Diskusjon
Ervervet hemofili er en sjelden tilstand og skyldes autoantistoffer mot koagulasjonsfaktorer, hyppigst faktor VIII. Dette er autoantistoffer som enten hemmer den biologiske aktiviteten til faktor VIII eller fjerner faktor VIII fra sirkulasjonen. Hos pasienter med alvorlig medfødt hemofili A (< 1 % faktor VIII-nivå) vil om lag 30 % utvikle inhibitorer (10). Utvikling av faktor VIII-inhibitorer hos pasienter uten medfødt hemofili A kalles ervervet hemofili. Tilstanden er svært sjelden, med insidens 1,3 – 1,5 per million per år (11, 12). Inhibitorer mot andre koagulasjonsfaktorer forekommer, men er enda sjeldnere. I perioden 2003 – 08 ble alle nydiagnostiserte pasienter med ervervet hemofili i en rekke europeiske land registrert i det europeiske registeret for ervervet hemofili (European Acquired Haemophilia Registry, EACH2) (6). Median debutalder var 73,9 år, og 75 % av pasientene var over 61,4 år. Fordelingen menn: kvinner var 1 : 0,88 (6). Ettersom kvinner lever lenger enn menn, er muligens ervervet hemofili hyppigst hos menn for personer over 65 år, mens for personer under 65 år er tilstanden noe hyppigere hos kvinner. Denne forskjellen utgjøres av kvinner med ervervet hemofili i postpartumperioden. Data for samtlige pasienter behandlet ved Rikshospitalet i perioden 1997 – 2004 er publisert (13). Materialet inkluderte 14 pasienter (åtte kvinner og seks menn), med median alder 78 år (58 – 94) og beregnet insidens 0,5 tilfeller per million. Dette er antakelig et underestimat, da tilstanden lett overses hos eldre med komorbiditet, i tillegg til at ikke alle pasienter får behandling ved Rikshospitalet. Hos fire av pasientene ble det funnet en lidelse med kjent assosiasjon til ervervet hemofili.
Ervervet hemofili er sjelden hos personer under 50 år, og kvinner i postpartumperioden utgjør flesteparten av disse pasientene (6). Tilstanden er sjelden manifest ved fødselen. Faktor VIII-inhibitorer utvikler seg som regel en tid ut i postpartumperioden, med median debuttidspunkt om lag tre måneder etter fødsel (6). Faktor VIII-inhibitor kan ses så sent som 12 måneder etter fødselen.
Isolert spontan forlenget aktivert partiell tromboplastinttid hos personer med blødninger gir mistanke om medfødt eller ervervet faktormangel. Normal aktivert partiell tromboplastinttid utelukker tilstanden. Ved forlenget aktivert partiell tromboplastinttid og mistanke om ervervet hemofili må blodprøven sendes til spesiallaboratorium for måling av faktor VIII-nivå og inhibitortiter. For raskt å sannsynliggjøre tilstedeværelse av inhibitorer kan man gjøre en såkalt «blandetest» (5). Ved denne testen blander man plasma fra pasienten med plasma fra en frisk person (normalplasma). Dette oppbevares så ved 37 °C i to timer. Deretter analyseres aktivert partiell tromboplastinttid i pasient-normalplasmablanding og i normalplasma. I løpet av inkuberingstiden vil det være spontant henfall av koagulasjonsfaktorer. Dette fører til at aktivert partiell tromboplastinttid i begge prøvene forlenges med ca. 4 – 6 sekunder. Hvis differansen mellom aktivert partiell tromboplastinttid i pasient-normalplasmablanding og normalplasma er over 10 sekunder, foreligger det en inhibitor som er i stand til å nøytralisere tilført faktor fra normalplasma. Lupusantikoagulans vil i blandetest føre til vedvarende forlenget aktivert partiell tromboplastinttid, men da vil den kliniske problemstillingen være økt risiko for trombose.
Vanligste debutsymptomer ved ervervet hemofili er subkutane og retroperitonale blødninger fulgt av gastrointestinale, lunge-, urogenitiale og cerebrale blødninger. Som hos vår pasient kan man ofte se betydelige blødninger etter venepunksjoner og subkutan blødning etter blodtrykksmåling. Dette skiller seg fra medfødt hemofili, der vanligste blødninger er traumatiske muskel- eller leddblødninger. Det er angitt at ved ervervet hemofili er ca. 10 – 20 % av blødningene fatale, derav 2 % intracerebrale (14). 85 % av pasientene opplever livstruende blødninger (14). På det tidspunktet vår pasient ble vurdert for fasciotomi ble ikke muligheten for ervervet hemofili vurdert. En operasjon på dette tidspunktet ville medført store og sannsynligvis fatale blødninger.
Nivå av inhibitor/autoantistoff måles i Bethesda-enheter (BE). Inhibitor med nivå 1 BE betyr at denne pasientprøven reduserer/nøytraliserer målt faktor VIII-nivå med 50 % hvis den blandes med lik mengde plasma fra en frisk person. Hos pasienter med faktor VIII-inhibitor er det ikke alltid samsvar (dvs. en klar invers korrelasjon) mellom nivå av inhibitor og nivå av målt faktor VIII. Selv om pasientene skulle ha faktor VIII-nivå svarende til et område som gir liten risiko for blødning hos pasienter med medfødt faktor VIII-mangel, ser man en betydelig større blødningstendens. Fatale blødninger kan også ses flere måneder ut i forløpet. Denne risikoen vedvarer så lenge inhibitorer er til stede. Eradikasjonsbehandling med sikte på å fjerne inhibitorer bør derfor startes tidligst mulig.
Noen data tyder på at inntil 25 % av pasientene med ervervet hemofili vil oppleve spontan remisjon (15). Det finnes imidlertid ingen måte å forutse hvilke pasienter som oppnår remisjon uten immunsuppressiv behandling. Man skal derfor raskest mulig etter bekreftet diagnose starte behandling med sikte på å eradikere faktor VIII-inhibitoren. Standard behandling er enten steroider alene eller steroider kombinert med cyklofosfamid. Behandlingsregime angitt i de nordiske retningslinjene er prednisolon 1mg/kg i seks uker for så raskt å trappe ned, kombinert med cyklofosfamid 1,5 – 2 mg/kg daglig med behandlingslengde 3 – 4 måneder (5). For cyklofosfamid finnes det også andre perorale og intravenøse doseringsalternativer. I publiserte data fra det europeiske observasjonsregisteret for ervervet faktor VIII-mangel ble langvarig remisjonsrate for behandling med steroider alene angitt til å være 48 %, og for steroider kombinert med cyklofosfamid 70 % (11). Behandlingsrespons er uavhengig av underliggende tilstand, men synes å være påvirket av faktor VIII-nivå og inhibitortiter ved diagnosetidspunktet. Median tid til residiv ser ut til å være uavhengig av behandlingtype og er 4 – 5 måneder etter avsluttet behandling (11).