Diskusjon
Med «myastenisk krise» forstår man forverring av myasteniske symptomer i en slik grad at intubasjon er nødvendig, eventuelt at ekstubering ikke kan skje innen 24 timer etter et kirurgisk inngrep (1). Ofte brukes begrepet videre, slik at det omfatter alle former for assistert ventilasjon.
En rekke forhold og faktorer kan forverre myasteniske symptomer og utløse en slik krise, bl.a. infeksjoner, kirurgiske inngrep og stoffskifteforstyrrelser. I tillegg er en rekke medikamenter beskrevet å kunne gi forverring. Dette gjelder blant annet flere antibiotikatyper, medikamenter mot epilepsi, angst og smerte og medikamenter med kardiovaskulær effekt, slik som kalsiumkanalblokkere og betablokkere (inkludert øyedråper) (2). Listen er så omfattende at man nærmest må ha som utgangspunkt at ethvert legemiddel kan forverre tilstanden. Behandling av komplikasjoner og andre samtidige sykdomstilstander kan derfor være vanskelig.
I begynnelsen av 1960-årene ble mortaliteten ved myastenisk krise funnet å være 42 %, men den falt til 6 % i slutten av 1970-årene (3) og har senere holdt seg relativt stabil. Over en tiårsperiode ble det ved Mayo-klinikken i USA behandlet 40 pasienter med til sammen 46 tilfeller av myastenisk krise (4). Ekstubasjonssvikt ble definert som behov for reintubering, anlegging av trakeostomi eller død. Det var ekstubasjonssvikt i nesten halvparten av tilfellene, ved at reintubering måtte gjøres ni ganger, sju episoder krevde trakeostomi uten forsøk på ekstubering (11 trakeostomier totalt). Fire pasienter døde. Atelektase, lav pH og lav forsert vitalkapasitet (FVC) ved ekstubasjon var de viktigste prediktorene for reintubering.
Myasthenia gravis kan ramme ulike muskelgrupper i svært ulik grad. Muskulatur knyttet til øyelokkene og øyets bevegelser kan være affisert uten at øvrig muskulatur er involvert (okulær myasteni), men også andre former for fokal affeksjon er kjent. Det er rapportert om selektiv affeksjon av larynxmuskulatur med stemmebåndsparese og stridor (5). Hos hunder, som har tverrstripet muskulatur i oesophagus, er det beskrevet affeksjon av denne muskulaturen ved acetylkolinreseptorpositiv myasthenia gravis uten at det ble registrert svakhet for øvrig (6). Dette fører til oesophagusdilatasjon og refluks.
Muskelspesifikk tyrosinkinase (MuSK) er viktig i danning og vedlikehold av nevromuskulære overganger. Hos mus er det vist at ekspresjonen og nivået av dette proteinet varierer mellom ulike muskler. Ulike nivåer bestemmer evnen til å danne ektopiske klynger av acetylkolinreseptorer under gitte forhold (7). Det kan virke plausibelt at ulik ekspresjon av proteiner i ulike muskelceller fører til ulik plastisitet og sårbarhet. Vår pasient var etter kort tid sterk og utholdende i muskulaturen i ekstremitetene, men likevel helt avhengig av respirator pga. uttalt affeksjon av respirasjonsmuskulaturen.
Hos behandlingspersonalet var det en tendens til ulik tilnærming til behandlingen. Anestesiologene ønsket tidlig respirasjonstrening for raskere å avvenne pasienten fra ventilasjonsstøtten, mens nevrologene ønsket å avlaste respirasjonsmusklene inntil reseptorapparatet hadde fått anledning til å regenerere. Man kan ikke utelukke at fornuftig trening vil være gunstig for å hindre henfall av respirasjonsmuskulaturen ved langvarig respiratorbehandling. (8, 9). Det er likevel ingen tvil om at så lenge den nevromuskulære overgangen i respirasjonsmuskulaturen ikke fungerer, vil pasienten ikke være i stand til å puste selv.
I behandling av myasthenia gravis søker man å optimalisere signaloverføringen i de nevromuskulære overgangene. Ved å gi acetylkolinesterasehemmer, som regel pyridostigmin, vil mengden av transmittersubstans øke og virkningen på reseptorene vil bli kraftigere. Pyridostigmin blir som regel godt tolerert, men kan gi bivirkninger som kvalme, diaré, økt sekresjon i luftveiene, bradykardi og atrioventrikulær blokk (AV-blokk). Ved høye doser kan acetylkolinreseptorene bli desensitivisert, noe som vil gi muskelsvakhet, dvs. kolinerg krise.
I tillegg rettes behandlingen mot de patogene antistoffene for å redusere den postsynaptiske skaden. Kortikosteroider har en immunsupprimerende effekt som i de fleste tilfeller bedrer sykdomsforløpet. Det er imidlertid ikke ubetydelige bivirkninger forbundet med slik behandling, og ofte induseres vektøkning, diabetes og osteoporose. Azatioprin blir derfor ofte benyttet som steroidsparende immunsuppresjon. Andre alternativer kan være ciklosporin, cyklofosfamid eller metotreksat. Det er usikkert hvor stor effekt ekstirpasjon av thymus har hos eldre, men ved tymom er tymektomi alltid indisert (10).
Ved myastenisk krise blir den immunmodulerende behandlingen intensivert med intravenøst immunglobulin eller plasmaferese. Det kan også være aktuelt å gi høydose kortikosteroider intravenøst. Man må alltid søke å eliminere eventuelle utløsende faktorer.
Ulike nivåer av acetylkolinreseptorantistoff mellom ulike pasienter samsvarer ikke alltid med sykdommens alvorlighetsgrad, men endringer over tid hos samme person kan indikere endret sykdomsaktivitet. Vår pasient hadde ved diagnosetidspunktet et antistoffnivå på 6,8 nmol/l. Etter 55 dagers forløp av den myasteniske krisen var nivået ti ganger så høyt, 68,0 nmol/l. To dager senere var nivået 59,0 nmol/l.
Flere forhold kan ha medvirket til at respirasjonsevnen til slutt bedret seg hos vår pasient. Det ble gitt flere antibiotikakurer, og infeksjonene ble slått tilbake. Den forsterkede symptomatiske behandlingen med pyridostigmin kan ha hatt en viss betydning, men var neppe avgjørende, og forbedringen kom flere dager etter siste doseøkning. Hovedårsaken var nok den langvarige og etter hvert omfattende immunsuppressive behandlingen. Ved ekstubasjon sto pasienten på prednisolon i høy dose, azatioprin var introdusert og det var gjennomført to IvIg-kurer. Rituximab ble gitt seks dager før ekstubasjonen.
Rituximab er et monoklonalt antistoff rettet spesifikt mot CD20-positive B-celler og brukes ved lymfom, kronisk lymfatisk leukemi og alvorlige revmatologiske sykdommer. Det er kasuistiske rapporter om gunstig effekt også ved myasthenia gravis (11). Fra Sahlgrenska Sjukhuset er det beskrevet fem pasienter med alvorlig myasthenia gravis som fikk slik behandling. Alle fikk markant bedring, men den var langsom og gradvis (12). Bedringen hos vår pasient var langt raskere, og det er usikkert hvor mye som kan tilskrives rituximab. Det er også publisert en kasuistikk der en 31 år gammel kvinne med refraktær myasthenia gravis og respirasjonssvikt ble behandlet i flere måneder med i alt tre kurer med intravenøst immunglobulin, prednisolon, cyklofosfamid og pyridostigmin, uten varig effekt. Etter behandling med rituximab var det rask bedring av pustefunksjonen, men tidsforløpet er ikke nøyaktig angitt (13).