()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    BAKGRUNN

    BAKGRUNN

    Hjerneforskningen i det forrige århundret var i hovedsak rettet mot nevroner, og man antok at rollen til glia var begrenset til reparasjon, tilførsel av næringsstoffer og fremfor alt fyllsubstans mellom nevronene. I de senere årene har man forstått hvor viktig gliaceller er for normal hjernefunksjon. I denne artikkelen oppsummeres kunnskap om gliaceller som har betydning for epilepsi.

    KUNNSKAPSGRUNNLAG

    KUNNSKAPSGRUNNLAG

    Artikkelen bygger på litteratursøk i PubMed samt forfatternes kliniske og forskningsmessige erfaring.

    RESULTATER

    RESULTATER

    Astrocytter er den største undergruppen av gliaceller og har, i likhet med nevroner, et mangfold av membrantransportører, ionekanaler og reseptorer. Blant de viktigste oppgavene til astrocyttene er opptak og omfordeling av ioner og vann, metabolisering av glutamat og kommunikasjon med nerveceller. Forstyrrelser i samtlige av disse funksjonene er blitt assosiert med epilepsi.

    FORTOLKNING

    FORTOLKNING

    Epilepsi er tidligere blitt oppfattet som utelukkende en funksjonsforstyrrelse i nevronene og spesielt i deres kontaktsteder, synapsene. Virkningsmekanismene til dagens antiepileptika er derfor primært rettet mot kanaler og reseptorer i nevronene. Den nye kunnskapen om gliacellenes rolle kan øke vår forståelse for hvordan epilepsi oppstår og kan lede til nye behandlingsstrategier.

    Abstract

    BACKGROUND

    Brain research in the last century was mainly directed at neurons, with the role of glia assumed to be limited to repair, supplying nutrients and above all acting as a packing material between neurons. In recent years, the importance of glial cells for normal brain function has been recognised. This article summarizes knowledge of glial cells of relevance to epilepsy.

    METHOD

    The article is based on a literature search in PubMed as well as the authors’ clinical and research experience.

    RESULTS

    Astrocytes are the largest subgroup of glial cells and, in common with neurons, have diverse membrane transporters, ion channels and receptors. Among the most important roles of astrocytes are the uptake and redistribution of ions and water, glucose metabolism and communication with nerve cells. Disturbances in all of these functions have been associated with epilepsy.

    INTERPRETATION

    Epilepsy has previously been regarded as exclusively a disturbance in the functioning of neurons and especially of their contact points, the synapses. The mechanisms of action of today’s anti-epileptic drugs are therefore primarily directed at neuronal channels and receptors. New knowledge of the role played by glial cells could increase our understanding of how epilepsy arises and could lead to new treatment strategies.

    Artikkel

    Epilepsi er kanskje den mest komplekse funksjonsforstyrrelsen i hjernen. Til tross for økende kunnskap om tilstanden og et mangfold av tilgjengelige medikamenter, opplever en tredel av pasienter gjentatte og invalidiserende anfall (1). Per i dag er nær alle antiepileptika rettet mot nevroner, i hovedsak mot kanaler og reseptorer i cellemembranen. Ny kunnskap om gliaceller (fra gresk gloios; klebrig substans) har imidlertid ført til økt forståelse av epilepsi og åpnet døren for helt nye behandlingsstrategier.

    Formålet med denne artikkelen er å oppsummere tilgjengelig kunnskap om gliaceller og skissere potensielle angrepspunkter for fremtidig epilepsibehandling.

    Kunnskapsgrunnlaget

    Kunnskapsgrunnlaget

    Denne oversiktsartikkelen er basert på egen forskning og på søk i databasen PubMed med søkeordene «epilepsy AND astrocyte» frem til utgang av 2012 (1 089 treff). Kun engelskspråklige artikler ble inkludert. De mest relevante originalartiklene og oversiktsartiklene ble valgt ut skjønnsmessig på bakgrunn av kjennskap til det internasjonale fagmiljøet og på bakgrunn av kjennskap til de mest relevante tidsskriftene innen emnet.

    Forstyrrelser i astrocyttenes funksjon

    Forstyrrelser i astrocyttenes funksjon

    Ny forskning har vist at den største undergruppen av gliaceller, astrocytter, i likhet med nevroner har et mangfold av membranproteiner og kanaler i cellemembraner. Det finnes nå en rekke holdepunkter for at astrocytter er i stand til å «overvåke» aktiviteten i synapsene, omkode og integrere synaptisk informasjon og frigjøre signalmolekyler som påvirker nevronenes aktivitet. I de følgende avsnitt beskrives de viktigste egenskapene til astrocyttene samt hvordan forstyrrelser i disse kan bidra til eller forårsake epilepsi.

    Vann- og kaliumlikevekt

    Vann- og kaliumlikevekt

    Det finnes to viktige kanalproteiner i astrocyttmembranen som er ansvarlig for å opprettholde vann- og kaliumbalansen i hjernen: kaliumkanalen Kir4.1 og vannkanalen akaporin-4 (AQP4) (fig 1a).

    Kaliumkanalen Kir4.1

    Kaliumkanalen Kir4.1

    Kalium blir frisatt fra nevroner til enhver tid i hjernen, blant annet i forbindelse med impulsoverføringen i synapsene. Dette medfører en konsentrasjonsøkning av kalium i ekstracellulærrommet rundt synapsene. Det er viktig at kalium raskt og effektivt blir fjernet fra områder med høy konsentrasjon, da det ville kunne depolarisere nærliggende nevroner og dermed gi opphav til epileptiske anfall. Kaliumopptak blir ivaretatt av blant annet Na-K-pumpen og forskjellig K-transportere. Astrocytter bidrar til kaliumopptak via disse, men den kanskje viktigste kanalen for kaliumopptak er Kir4.1 (kalium inwardly rectifying) (fig 2). En rekke studier har bekreftet at forstyrrelser av funksjonen i Kir4.1 øker tilbøyeligheten for epileptiske anfall. Fenotypen av Kir4.1-knockoutmus som ikke uttrykker Kir4.1, er preget av en alvorlig epilepsi som ofte allerede etter noen få ukers levetid fører til døden (2). Hos pasienter med epilepsiformen mesial temporallappsepilepsi med hippokampal sklerose (MTLE-HS) har man funnet mangel på Kir4.1 og manglende evne til kaliumopptak i hippocampus (3) – (6). I tillegg er det beskrevet genmutasjoner i genet til Kir4.1 i noen familier med et spesielt syndrom, kalt EAST-syndrom, der epilepsi er et av hovedsymptomene (7, 8).

    Det finnes altså en rekke holdepunkter for at forstyrret funksjon av Kir4.1 kan være med på å utløse epilepsi.

    Vannkanalen AQP4

    Vannkanalen AQP4

    En rekke studier tyder på at Kir.4.1 er samlokalisert med den viktigste vannkanalen i hjernen, AQP4 (9, 10). Begge kanaler forekommer i spesielt høy konsentrasjon i de såkalte endeføttene til astrocyttene rundt hjernens blodårer og langs grenseflaten mellom hjernevev og hjernens væskerom (11, 12). At kanalene er samlokalisert i astrocyttene, støtter teorien om at kaliumopptak er knyttet til vannopptak, dvs. at kanalene er funksjonelt koblet (13).

    Flere studier har assosiert funksjonsforstyrrelser av AQP4 med epilepsi. Mus som mangler genekspresjonen av AQP4 (AQP4 «knockout»), lider ikke av epilepsi, men har mer langvarige epileptiske anfall ved eksperimentell elektrostimulering av hjernebarken enn ikke-genmodifiserte mus (14). Mus som mangler forankringsmolekylet til AQP4 i cellemembranen, alfa-syntrophin, viser manglende evne til å ta opp kalium fra ekstracellulærrommet (15). MR av hjernen hos pasienter med MTLE-HS viser ofte en økt vannmengde i den sklerotiske hippocampus som kan tyde på en lokalisert forstyrrelse av vannbalansen (16). Elektronmikroskopstudier har vist en redusert mengde AQP4 rundt blodkar hos pasienter med denne epilepsiformen (17).

    Nettverk av kommunikasjonskanaler

    Nettverk av kommunikasjonskanaler

    I motsetning til nerveceller er astrocytter koblet sammen i nettverk via kommunikasjonskanaler (gap junctions) (fig 1) (18). Disse er strukturer som skaper direkte forbindelser mellom cytoplasma til celler av samme type, noe som gjør at ulike molekyler og ioner kan passere direkte fra celle til celle. En rekke ioner, aminosyrer og andre substrater, blant annet K+, glutamat, adenosintrifosfat (ATP), Ca2+ og inositoltrifosfat (IP3) kan passere via disse kanalene fra astrocytt til astrocytt (19). For eksempel kan kalium på denne måten raskt omfordeles fra et miljø med høy til lav konsentrasjon. Også Ca2+, som er et viktig substrat for intracellulær signalformidling, kan via kommunikasjonskanaler raskt omfordeles og bidra til «informasjonsflyt» fra astrocytt til astrocytt. Dette prinsippet, som blir betegnet som Ca2+-signalering, utdypes i et senere avsnitt. Kobling mellom astrocytter muliggjør en rask omfordeling av overskudd av transmittere og ioner. Ny forskning tyder på at forstyrrelser i koblinger mellom astrocytter kan spille en rolle ved epilepsi (20).

    Glutamatmetabolismen

    Glutamatmetabolismen

    Aminosyren glutamat er den mest utbredte eksitatoriske nevrotransmitteren i nervesystemet. På grunn av den sterke eksitatoriske – og i høye konsentrasjoner cytotoksiske – effekten, er det viktig at glutamat etter frisetting i den synaptiske spalten raskt blir inaktivert. Glutamat i høy konsentrasjon ville kunne føre til økt eksitasjon av nevroner og dermed til epilepsi (21). Det er astrocyttene som er ansvarlig for opptak og omdanning av glutamat som frigjøres ved synaptisk aktivitet (fig 1b). Dette skjer via glutamattransportører som befinner seg i astrocyttmembranen. Etter opptak i astrocyttene blir glutamat omdannet til glutamin ved hjelp av enzymet glutaminsyntetase. Forstyrrelser i astrocyttmediert glutamatmetabolisme er blitt satt i sammenheng med epilepsi. Det ble blant annet funnet mangel på glutaminsyntetase i den epileptogene sklerotiske hippocampus hos pasienter med MTLE-HS (22).

    Glutamat tas best opp av astrocytter ved et membranpotensial nær likevektspotensialet til kalium (23, 24). Således kan en forstyrret funksjon av Kir4.1 (anført i avsnitt over) føre til suboptimalt glutamatopptak og øke tilbøyeligheten til epileptiske anfall.

    Gliotransmisjon og kalsiumsignalering

    Gliotransmisjon og kalsiumsignalering

    Gliotransmisjon er et relativt nytt og fortsatt noe omdiskutert begrep som betegner astrocyttenes evne til å frigjøre kjemiske transmittersubstanser (fig 1c). Det nye med dette er at ikke bare nevroner kan sende signaler til hverandre og til astrocytter, men at også astrocytter kan sende kjemiske signaler til nevroner ved å skille ut transmittersubstanser. En viktig studie i denne sammenhengen ble publisert i 1994 i Nature (25). Forfatterne studerte astrocytter i cellekultur og påviste at disse kunne frigjøre glutamat, en egenskap som inntil da var antatt å være forbeholdt nevronene. Siden har denne studien blitt etterfulgt av en rekke publikasjoner om astrocyttenes samspill med nevroner (26, 27). Man antar at glutamatfrisetting fra astrocytter skjer via økning av den intracellulære konsentrasjonen av kalsium (28, 29). Flere studier, deriblant våre egne upubliserte data, viser at elektrisk stimulering av nevroner fører til kalsiumfrisetting i et nettverk av astrocytter. Funksjonen til disse kalsiumsignalene er dog fortsatt uklar. I dyremodeller på temporallappsepilepsi ble det funnet en økt ekspresjon av glutamatreseptorer i astrocyttmembranen (30, 31). En økt stimulering av astrocyttene via disse reseptorene kan tenkes å føre til økt frisetting av glutamat fra astrocyttene, Det igjen kan føre til eksitasjon av nevroner og gi epilepsi.

    Immunrespons og inflammasjon

    Immunrespons og inflammasjon

    Det er kjent at epileptiske anfall er assosiert med en rekke immunologiske prosesser og inflammasjon i hjernen (32). Astrocytter bidrar til disse prosessene i stor grad ved å produsere inflammatoriske substanser som kjemokiner og cytokiner, fremfor alt interleukin-1-beta (IL-1β) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), og frigjør disse i forbindelse med epileptiske anfall (fig 1d) (32, 33). Dessuten kan inflammasjon føre til endringer i genekspresjon av forskjellige membranproteiner (kanaler, transportører og reseptorer) i astrocytter (33). Endringer i antall eller konformasjon av disse igjen kan forsterke epileptiske anfall via mekanismer anført i avsnittene over.

    Det er kjent at infeksjoner i hjernen, spesielt bakterielle hjerneabscesser og virusinfeksjoner, ofte er assosiert med feberkramper i barndommen eller epileptiske anfall. Også her er det antakelig den inflammatoriske prosessen i seg selv fremfor selve agens som øker tilbøyeligheten til epileptiske anfall (33).

    Astrocytter uttrykker såkalte toll-liknende reseptorer (toll like receptors, TLR) som gjenkjenner og reagerer på mikrober (34, 35). Aktivering av disse reseptorene kan føre til stimulering av transkripsjonsfaktoren NFκB (nuclear factor «kappa-light-chain-enhancer» of activated B-cells), som igjen kan øke frigjøringen av glutamat fra astrocyttene (36).

    Komplekse feberkramper hos barn predisponerer for utvikling av temporallappsepilepsi, og feberkramper er assosiert med økte IL-1β-nivåer i sentralnervesystemet og serum (37). IL-1β øker eksitabiliteten ved å forsterke glutamatreseptorfunksjon og ved å hemme GABA-erg impulsoverføring (32). In vitro-forsøk har vist at IL-1β og TNF-α kan virke på astrocyttreseptorer ved å hemme opptak og øke utskilling av glutamat (38). IL-1β og TNF-α som blir frisatt fra aktiverte mikrogliaceller ved for eksempel status epilepticus, forstyrrer kommunikasjonen mellom astrocyttene via nedregulering av kommunikasjonskanalproteiner (39).

    Astrocytter er altså involvert i en rekke inflammatoriske prosesser som kan bidra til eller utløse epileptiske anfall.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Inntil nylig er epilepsi blitt oppfattet som en tilstand nærmest utelukkende knyttet til nevroner. Først de senere årene har man funnet at epilepsi også er assosiert med funksjonsforstyrrelser i gliaceller, først og fremst i astrocytter. Astrocytter er essensielle for opprettholdelse av hjernens vann- og ionelikevekt. Astrocytter interagerer tett med nevronene og modulerer synaptisk impulsoverføring via signalering tilbake til nevronene. I tillegg er astrocytter involvert i inflammatoriske prosesser og bidrar til immunrespons. Dessuten har astrocytter viktige homøostatiske funksjoner som for eksempel opptak og omdanning av den eksitatoriske nevrotransmitteren glutamat. En rekke studier, inkludert dyremodeller og studier på humant hjernevev, har vist patologisk endret astrocyttfunksjon ved epilepsi. Dermed er det meget sannsynlig at sykdomsprosesser i astrocytter bidrar til eller sågar er direkte årsak til epilepsi. Vår kunnskap om astrocyttenes funksjon og om samspillet mellom astrocytter og nevroner i hjernen er fortsatt begrenset. Forskning innen dette feltet kan imidlertid raskt få stor klinisk betydning, idet den vil kunne åpne for helt nye behandlingsstrategier for epilepsi.

    Vi takker Erlend Nagelhus ved Institutt for medisinske basalfag og Norsk senter for molekylærmedisin, Universitetet i Oslo, for råd og gjennomlesing av manuskriptet.

    PDF
    Skriv ut
    Relaterte artikler

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media