PSA-måling og prostatakreft – overdiagnostisering og overbehandling?

Hans Johan Breidablik, Eivind Meland, Kristin Moberg Aakre, Olav Helge Førde Om forfatterne
Artikkel

Det har lenge vært kjent at en del kreftforandringer viser stor heterogenitet i progredieringen fra start av celleforandringer til sykdom viser seg. Celleforandringer kan også gå helt eller delvis tilbake (1, 2). Problemet er at man ved dagens metodikk ikke alltid kan skille mellom disse ulike vekstmønstrene på et tidlig stadium hos den enkelte pasient. Ved at en økende andel ufarlige svulster blir oppdaget, vil den sykdomsspesifikke overlevelse øke uten at dette representerer bedret behandlingsresultat. Den sykdomsspesifikke dødeligheten av sykdommen er et mer valid mål på behandlingsresultatet.

Kreft i prostata er den nest hyppigste årsaken til kreftdød og den hyppigste kreftformen blant menn i Norge, med 29 % av alle krefttilfeller (3 – 5). Systematiske undersøkelser av prostatavev fra pasienter med annen sykdom og blant forulykkede menn har vist at nærmere én av ti har påvisbar prostatakreft allerede i 20-årsalderen, og dette stiger til tre av fire menn i 70-årene (6, 7).

Etter at testing for prostatakreftmarkøren prostataspesifikt antigen (PSA) i blod ble tilgjengelig, er bruken blitt utbredt, og i USA testes nå 30 millioner menn årlig (8). I Norge har det vært bred konsensus om å advare mot ukritisk bruk av PSA-testing til screening, og helsemyndighetene formidlet denne enigheten gjennom en informasjonskampanje til allmennleger og urologer i 2001. Helsedirektoratet har opprettholdt et restriktivt syn på bruk av PSA-testing i retningslinjer vedtatt i 2012 (9), selv om det ved familiær eller arvelig belastning åpnes for testing etter at pasienten er fullt orientert om fordeler og ulemper.

Selv om en stor europeisk randomisert studie viste at PSA-screening førte til 20 % nedgang i prostatakreftdødeligheten, så innebar dette mye overdiagnostisering (10). I andre større studier kunne man ikke finne tilsvarende effekt (11, 12). Det er derfor allment akseptert at et stort antall må behandles, med betydelig bivirkningsrisiko, for å bedre utsiktene til et mindretall (5, 13). Også tidligere, i 1996 og 1999, er det gjort studier av omfanget av PSA-testing (14), og Kvåle og medarbeidere fant en betydelig økning av antallet PSA-tester i perioden 1996 – 2005 (15).

På bakgrunn av dette ønsket vi å se på tilgjengelige registerdata og undersøke hvordan antallet PSA-prøver har utviklet seg i norske fylker fra 1999 og frem til 2011 og å relatere dette til den fylkesvise kreftinsidensen og ratene for kreftrelatert prostatakirurgi. I tillegg ble forholdene i Sogn og Fjordane undersøkt spesielt. Dette fylket har en lav generell kreftdødelighet sammenliknet med landsgjennomsnittet, men samtidig høyest aldersjustert forekomst av prostatakreft (139/100 000 mot landsgjennomsnittet 103/100 000) (4). Vi undersøkte også hvilke holdninger og praksis relatert til PSA-prøvetaking som var rådende blant fastlegene i fylket.

Materiale og metode

I samarbeid med to organisasjoner som organiserer ekstern kvalitetskontroll for norske laboratorier (Norsk kvalitetsforbedring av laboratorievirksomhet utenfor sykehus og Norsk Klinisk-kjemisk kvalitetssikring) ble det foretatt en nasjonal spørring til alle offentlige og private laboratoriene i Norge vedrørende omfang av analyserte PSA-prøver. Det kom inn svar fra 47 av 49 laboratorier (to mindre laboratorier manglet). Samme spørreskjema ble benyttet ved en tidligere studie i 1999 (14). Laboratoriene ble bedt om å angi den fylkesvise fordelingen av analyseomfanget. Dersom laboratoriene manglet fylkesvis registrering av rekvirenter (25 av 47 laboratorier), ble analysene registrert på det fylket der de fleste av rekvirentene var hjemmehørende.

Fylkesvise rater for fjerning av prostata for perioden 2008 – 11 er hentet fra Norsk pasientregister og inkluderer følgende prosedyrekoder: KEC00, KEC10, KEC20 og KEC01. Data for aldersjustert kreftforekomst og dødelighet (world standard population) er innhentet fra Kreftregisteret og Dødsårsaksregisteret.

For å få frem praksis og holdninger knyttet til PSA-testing hos fastleger i Sogn og Fjordane ble det sendt ut et kort elektronisk spørreskjema i samarbeid med IKT-avdelingen i Helse Vest og lokale praksiskonsulenter i annen halvdel av juni 2012 ved hjelp av verktøyet Surveyer. Skjemaet ble sendt ut til de 100 (av totalt 114) fastlegene vi hadde tilgjengelig e-postadresse til. Etter en påminnelse kom det inn svar fra halvparten. 56 % av dem som svarte, var spesialister i allmennmedisin.

Statistikk

Data er fremstilt deskriptivt. Vi har anvendt Pearsons korrelasjonsanalyser for å undersøke sammenhenger mellom frekvens av PSA-testing og forekomst av prostatakreft og tilhørende kirurgiske prosedyrer. Vi har anvendt ensidig test fordi vi har få observasjoner (19 fylker) og ikke noen aprioridokumentasjon på at sammenhengen mellom testfrekvens og kreftforekomst kan være invers. SPSS 20.0 er benyttet som analyseverktøy.

Etikk

I studien har vi ikke benyttet personidentifiserbare data. Studien er godkjent av det lokale personvernombudet.

Resultater

Figur 1 viser resultater fra den nasjonale kartleggingen i 2011 sammenholdt med tilsvarende fra 1996 og 1999. Samlet ble det i 2011 utført 524 959 PSA-analyser, der hoveddelen, 87 %, var rekvirert fra primærhelsetjenesten (variasjon fylkene imellom 80 – 94 %). Den mannlige populasjonen over 40 år utgjorde samme år rundt 1,17 millioner. Hoveddelen av disse PSA-testene brukes trolig til screening/diagnostiske formål. Økningen i perioden 1999 – 2011 er på 120 % og størst for Oslo. De fire nordligste fylkene ligger sammen med Hordaland i den lavere del av skalaen, og Finnmark ligger på bunnen. I motsatt ende ligger fylkene i Helse Sør-Øst, med Oslo på toppen. Sogn og Fjordane ligger på sjuende plass.

/sites/default/files/2013--T-13-0023-01-Ori.svg

Figur 1  Fylkesvis utvikling i antall PSA-prøver prer 100 000 menn over 40 år i årene 1996, 1999 og 2011, ordnet etter testrate. Tallene fra 1996 og 1999 er hentet fra NOKLUS (14)

Korrelasjonen mellom antall PSA-tester i 2011 og insidensen av prostatakreft i perioden 2006 – 10 for alle de 19 fylkene var 0,41 (Pearson) (p = 0,041, ensidig test). For de 13 fylkene med testrate < 50 000/100 000 var denne korrelasjonen 0,83 (p < 0,001).

Tilsvarende Pearson-korrelasjon mellom insidensrater i perioden 2006 – 10 og gjennomsnittsrater for prostatakirurgi (2008 – 11) var 0,66 (p = 0,001). Figur 2 illustrerer at med økende omfang av PSA-tester følger en økning i insidensrater for både prostatakreft og prostatakirurgi.

/sites/default/files/2013--T-13-0023-02-Ori.svg

Figur 2  Sammenhengen mellom antall PSA-tester per 100 000 menn over 40 år (2011) og a) aldersjusterte insidensrater av prostatakreft for perioden 2006 – 10 (Pearsons r = 0,41, p = 0,041) og b) sammenhengen med kirurgiske prostatainngrep. Hjelpelinjer er innlagt. Sirklene representerer enkeltfylker

Figur 3 viser utviklingen av insidensrate i Sogn og Fjordane, femårsoverlevelse og dødelighet av prostatakreft over tid sammenholdt med landsgjennomsnittet. Kurvene for insidensrate og sykdomsspesifikk overlevelse har en markert knekk med påfølgende sterkere stigning enn landsgjennomsnittet. Insidensraten av prostatakreft i Sogn og Fjordane er nær tredoblet fra begynnelsen av 1990-årene og frem til 2010 (50,9 og 139,5) sammenliknet med omkring en dobling (55,0 og 102,3) for landet som helhet. Forskjellen mellom Finnmark, med lavest insidens, og Sogn og Fjordane er 90 %. Dødeligheten av prostatakreft i Sogn og Fjordane har etter 1990-årene gått ned fra 41,6 til 32,5 (landsgjennomsnittet fra 40,5 til 33,7).

/sites/default/files/2013--T-13-0023-03-Ori.svg

Figur 3  Utvikling i insidensrater, overlevelse og dødelighet av prostatakreft over tid i Sogn og Fjordane sammenholdt med landsgjennomsnittet. Det er en tydelig knekk på kurvene for forekomst (insidens) og overlevelse som sammenfaller med innføring av PSA-testing ved laboratorier i Sogn og Fjordane i 1991

Andelen av diagnostiserte som får utført kirurgiske intervensjoner er omkring en tredel, og dette gjelder også for Sogn og Fjordane, med 34 % (nasjonalt 36 %). Femårsoverlevelsen steg i fylket fra 59,5 % til 87 % (perioden 2000 – 04), mens landsgjennomsnittet var 84 %.

Resultater fra spørreundersøkelsen blant fastleger i Sogn og Fjordane om praksis og holdninger til PSA-testing fremgår av tabell 1. Bare et mindretall av de spurte lar testen inngå som rutine ved helsekontroller av menn over 50 år. Samtidig er det tydelig at de fleste utfører testen på oppfordring fra pasienten, og at mange også har vansker med å avstå fra å henvise til ytterligere utredning dersom PSA-verdien er høyere enn fastsatt grenseverdi.

Tabell 1  Resultater fra spørreundersøkelse om praksis og holdninger til PSA-testing hos fastleger i Sogn og Fjordane

Egen praksis/påstand

Antall valide svar

Ofte/nesten alltid (versus sjelden/aldri)

Prosent

Helt/delvis enig (versus delvis/helt uenig)

Prosent

Jeg rekvirerer PSA-prøve:

 som del av rutinemessig helseundersøkelse hos menn over 50 år:

49

22

 om pasienten ber om dette

50

70

 om pasienten har vannlatingsproblemer

50

94

 ved unormale funn ved eksplorasjon

50

100

 som ledd i kontroll av prostatakreft

49

99

PSA bør alltid tas dersom pasienten ber om det

50

32

Pasienten vil vanligvis følge mine råd om PSA-testing eller ikke

50

78

Pasienten bør ta PSA-test dersom flere i nær slekt har fått påvist prostatakreft

50

82

Ved påvist kreft på biopsi bør alle få videre behandling (kirurgi/stråling/medikamentell behandling osv.)

49

30

Behandling av kreften har ikke så mye bivirkninger og komplikasjoner i forhold til nytten

50

26

Det er vanskelig å la være å henvise en pasient med PSA-nivå over aldersjustert referanseverdi til urolog

49

72

Ved screeningsituasjoner bør det alltid deles ut infoskriv om PSA-test før det bestilles en slik

49

91

Diskusjon

Det er markerte forskjeller i den registrerte forekomsten av prostatakreft i norske fylker, og det har vært en betydelig økning i antall utførte PSA-tester i de senere år. Vi finner en fylkesvis sammenheng mellom økt PSA-testing og økt diagnostisering av prostatakreft og kirurgisk behandling av tilstanden, mens dødeligheten bare er moderat redusert fra rundt 1995. Sogn og Fjordane, med den høyeste registrerte forekomsten av kreftformen, viser et typisk mønster – en raskt stigende forekomst som startet samtidig med innføringen av PSA-testen i 1991. Overlevelsen viser samme stigende mønster, mens dødeligheten fortsetter å ligge nær landsgjennomsnittet. Dette tyder på overdiagnostisering og overbehandling av tilstanden. Allmennlegene i fylket er kjent med myndighetenes restriktive holdning til PSA-screening, men etterkommer likevel ofte pasientens ønske om screeningundersøkelse.

Undersøkelsen er beheftet med noen feilkilder. Forekomst og kirurgirater er fra tidsperioden før PSA-registreringen i 2011. Dette kan være én årsak til at vi finner klart lavere korrelasjon med antall PSA-prøver enn det Norderhaug og medarbeidere fant i 1999 (Pearsons r = 0,73) (14). Vi har ikke fått data fra alle laboratorier som utfører testen, men denne feilkilden er minimal, ettersom det dreier seg om to mindre laboratorier av totalt 49. I enkelte tilfeller har laboratoriene hatt vansker med å identifisere fylkestilhørigheten for noen rekvirenter og har plassert disse i det fylket der majoriteten av rekvirentene kommer fra. Dette gjør korrelasjonsanalysene mellom antall PSA-prøver og kreftinsidens og behandlingsrater noe usikre.

PSA-testing brukes både til utredning av mulig prostatakreft og til oppfølging av pasienter med kjent sykdom. I alle fylker var de fleste analysene utført etter rekvisisjon fra allmennpraktiker, forenlig med at hoveddelen av testingen er utført som screening og tidlig diagnostikk av kreftsykdom. I Oslo var det svært mange utførte analyser, men 84 % av disse var utført etter rekvisisjon fra allmennpraksis, som i andre fylker. Oslo-laboratoriene kunne også gjøre rede for den fylkesvise tilhørigheten til rekvirentene. Det er derfor ikke noen sikre indikasjoner på at den høye testraten i Oslo skyldes henvisning og behandling av pasienter fra andre fylker. Det finnes et stort privat laboratorium i Norge (Fürst medisinske laboratorium) som kan motta prøver fra allmennpraksiser over hele landet. Dette laboratoriet gjorde godt rede for den fylkesvise tilhørigheten til sine rekvirenter.

Svarprosenten til fastleger i Sogn og Fjordane var lav (kun 50), men kjønnsfordelingen og antallet med spesialitet i allmennmedisin tilsier at respondentene var representative. Erfaring viser at man ikke kan forvente høyere svarprosent ved spørreundersøkelser vedrørende bruk av laboratorietester blant allmennpraktikere (16). Det er imidlertid mulig at de som ikke svarte, kan ha holdninger og praksis som er avvikende sammenliknet med dem som svarte.

Finnmark har minst PSA-testing og minst kreftforekomst, og Sogn og Fjordane med den høyeste forekomsten har også høy testrate. Oslo skiller seg imidlertid ut med svært mange PSA-tester – uten at det fører fylket til topps på kreftstatistikken. Dette kan tyde på at også andre mekanismer enn PSA-testing er medbestemmende for den registrerte forekomsten. Én mulighet kan være en stadig større prøvetakingshyppighet hos «the worried well», og at denne populasjonen vil utgjøre en voksende del med økende prøvetakingstetthet. En annen mulighet er at PSA-testen i større grad her enn i øvrige fylker gjøres på andre indikasjoner enn kreftscreening, slik at svært mange med lav risiko blir undersøkt (17). Vår studie gir imidlertid ikke svar på disse problemstillingene.

Faren for overdiagnostisering og derav følgende overbehandling er kommet på dagsordenen i forbindelse med screeningundersøkelser (2). Helsetiltak som i seg selv er uten nytte, vil i tillegg innebære de samme risikoer for feil og komplikasjoner som når behandling er indisert og slik sett kunne ha dobbelt skadepotensial for pasienten (2, 3). I tillegg forbrukes helsetjenesteressurser som kunne kommet andre pasientgrupper til nytte (4). Vi støtter bestrebelser for økt pasientsikkerhet, men de bør også omfatte overdiagnostisering og overbehandling (18). Ulike behandlingsformer ved prostatakreft er forbundet med betydelige bivirkninger i tillegg til bekymringer knyttet til det å få diagnostisert en ondartet sykdom (13, 19). Fastlegenes svar tyder også på at de er kjent med bivirkningsfarene.

De siste par årene har man sett en lett nedgang i den registrerte forekomsten av prostatakreft nasjonalt. Ut fra våre data er det tvilsomt om dette skyldes mindre bruk av PSA-tester. En alternativ forklaring kan være midlertidig «uttømming» av reservoaret i befolkningen (20).

Vår studie viser ikke lavere dødelighet i Sogn og Fjordane på tross av mer behandling. Dette samsvarer med en nylig publisert studie med 12 års oppfølging (PIVOT), hvor man heller ikke fant redusert dødelighet samlet eller spesifikt for prostatakreft ved radikal prostatektomi sammenliknet med observasjon (21, 22). Den skandinaviske SPCG-studien viste imidlertid redusert mortalitet og metastasering ved radikal prostatektomi i tidlig stadium (22).

Sammenfallende med resultatene fra vår undersøkelse viser en nylig publisert studie en stor økning i antall PSA-tester i Stockholms-området og at sannsynligheten for retesting var høy uavhengig av det opprinnelige PSA-nivået (23). Andre studier fra nordiske land viser tilsvarende tendens (15).

Svarene fra vår spørreundersøkelse viser at PSA-prøvetaking sjelden er initiert av rutiner ved fastlegenes kontorer, men at det er vanskelig å motstå pasientenes forventninger og unnlate å innlede de prosedyrer som fører til diagnostikk og behandling av lokaliserte svulster. En undersøkelse som ble gjort i 2002, viste også at allmennleger i større grad enn urologer var enige med og etterlevde helsemyndighetenes retningslinjer (14).

Spesialister vil ofte fungere som opinionsledere både i offentlig ordskifte og i pasientmøter. Så sent som i 2009 ytret flere urologiske kreftforskere i Tidsskriftet at vi måtte etterkomme pasientenes ønsker om PSA-testing (24). Dette kan forklare at allmennlegene – på tross av kunnskapen om at en restriktiv praksis er anbefalt – ofte velger å rekvirere PSA-test på manglende indikasjon, og at det dermed oppstår en tendens til «villscreening» (med påfølgende risiko for overbehandling). Carlsen og medarbeidere har vist at fastleger er sårbare i sin portvaktfunksjon og tilpasser sin virksomhet i retning av å tilfredsstille «kundenes» forventninger (25).

Våre funn tyder på at fastlegene trenger hjelp fra helsemyndigheter og opinionspåvirkere, for eksempel urologiske spesialister, for å demme opp for pasient- og pårørendeforventninger. Helselovgivningen i de siste tiår er i økende grad preget av krav om informert samtykke og delaktighet i beslutninger knyttet til utredning og behandling. Det er utviklet metoder for dialog om slike beslutninger og det er også utviklet dataverktøy der leger og pasienter kan få hjelp med å synliggjøre sine preferanser og de dilemmaer som er knyttet til medisinske og kirurgiske prosedyrer – «shared decision making» (26).

Siden vi i dag ikke har sikre metoder for å angi prognosen for den enkelte pasienten med påvist prostatakreft, vil følgende tre alternativer kunne være aktuelle for å redusere overdiagnostisering og overbehandling:

  • Økt etterlevelse av nasjonale retningslinjer for PSA-testing og balansert informasjon ut til aktuelle pasientgrupper (shared decision making)

  • En generelt mer avventende holdning (watchfull waiting) til aktive behandlingstiltak, særlig hos de eldste pasientgruppene (27), og bruk av høyere grenseverdier for PSA (28)

I denne artikkelen/studien har vi brukt data fra Kreftregisteret. Tolking og rapportering av disse dataene er forfatternes ansvar alene og har ikke vært gjenstand for godkjenning fra registeret. Vi takker Johanne Gulbrandsen, spesialkonsulent ved Datautleveringsenheten ved Kreftregisteret, Inger Helen Berge ved Helse Vest IKT, Jarle Øen ved Helse Førde for gjennomføring av elektronisk spørring til fastleger i Sogn og Fjordane (Surveyor) og praksiskonsulent Normund Svoen for aktiv deltakelse i utforming og gjennomføring av spørringen. Videre takker vi statistiker Karl Ove Hufthammer ved KKB, Helse Bergen, for assistanse med figur 2.

Anbefalte artikler