Ved hjerteaffeksjon affiseres perikard hyppig, det kan føre til komplikasjoner som hjertetamponade (10). Ved aortaaffeksjon ses oftest sirkumferensiell infiltrasjon rundt torakal- og/eller abdominalaorta. Dette har fått betegnelsen «coated aorta» (5) og ble funnet hos vår pasient. Infiltrasjonen rundt aorta ved Erdheim-Chesters sykdom rammer også den bakre del av aorta, mens ved idiopatisk retroperiotoneal fibrose, som vi først mistenkte at pasienten hadde, affiseres som regel bare den fremre og laterale del av aorta. Infiltrasjonen rundt aorta kan spre seg til større avgangskar og medføre stenoser.
Et karakteristisk funn ved Erdheim-Chesters sykdom er infiltrasjon av perirenalt vev, som på CT kan ses som «hairy kidneys». Dette kan påvises hos opptil 68 % av pasientene (5), og ble også funnet hos vår pasient.
Pleura og lungeparenkym kan også angripes ved Erdheim-Chesters sykdom (11) og gir symptomer som dyspné og hoste. Vår pasient hadde mattglassforandringer ved HRCT-undersøkelse (High Resolution Computed Tomography), men ingen uttalte lungesymptomer. Til forskjell fra sarkoidose vil man som regel ikke se mediastinal lymfadenopati ved Erdheim-Chesters sykdom (12). Progredierende lungesykdom med respirasjonssvikt er sjelden.
Videre kan man se infiltrasjon av hypofysen, med påfølgende endokrine forstyrrelser, hos opptil 25 % av pasientene, og hudmanifestasjoner med xantelasmer på øyelokk opptrer hos 28 % (5).
De dominerende manifestasjonene hos vår pasient var smerter og hevelse i begge øyehuler. Infiltrasjon i orbita er beskrevet hos opptil 25 % av pasientene (13). Infiltrasjonen kan bli massiv, er ofte refraktær overfor medikamentell behandling og kan kreve kirurgisk behandling.
Patogenesen til Erdheim-Chesters sykdom er ikke kjent, og det er uklart om sykdommen skal klassifiseres som en reaktiv inflammatorisk eller en malign neoplastisk prosess (14, 15). Det er funnet høye nivåer av proinflammatoriske cytokiner som interferon-α, IL-7, IL-12 og MCP-1 og nedsatt IL-4 (6). Høye nivåer av IL-1, IL-6, RANKL (reseptoraktivator av nukleær faktor kappaB) og oppregulering av platederivert vekst faktor i de histiocyttiske infiltratene er også beskrevet (16). Dette styrker hypotesen om at sykdommen forårsakes av en forstyrret immunologisk reaksjon med overvekt av Th1-respons. Det er nylig vist at mange pasienter med Erdheim-Chesters sykdom har en mutasjon i BRAF V600-genet (17). BRAF er et protein i MAPK-signalveien (mitogenaktivert proteinkinase) som er viktig for regulering av celledeling, og aktiverte BRAF V600-mutasjoner finnes i varierende grad ved flere kreftformer.
Standardbehandlingen av Erdheim-Chesters sykdom har vært perorale kortikosteroider. Det er imidlertid bare halvparten av pasientene som har effekt av dette (7), og hos vår pasient ble det ikke registret noen behandlingsgevinst. Hos pasienter som ikke responderer på kortikosteroider kan interferon-α forsøkes (18) – (20). Det gir stabilisering eller bedring av sykdommen hos omkring to tredeler av pasientene (20). Behandlingseffekten kommer imidlertid ofte sent, og hos nærmere en tredel ser man effekt først etter 12 måneders behandling.
I tillegg er det vist at behandling med interferon-α er en uavhengig faktor for bedret overlevelse (21). Pegylert interferon-α tolereres ofte bedre enn interferon-α og er angitt til å være førstevalg ved Erdheim-Chesters sykdom med alvorlig organaffeksjon (5). Av andre medikamenter er det rapportert effekt av tyrosinkinasehemmeren imatinibmesylat, interleukin-1-reseptorantagonisten anakinra og cellegiften kladribin og av autolog stamcelletransplantasjon (22) – (25). Vemurafenib er et medikament som inaktiverer muterte BRAF-proteiner, og kasuistiske meddelelser har vist lovende effekt ved Erdheim-Chesters sykdom (26). Lokal strålebehandling kan også forsøkes (27), men Erdheim-Chesters sykdom er mindre følsom for strålebehandling enn langerhanscellehistiocytose (28).
Vi valgte å påbegynne behandling med pegylert interferon-α, 180 μg ukentlig, men på grunn av bivirkninger ble dosen redusert til 135 μg ukentlig. Etter 22 måneders behandling med pegylert interferon-α har det ikke kommet nye organmanifestasjoner vurdert ved PET-CT, men pasienten er fremdeles plaget med smerter i fra skjelettet og vedvarende synsforstyrrelser og har nedsatt allmenntilstand. Det er påvist mutasjon BRAF V600-genet hos pasienten og det vurderes å starte behandling med vemurafenib.