Ritsa Storeng, Siri Vangen, Anne Katerine Omland, Nan Birgitte Oldereid Om forfatterne
Artikkel

Befolkningsstudier viser en forekomst av infertilitet på omtrent 9 %, og drøyt halvparten av disse parene vil oppsøke helsevesenet for utredning og behandling (1). Assistert befruktning med intrauterin inseminasjon (IUI) eller in vitro-fertilisering (IVF) benyttes ofte i behandling av infertile par. I den vestlige verden er 2,3 % av alle levende fødte barn unnfanget ved hjelp av assistert befruktning (2). I forbindelse med in vitro-fertilisering benyttes vanligvis en kombinasjon av hormoner slik som gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH)-agonist eller -antagonist, gonadotropiner og progesteron samt klomifensitrat (CC). Sistnevnte er ofte benyttet som hormonstimulering i startfasen av utredning og behandling og ved intrauterin inseminasjon. Det finnes evidens for at behandling med kvinnelige kjønnshormoner i menopausen er assosiert med økt risiko for flere kreftformer, som for eksempel i bryst og i endometriet (3). Økt cellevekst kan være årsak her. Økt antall eggløsninger, follikkelaspirasjoner, inflammasjon og reparasjonsmekanismer kan spille en rolle ved ovarialkreft (4).

En eventuell sammenheng mellom infertilitet, infertilitetsbehandling med ovarialstimulerende medikamenter og forekomst av kreft, især i bryst, ovarier, uterus eller cervix, har vært gjenstand for mange epidemiologiske studier. Hensikten med denne oversiktsartikkelen er å oppsummere det som er rapportert i litteraturen om mulige sammenhenger mellom infertilitetsbehandling og kreftrisiko.

Kunnskapsgrunnlag

Artikkelen er basert på litteratursøk i MEDLINE, Cochrane og EMBASE avsluttet 1.9. 2011. Følgende emneord ble benyttet: «fertilization in vitro», «intracytoplasmic sperm injection», «assisted reproductive techniques», «ovulation induction», «superovulation», «chorionic gonadotropin», «follicle stimulating hormone», «luteinizing hormone», «progesterone», «chlomiphene», «neoplasms», «ovary», «uterus», «endometrium», «cervix uteri», «myometrium», «breast», «mammary glands», «trophoblastic neoplasms», «choriocarcinoma», «placental site trophoblastic tumor», «hydatiform mole». Søket ble begrenset til «systematic reviews», «observational studies». Totalt 1 128 artikler ble funnet. Humane studier publisert på engelsk ble inkludert.

Sammendragene til de identifiserte artiklene ble lest gjennom av AKO og NBO og artikler som omhandlet kreft og forstadier til kreft relatert til follikkelstimulerende og/eller ovulasjonsstimulerende infertilitetsbehandling ble inkludert. Kasuistikker ble ekskludert. Artiklene er gjennomlest av RS, AKO, NBO. Vi inkluderte også enkelte artikler publisert etter at søket ble utført til perioden frem til innsending av manuskriptet.

Risiko for brystkreft

Ifølge tall fra Kreftregisteret for perioden 2005 – 09 var kumulativ risiko for brystkreftutvikling hos norske kvinner 8 % (5). I tabell 1 vises data og konklusjoner fra publikasjoner som omhandler risiko for brystkreft etter infertilitetsbehandling. Flere rapporter konkluderer med at det ikke er økt risiko for brystkreft etter infertilitetsbehandling (6 – 13). I noen studier konkluderes det med en redusert risiko for brystkreft etter behandling for infertilitet (14, 15). Det er imidlertid flere studier som rapporterer en økt risiko for brystkreft etter behandling for infertilitet (16 – 22), spesielt etter gjentatte behandlinger med klomifensitrat (16, 19, 20), progesteron (17), og når nullipara kvinner ble behandlet med gonadotropin (17), første året etter IVF-behandling (22) og når kvinnen var 30 år gammel eller eldre ved første IVF-behandling (18).

Tabell 1  Studier der man har undersøkt risiko for brystkreft etter infertilitetsbehandling

Førsteforfatter (ref.)

År

Antall deltakere

Hormonbehandling

Brystkrefttilfeller

Risiko (95 % KI)

Kohortstudier

Lerner-Geva (11)

2012

2 431

CC, CC + hMG, hMG

153

SIR =1,2 (0,98 – 1,4)

Yli-Kuha (13)

2012

9 175

Ikke spesifisert

50

OR = 0,85 (0,57 – 1,30)

Källeén (14)

2011

24 058

Ikke spesifisert

112

OR = 0,76 (0,62 – 0,94)¹

Calderon-Margalit (6)

2009

15 030

CC, hMG, ukjent

32

HR = 1,42 (0,99 – 2,05)

Orgeas (20)

2009

1 135

CC, Gon

54

SIR = 1,90 (1,08 – 3,35)¹

Silva (21)

2009

7 355

CC, Gon

102

SIR = 1,26 (1,03 – 1,53)¹

Jensen (17)

2007

54 362

CC, hMG, GnRH-analog, Gon, Prog

331

RR = 3,36 (1,3 – 8,6)¹

Lerner-Geva (19)

2006

5 788

CC

hMG, CC + hMG

131

SIR = 1,4 (1,0 – 1,8)

SIR = 1,1 (0,9 – 1,4)

Terry (15)

2006

116 671

CC, hMG

1 357

OR = 0,60 (0,42 – 0,85)¹

Brinton (16)

2004

12 193

CC

CC ≥ 20 års oppfølging

Gon

108

31

RR = 1,02 (0,8 – 1,3)

RR = 1,60 (1,0 – 2,5)¹

RR = 1,07 (0,7 – 1,6)

Gauthier (9)

2004

92 555

CC, hMG, hCG

133

RR = 0,95 (0,82 – 1,11)

Lerner-Geva (10)

2003

1 082

Ikke spesifisert

5

SIR = 0,82 (0,22 – 2,10)

Dor (7)

2002

5 026

CC, hMG, FSH, LH, GnRH-analog

11

SIR = 0,69 (0,46 – 1,66)

Doyle (8)

2002

4 188

CC, hMG, hCG, GnRH-analog

43

RR = 0,95 (0,47 – 1,92)

Venn (22)

1999

29 700

CC, hMG, GnRH-analog, GH

87

RR = 0,96 (0,74 – 1,13)

Rossing (12)

1996

3 837

CC

hCG

15

4

RR = 0,5 (0,2 – 1,2)

RR = 0,5 (0,2 – 1,8)

Pasient-kontroll-studie

Katz (18)

2008

7 162

CC, hMG, Prog

41

RR = 1,24 (1,03 – 1,48)¹

SIR = standard insidensrate, OR = oddsratio, HR = hasardratio, RR = relativ risiko

CC = klomifensitrat, hMG = humant menopausalt gonadotropin, GnRH = gonadotropinfrigjørende hormon, Gon = gonadotropin, Prog = progesteron, GH = veksthormon

¹   Signifikant endret risiko

En metaanalyse publisert i 2010 (23) konkluderte med at det ikke var noen sammenheng mellom hormonstimulering med klomifensitrat, gonadotropiner, gonadotropinfrigjørende hormon og brystkreft. Forfatterne påpekte imidlertid at de inkluderte studiene i metaanalysen var heterogene, og at oppfølging etter hormonstimulering var kortvarig.

Risiko for ovarialkreft

Livstidsrisiko for ovarialkreft er hos kvinner 1,2 % (5). I en rekke studier har man sett på sammenhengen mellom ovarialkreft og infertilitetsbehandling (tab 2). De fleste studier rapporterer ingen økt risiko for ovarialkreft hos kvinner som har fått infertilitetsbehandling (6 – 8, 11, 13, 21, 22, 24 – 30). Imidlertid rapporterer noen studier om økt risiko for ovarialkreft (10, 14, 31), økt risiko for borderline tumorer (30, 31) og økt risiko etter langvarig bruk av klomifensitrat (32) eller bruk av humant menopausalt gonadotropin (hMG) (33).

Tabell 2  Studier der man har undersøkt risiko for ovarialkreft etter infertilitetsbehandling

Førsteforfatter (ref)

År

Antall deltakere

Hormonbehandling

Sykdomstilfeller

Risiko (95 % KI)

Kohortstudier

Lerner-Geva (11)

2012

2 431

CC, hMG, CC + hMG

Ovarialkreft 18

SIR = 1,0 (0,6 – 1,6)

Yli-Kuha (13)

2012

9 175

Ikke spesifisert

Ovarialkreft 9

Borderlinetumor 4

OR = 1,68 (0,31 – 9,27)

OR = 2,57 (0,69 – 9,63)

Van Leeuwen (30)

2011

25 152

CC, hMG, FSH, hCG, GnRH, Prog

Ovarialkreft 30

Borderlinetumor 31

SIR = 1,35 (0,91 – 1,92)

SIR = 1,93 (1,31 – 2,73)¹

Källén (14)

2011

24 058

Ikke spesifisert

Ovarialkreft 26

OR = 2,09 (1,39 – 3,12)¹

Calderon-Margalit (6)

2009

15 030

CC, hMG, ukjent

Ovarialkreft 1

HR = 0,61 (0,08 – 4,42)

Jensen (26)

2009

54 362

hMG, FSH

CC

hCG

GnRH-analog

Ovarialkreft 26

Ovarialkreft 58

Ovarialkreft 49

Ovarialkreft 15

RR = 0,83 (0,5 – 1,37)

RR = 1,14 (0,79 – 1,64)

RR = 0,89 (0,62 – 1,29)

RR = 0,80 (0,42 – 1,51)

Sanner (31)

2009

2 768

Gon

CC, Gon

Ovarialkreft 9

Borderlinetumor 7

SIR = 5,89 (1,91 – 13,75)¹

SIR = 3,61 (1,45 – 7,44)¹

Silva (21)

2009

7 355

CC, Gon

Ovarialkreft 12

SIR = 1,10 (0,57 – 1,93)

Brinton (24)

2004

12 193

CC, Gon

Ovarialkreft 15

Borderlinetumor 5

RR = 0,82 (0,4 – 1,5)

RR = 1,09 (0,4 – 2,8)

Lerner-Geva (10)

2003

1 082

Ikke spesifisert

Ovarialkreft 3

SIR = 5,0 (1,02 – 14,6)¹

Dor (7)

2002

5 026

CC, hMG, FSH, LH

Ovarialkreft 1

SIR = 0,57 (0,01 – 3,20)

Doyle (8)

2002

4 188

CC, hMG, hCG, GnRH-analog

Ovarialkreft 4

RR = 0,59 (0,12 – 3,00)

Venn (22)

1999

29 700

CC, hMG, GnRH-analog, GH

Ovarialkreft 7

SIR = 0,88 (0,42 – 1,84)

Rossing (32)

1994

3 837

CC 1 – 11 sykler

CC ≥ 12 sykler

hCG

Ovarialkreft/borderlinetumor 3

Ovarialkreft/borderlinetumor 5

Ovarialkreft/borderlinetumor 3

RR = 0,8 (0,1 – 5,7)

RR = 11,1 (1,5 – 82,3)¹

RR = 1 (0,2 – 4,3)

Pasient-kontroll-studier

Cusido (25)

2007

299

CC, Gon

Ovarialkreft 42

Ikke signifikant

Rossing (28)

2004

2 015

CC, hMG, FSH

Ovarialkreft 378

OR = 1,0 (0,4 – 3,0)

Mosgaard (27)

1998

1 952

CC, hCG, hMG

Ovarialkreft 231

OR = 1,5 (0,51 – 4,39) nullipara

OR = 1,46 (0,56 – 3,81) multipara

Shushan (33)

1996

608

CC, hMG

Ovarialkreft 200

OR = 9,38 (1,66 – 52,08)¹

Franceschi (29)

1994

1 534

CC, Gon

Ovarialkreft 195

OR = 0,7 (0,2 – 3,3)

SIR = standard insidensrate, OR = oddsratio, HR = hasardratio, RR = relativ risiko

CC = klomifensitrat, hMG = humant menopausalt gonadotropin, GnRH = gonadotropinfrigjørende hormon, Gon = gonadotropin, Prog = progesteron, GH = veksthormon, FSH = follikkelstimulerende hormon, hCG = humant choriogonadotropin, LH = luteiniserende hormon

¹   Signifikant endret risiko

Risiko for uterin- og cervixkreft

Tall fra Kreftregisteret viser en kumulativ risiko for kreft i uterus og cervix på henholdsvis 2,1 % og 0,9 % (5). I tabellene 3 og 4 vises data og konklusjoner fra publikasjoner som omhandler risiko for uterin- og cervixkreft etter infertilitetsbehandling. I seks studier (6, 11, 21, 22, 34, 35) ble det rapportert signifikant økt risiko for uterinkreft. Økt risiko var knyttet til bruk av klomifensitrat (6, 21, 34), forbigående økt risiko første året etter behandlingen (22) og lang (30 års) oppfølgingsperiode (11). Ingen økt risiko for uterinkreft som følge av infertilitetsbehandling var konklusjonen i flere andre artikler (7, 8, 13, 14, 35). Källén og medarbeidere og Yli-Kuha og medarbeidere fant ved gjennomgang av henholdsvis 24 058 og 9 175 kvinner som hadde gjennomgått IVF-behandling, en lavere forekomst av cervixkreft enn hos andre kvinner (13, 14). Andre rapporter (6 – 8, 10, 36) konkluderte med at det ikke var økt risiko for cervixkreft som følge av infertilitetsbehandling.

Tabell 3  Kohortstudier der man har undersøkt risiko for uterinkreft etter infertilitetsbehandling

Førsteforfatter (ref)

År

Antall deltakere

Hormonbehandling

Uterinkrefttilfeller

Risiko (95 % KI)

Lerner-Geva (11)

2012

2 431

CC + hMG, CC, hMG

30

SIR = 1,7 (1,1 – 2,4)¹

Yli-Kuha (13)

2012

9 175

Ikke spesifisert

4

OR = 2,0 (0,37 – 10,9)

Källén (14)

2011

24 058

Ikke spesifisert

6

Ikke oppgitt

Calderon-Margalit (6)

2009

15 030

CC, hMG, ukjent

5

HR = 3,32 (1,31 – 8,42)¹

Silva (21)

2009

7 355

CC + Gon

CC

Gon

18

SIR = 2,51 (1,01 – 5,16)¹

SIR = 2,23 (1,07 – 4,11)¹

SIR = 1,93 (0,05 – 10,75)

Jensen (35)

2009

54 362

CC, hCG

Gon

GnRH-analog

84

RR = 1,36 (0,83 – 2,23)

RR = 2,21 (1,08 – 4,50)¹

RR = 1,09 (0,47 – 2,52)

Althuis (34)

2005

8 431

CC

19

SIR = 2,14 (1,3 – 3,3)¹

Dor (7)

2002

5 026

CC, hMG, FSH, LH, GnRH-analog

2

SIR = 2,25 (0,25 – 8,11)

Doyle (8)

2002

4 188

CC, hMG, hCG, GnRH-analog

3

RR = 0,72 (0,06 – 8,62)

Venn (22)

1999

29 700

CC, hMG, GnRH- analog, GH

5

SIR = 1,09 (0,45 – 2,61)

SIR = 4,96 (1,24 – 19,8) (1 år etter behandling)¹

SIR = standard insidensrate, OR = oddsratio, HR = hasardratio, RR = relativ risiko

CC = klomifensitrat, hMG = humant menopausalt gonadotropin, GnRH = gonadotropinfrigjørende hormon, Gon = Gonadotropin, Prog = Progesteron, GH = veksthormon, FSH = follikkelstimulerende hormon, LH = luteiniserende hormon

1   Signifikant endret risiko

Tabell 4  Kohortstudier der man har undersøkt risiko for cervixkreft etter infertilitetsbehandling

Førsteforfatter (ref)

År

Antall deltakere

Hormonbehandling

Cervixkrefttilfeller

Risiko (95 % KI)

Yli-Kuha (13)

2012

9 175

Ikke spesifisert

34

OR = 0,51 (0,30 – 0,85)¹

Källén (14)

2011

24 058

Ikke spesifisert

164

OR = 0,61 (0,52 – 0,71)¹

Calderon-Margalit (6)

2009

15 030

CC, hMG, ukjent

2

HR = 1,68 (0,40 – 7,04)

Althuis (36)

2005

8 422

CC

Gon

7

2

RR = 1,61 (0,5 – 4,7)

RR = 1,39 (0,3 – 6,4)

Lerner-Geva (10)

2003

1 082

Ikke spesifisert

3

SIR = 4,61 (0,93 – 13,49)

Dor (7)

2002

5 026

CC, hMG, FSH, LH, GnRH-analog

1

SIR = 0,58 (0,01 – 3,22)

Doyle (8)

2002

4 188

CC, hMG, hCG, GnRH-analog

3

Ikke beregnelig

SIR = standard insidensrate, OR = oddsratio, HR = hasardratio, RR = relativ risiko

CC = klomifensitrat, hMG = humant menopausalt gonadotropin, GnRH = gonadotropinfrigjørende hormon, Gon = gonadotropin, LH = luteiniserende hormon, FSH = follikkelstimulerende hormon

¹   Signifikant endret risiko

Diskusjon

Denne litteraturgjennomgangen har ikke vist noen klar sammenheng mellom hormonell infertilitetsbehandling som benyttes ved assistert befruktning og økt risiko for kreft i mamma, ovarier, uterus eller cervix. Fordi mange kvinner som har gjennomgått hormonell infertilitetsbehandling fortsatt er relativt unge, vil det gå flere år til de har nådd alderen med høyest kreftinsidens. Et generelt trekk ved de inkluderte studiene var lavt antall krefttilfeller. Flere studier viste en tendens til økt risiko ved infertilitetsbehandling. Til tross for store kohorter var antallet kvinner som utviklet kreft, for lavt til å oppnå signifikante resultater. Dette viser behovet for større studier og metaanalyser som kan gi mer presise resultater. Det er også viktig å poengtere at epidemiologiske undersøkelser ikke kan si noe sikkert om årsaken til kreftutvikling. Andre faktorer som er assosiert med både infertilitet og kreft, slik som overvekt (37, 38), kan også spille en rolle. Infertilitet generelt, samt årsaker til infertilitet slik som endometriose (39, 40), ovulasjonsforstyrrelser, polycystisk ovarie-syndrom (37, 41) og tubarfaktor (42, 43) kan påvirke risikoen for utvikling av kreft i mamma, ovarier eller uterus.

Hormonbehandlingen eksponerer kvinnene for suprafysiologiske konsentrasjoner av eksogene hormoner med følgelig økning i østrogen- og progesteronkonsentrasjoner som muligens kan bidra til økt risiko for brystkreft. De fleste studier vi gjennomgikk i tabell 1 viste at det ikke forelå økt risiko for brystkreft assosiert med infertilitetsbehandling. Men en av studiene, en pasient-kontroll-studie (18), konkluderte med at kvinner som gjennomgikk IVF-behandlingen etter fylte 30 år, fikk påvist brystkreft tidligere (gjennomsnittsalder 43,9 år) enn kvinner i den generelle befolkningen som i denne rapporten var i gjennomsnitt 60 år ved diagnosetidspunkt. En studie antydet at IVF-behandlingen beskytter kvinnene mot brystkreft (14). Noen av de gjennomgåtte studiene viser imidlertid en økt risiko for utvikling av mammacancer spesielt etter behandling med klomifensitrat og 20 års oppfølging (16), gonadotropin (21) og progesteron (17). Men igjen er resultatene ikke overbevisende og evidensen ikke klar.

Behandling med klomifensitrat og gonadotropiner i forbindelse med assistert befruktning stimulerer follikkelmodningen og induserer ovulasjon. Ovulasjonen i seg selv kan inngå i mekanismer som knyttes til ovarialkreft-etiologi (44, 45). Hypotesen om uopphørlig ovulasjon (incessant ovulation) (45) postulerer at hyppige ovulasjoner som fører til skade og reparasjon av ovariets overflateepitel, øker sannsynligheten for DNA-mutasjoner og kan predisponere for malign transformasjon (4). Dette kan forklare hvorfor flergangsfødende kvinner har 30 – 70 % lavere risiko for ovarialkreft enn kvinner som ikke har født barn (46 – 48).

Källén og medarbeidere (14) rapporterte i sin studie om kreftrisiko hos kvinner som fødte barn etter IVF-behandling. Kontrollgruppe var kvinner som fødte barn uten IVF-behandling. De fant en økt kreftrisiko, spesielt for ovarialkreft, hos IVF-kvinnene både før og etter graviditet/fødsel. Kreftrisikoen var imidlertid redusert etter fødsel. Dette kan muligens forklares med at ovarialpatologiske forhold kan være årsaken til både infertilitet og økt risiko for ovarialkreft. Dette er også konklusjonen i studiene til Jensen og medarbeidere etter undersøkelse av en kohort bestående av 54 362 kvinner (26, 49). En studie fra Nederland publisert i 2011 (30) og en studie fra Sverige publisert i 2009 (31) evaluerte risikoen for borderline-ovarialtumor og invasiv ovarialkreft, og rapporterte en mulig økning i risiko for borderlinetumor i ovarier og muligens økt risiko for invasiv ovarialkreft etter behandling med gonadotropin (31). Det er viktig å understreke at bordeline ovarialtumor i utgangspunktet er en benign sykdom med et lavt malignitetspotensial. Vi har likevel valgt å ta dette funnet med i tabellen fordi det har betydning for kvinnen det gjelder. Konvensjonell behandling for denne tilstanden er bilateral ooforektomi og hormonsubstitusjon.

Til tross for store kohorter av kvinner som mottar in vitro-fertilisering, er antallet kvinner som utvikler kreft liten, og studiene er basert på små tall. Det er derfor nødvendig med en fortsatt monitorering av den langsiktige påvirkningen av hormonstimulering ved infertilitetsbehandling med henblikk på risiko for utvikling av invasiv ovarialkreft og borderlinetumorer.

Etter 30 års oppfølging fant Lerner-Geva og medarbeidere en signifikant økning i insidensen av endometriekreft hos kvinner som ble behandlet med klomifensitrat og hMG (11). I en studie ble det beskrevet en forbigående økt risiko for uterinkreft det første året etter gjennomgått ovulasjonsinduksjon, spesielt hos kvinner med uforklarlig infertilitet (22). Flere studier konkluderte med at infertilitetsbehandling med klomifensitrat, hMG, gonadotropin og gonadotropinfrigjørendehormon-analoger kan føre til økt risiko for uterinkreft (6, 11, 21, 34, 35), mens andre ikke fant noen økt risiko (7, 8, 13,14). Det var ikke forventet økt risiko for cervixkreft etter infertilitetsbehandling med eksogene hormoner. Det var også konklusjonen i alle studiene som ble gjennomgått (tab 4). Imidlertid ble det rapportert en redusert risiko for cervixkreft i to studier (13, 14). En mulig forklaring kan være at kvinner som gjennomgår fertilitetsbehandling oftere undersøkes gynekologisk og derved behandles tidligere for celleatypier i cervix (13).

Konklusjon

Behandling med follikkelstimulerende medikamenter ser ikke ut til å øke risikoen for kreftutvikling generelt, men infertilitet i seg selv kan være en risikofaktor for kreftutvikling. Dette gjør tolking av epidemiologiske studier av kreftrisiko etter infertilitetsbehandling krevende. Det synes som enkelte subgrupper av infertile kvinner kan være mer utsatt for en økt kreftrisiko ved behandling. Kreftrisiko avhenger også av om kvinnen har oppnådd graviditet og født barn som resultat av behandlingen. Det kan være grunn til å vise forsiktighet med langvarig bruk av klomifensitrat, spesielt dersom det ikke foreligger anovulasjon.

Klarlegging av prediktive faktorer er viktig for å identifisere hvilke kvinner som eventuelt bør tilbys ekstra oppfølging etter gjennomført infertilitetsbehandling. Vår gjenomgang viser at det fortsatt er nødvendig med monitorering av den langsiktige påvirkningen av hormonbehandlingen på kvinnens helse.

Vi takker Malene Wøhlk Gundersen, Avdeling for bibliotek og publikasjoner, Helsedirektoratet, og Anne Karin Lindahl, Nasjonalt kunnskapssenteret for helsetjenesten for hjelp med litteratursøk. Pernille Frese ved Nasjonal kompetansetjeneste for kvinnehelse takkes for verdifullt bidrag.

Anbefalte artikler