Karl O. Nakken, Kari Mette Lillestølen, Eylert Brodtkorb, Torleiv Svendsen, Kathrine Johannessen Haggag, Erik Taubøll Om forfatterne
Artikkel

Det er økt forekomst av medfødte misdannelser hos barn født av kvinner med epilepsi sammenliknet med barna til kvinner i den øvrige befolkningen (1). Det kan være flere mulige årsaker til dette, blant annet genetiske faktorer, epileptiske anfall under graviditeten og teratogene effekter av antiepileptika (1).

Flere tidligere studier av antiepileptikaassosierte føtopatier har hatt begrenset verdi fordi de har vært retrospektive og basert på små og selekterte pasientgrupper (2 – 4). Det er derfor nokså beskjeden kunnskap om den teratogene risikoen knyttet til enkeltpreparater. Særlig gjelder dette de nyeste antiepileptika, som for eksempel levetiracetam og eslikarbazepin. Fordi det i dag er rundt 25 antiepileptiske midler i bruk, er det helt nødvendig med store pasientmaterialer for å få mer informasjon om risikoen knyttet til det enkelte legemiddel.

Dette var bakgrunnen for at man i 1999 etablerte en internasjonal kohortstudie, EURAP (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) (5). Formålet var å kartlegge risikoen for større føtale misdannelser som følge av bruk av antiepileptika i svangerskapet samt finne ut hvilke legemidler som er tryggest under graviditet. Studien pågår fortsatt, og 42 land, også utenfor Europa, rapporterer nå til sentralregisteret i Milano. Mer enn 19 000 graviditeter er hittil inkludert.

Norge kom med i studien i 2000, og de fleste norske nevrologiske avdelinger deltar. Vi har tidligere rapportert fra studien (6). Hensikten med denne artikkelen er å formidle resultater fra den norske delen, dvs. forekomst av og type misdannelser hos antiepileptikaeksponerte barn i Norge.

Materiale og metode

Ved inklusjon registreres demografiske data, epilepsitype, anfallstype og -frekvens, eventuell komorbiditet, forekomst av medfødte misdannelser i familien, type antiepileptika og dose(r) i bruk og andre potensielle risikofaktorer. Gravide som bruker antiepileptika på konsepsjonstidspunktet, uansett indikasjon, kan delta i studien. Kvinnene må inkluderes før 16. svangerskapsuke, dvs. før utfallet av graviditeten er kjent. De følges poliklinisk med tre kontroller i løpet av svangerskapet. Etter fødselen blir barnet fulgt opp, første gang før det er tre måneder og siste gang etter 12 måneders alder.

Per mai 2013 var det fra Norge inkludert 1 078 graviditeter. De nevrologiske avdelingene som har rekruttert flest, er vist i tabell 1. I Norge koordineres studien fra Spesialsykehuset for epilepsi (SSE) i Sandvika. Basert på journalopplysninger og intervju med kvinnen fyller nevrologen ut et spørreskjema for hver kontroll. Ved Spesialsykehuset for epilepsi blir svarene lagt inn i den norske delen av EURAP-databasen før de blir sendt videre til sentralregisteret i Milano.

Tabell 1  De norske nevrologiske avdelinger som har rekruttert flest pasienter til EURAP-studien (n = 813)

Sykehus

Inkluderte graviditeter

St. Olavs hospital

173

Sykehuset Innlandet

159

Spesialsykehuset for epilepsi, Oslo universitetssykehus

134

Oslo universitetssykehus, Ullevål

126

Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet

108

Av de 1 078 graviditetene er 143 foreløpig utelatt:

  • 105 på grunn av fortsatt pågående graviditet

  • 38 svangerskap er fullført, men data er foreløpig inkomplette

er 122 endelig utelatt:

  • 54 på grunn av bytte av antiepileptikum i første trimester

  • 44 fordi de ble inkludert etter 16. svangerskapsuke

  • 24 er tapt underveis

Dersom det blir oppdaget et unormalt funn hos barnet, blir dette rapportert til Milano, der en sentral malformasjonskomité klassifiserer avviket. Komiteen er blindet for hvilket antiepileptikum kvinnen brukte under svangerskapet. En større misdannelse – eller «major congenital malformation» – er definert som et strukturelt avvik av kirurgisk, medisinsk, funksjonell eller kosmetisk betydning (7). Dette samsvarer med definisjonen som blir brukt i den populasjonbaserte EUROCAT-databasen (European Surveillance of Congenital Anomalies) (8).

Studieprotokollen er godkjent av etisk komité i Helseregion Sør (tidligere Helseregion 2) (S-01034).

Resultater

Studien omfatter 813 graviditeter. Tre av kvinnene brukte antiepileptika mot ikke-epileptiske tilstander. Utfallet av graviditetene er vist i tabell 2.

Tabell 2  Utfall av graviditetene hos kvinner med epilepsi (n = 813)

Antall (%)

Levendefødte

716

(88,1)

Spontan abort

66

(8,1)

Indusert abort

17

(2,1)

Dødfødte + perinatal død¹

14

(1,7)

[i]

[i] ¹   Død i løpet av 1. leveuke

Hos 34 barn ble det funnet større misdannelser (major congenital malformation). Av disse resulterte to i indusert abort og to i neonatal død. Hos de to sistnevnte ble det funnet hydrocephalus og multiple misdannelser hos den ene og omfattende cerebrale misdannelser hos den andre. Seks av misdannelsene (18 %) ble oppdaget prenatalt, 20 (59 %) ble rapportert rett etter fødselen og åtte (24 %) ble oppdaget i løpet av barnets første leveår. Hyppigst var kardiale misdannelser (tab 3).

Tabell 3  Misdannelser hos barn eksponert for antiepileptika i svangerskapet (n = 34)

Misdannelser

Antall

Kardiale

12

Muskel- og skjelettsystemet

5

Ekstremiteter

4

Genitalia

2

Nervesystemet

2

Leppe-gane-spalte

2

Fordøyelsessystemet

2

Multiple misdannelser

1

Andre malformasjoner

4

Til sammen

34

Det ble funnet fem barn med kromosomavvik. Disse regnes ikke blant misdannelsene.

Misdannelser hos 34 barn gir en total malformasjonsrate på 4,5 %. Hos kvinnene med monoterapi versus polyterapi var malformasjonsraten henholdsvis 4,1 % og 6,4 %.

I 655 av graviditetene (81 %) brukte kvinnen kun ett antiepileptikum (monoterapi). Mest brukt var lamotrigin (n = 201), fulgt av karbamazepin (n = 150), levetiracetam (n = 78) og valproat (n = 71). Det ble brukt 51 ulike medikamentkombinasjoner. De hyppigste kombinasjonene var lamotrigin + levetiracetam (n = 24), lamotrigin + valproat (n = 16) og lamotrigin + klonazepam (n = 10).

Kvinnenes gjennomsnittsalder ved fødselen, barnas gjennomsnittlige fødselsvekt, andelen kvinner som var blitt gravide ved hjelp av in vitro-fertilisering og andelen utførte keisersnitt sammenliknet med data fra Medisinsk fødselsregister (9) er vist i tabell 4.

Tabell 4  Data fra den norske delen av EURAP-studien sammenliknet med data fra Medisinsk fødselsregister i 2011 (9)

EURAP (n = 813)

Medisinsk fødselsregister (n = 61 322)

Kvinnenes gjennomsnittsalder ved fødsel (år)

29,8

27,7

Barnas gjennomsnittlige fødselsvekt (g)

3 468

3 480

Andel kvinner gravide ved hjelp av in vitro-fertilisering (%)

7,0

3,3

Andel keisersnitt (%)

23,3

17,0

Diskusjon

Det viktigste funnet i denne studien er en malformasjonsrate på 4,5 % hos barn av kvinner som bruker antiepileptika under graviditeten. Dette tilsvarer resultatet i en britisk studie (10), mens det i andre studier er funnet både høyere og lavere rate (11 – 14). Ifølge Medisinsk fødselsregister var malformasjonsraten hos barn født av alle norske kvinner i 2011 2,6 % (9).

Tallene er imidlertid ikke helt sammenliknbare, ettersom malformasjonsraten i registeret er basert på antall misdannelser som blir oppdaget før barnet utskrives fra fødeavdelingen, mens EURAP-registreringen først avsluttes når barnet er fylt ett år. Noen misdannelser fanges verken opp før eller rett etter fødselen. 24 % av misdannelsene i vårt materiale ble først oppdaget i løpet barnets første leveår. En sammenlikning med Medisinsk fødselsregister blir dermed mer korrekt når man ekskluderer de åtte barna med misdannelser som ble oppdaget i løpet av det første leveåret. Da blir malformasjonsraten hos de antiepileptikaeksponerte barna 3,4 %.

At rundt en firedel av misdannelsene blir oppdaget i løpet av det første leveåret, ble vist også i en australsk studie (15). Og at misdannelsesraten øker ved bruk av mer enn ett antiepileptikum i svangerskapet, er også funnet av andre (1, 10, 11, 16).

Vårt norske materiale er for lite for å kunne evaluere den teratogene risikoen knyttet til de enkelte preparatene. Imidlertid har foreløpige resultater fra EURAP-studien internasjonalt og fra andre tilsvarende registre vist at den største risikoen for misdannelser er knyttet til bruk av valproat (7, 10 – 14).

Per juni 2010 hadde man i EURAP samlet 5 366 graviditeter der kvinnene hadde brukt monoterapi av enten lamotrigin, karbamazepin, valproat eller fenobarbital. Den samlede malformasjonraten blant disse var 6,0 %. For alle de fire medikamentene økte risikoen med økende doser. Lavest risiko hadde de som brukte under 300 mg lamotrigin (2,0 %, n = 836) og de som brukte under 400 mg karbamazepin (3,4 %, n = 148). Størst risiko for misdannelser hos barna hadde kvinner som brukte over 1 500 mg valproat (24,2 %, n = 99) og kvinner som brukte over 150 mg fenobarbital (13,7 %, n = 51). Risikoen var dessuten firedoblet dersom det forekom misdannelser i familien (OR = 4,4 (95 % KI 2,06 – 9,23), p = 0,0001) (7).

Noe overraskende fant man at folatbruk også var forbundet med lett økt risiko (OR = 1,4 (95 % KI 1,02 – 1,82), p = 0,035). Dette kan trolig forklares med at det var en overvekt av kvinner med høy risiko for misdannelser som tok folat (confounding by indication).

Den økte risikoen ved bruk av polyterapi versus monoterapi er særlig tydelig dersom valproat er involvert (10, 16).

Selv om registerstudier har flere potensielle feilkilder og resultatene derfor må tolkes med varsomhet, er det likevel rimelig å forsikre dagens kvinner som må bruke antiepileptika i svangerskapet at sjansen for å få et friskt barn er på rundt 95 %.

Hos enkelte kvinner med lette epilepsier er det vår anbefaling at man bør vurdere å trappe ned, helt eller delvis, antiepileptikabruken før en planlagt graviditet. Hvis dette ikke er forsvarlig, bør man tilstrebe lavest mulig dose og helst bruk av monoterapi. Samtidig er det viktig å huske at også anfall kan være skadelig for fosteret, særlig generelle krampeanfall.

Serumkonsentrasjonen av flere antiepileptika, for eksempel lamotrigin, levetiracetam og okskarbazepin, faller betydelig under en graviditet trass i uendret dose (17, 18). Særlig hos disse kvinnene er det viktig å følge serumkonsentrasjonen og eventuelt justere dosene dersom fallet overstiger 25 – 30 %. Vi viser for øvrig til de norske retningslinjene for behandling av kvinner med epilepsi (19).

Hos kvinnene med epilepsi ble det foretatt flere keisersnitt enn det som er landsgjennomsnittet. Dette er trolig relatert til at noen frykter anfall i tilslutning til fødselen, og disse fødslene blir ofte ansett som risikofødsler. De aller fleste kvinner med epilepsi bør kunne føde vaginalt (20).

Det har vært diskutert om barn eksponert for antiepileptika i svangerskapet har en lett økt risiko for redusert intrauterin vekst (21). Vi fant at barna i vårt materiale hadde en fødselsvekt som var tilnærmet lik fødselsvekten til barn registrert i Medisinsk fødselsregister (9). At kvinnene i vårt materiale i gjennomsnitt var vel to år eldre enn kvinnene i Medisinsk fødselsregister, kan muligens ha gitt en lett økt risiko for misdannelser.

Kvinner med epilepsi har lavere fødselsrate enn kvinner uten epilepsi (22, 23). Det er sannsynligvis sammensatte grunner til dette. Både epilepsitypen, anfallene (særlig temporallappsanfall), antiepileptika, årsaken til epilepsien og psykososiale faktorer kan bidra (22 – 24). Blant kvinnene i vårt materiale var det et relativt høyt antall svangerskap etter assistert befruktning, noe som kan indikere nedsatt fertilitet.

Aborttallene er vanskelige å vurdere, spesielt spontanabortene, ettersom det her antas å være store mørketall. I en studie fra India fant man at risikoen for spontanabort hos kvinner som brukte antiepileptika var høyere (4 %) enn hos kontrollkvinnene (2 %), og den var høyere ved bruk av valproat (8 %) enn ved bruk av andre antiepileptika (1 – 6 %) (25).

Andelen dødfødte barn og barn som døde perinatalt (n = 14) var høyere i vårt materiale enn i befolkningen for øvrig (1,7 % versus 0,39 %) (4). Dette er i tråd med resultater fra tidligere studier (26).

Konklusjon

Vi fant at hos barn født av kvinner som brukte antiepileptika i svangerskapet, var forekomsten av misdannelser som ble oppdaget straks etter fødselen 3,4 %, mens den 12 måneder etter fødselen var 4,5 %. Hyppigst var kardiale misdannelser. Vår anbefaling er at man hvis mulig bør unngå bruk av valproat hos disse kvinnene, og man bør tilstrebe bruk av monoterapi – og i laveste effektive dose (21).

Anbefalte artikler