Dravets syndrom som årsak til epilepsi og utviklingshemning

Caroline Lund, Anna Bremer, Morten I. Lossius, Kaja Kristine Selmer, Eylert Brodtkorb, Karl O. Nakken Om forfatterne

Dravets syndrom er en epileptisk encefalopati. Ved epileptiske encefalopatier ses progredierende cerebrale skader, primært på grunn av den epileptiske aktiviteten, men også på grunn av hyppige og langvarige epileptiske anfall. Slike encefalopatier debuterer som regel i tidlig barnealder og blir også kalt «katastrofale epilepsier». I barnealderen har de et karakteristisk forløp og typiske EEG-funn, mens det kliniske bildet i voksen alder er mer vanskelig gjenkjennelig. Dersom man ikke kjenner til barnas tidlige sykehistorie, vil man hos mange voksne pasienter med epilepsi og utviklingshemning ende opp med en uspesifikk diagnose.

Hensikten med denne artikkelen er å øke oppmerksomheten rundt Dravets syndrom med håp om at flere pasienter med dette syndromet vil kunne bli diagnostisert.

Materiale og metode

Artikkelen er basert på et litteratursøk i PubMed frem til april 2011 med bruk av søkeordene «Dravet syndrome» og «Severe myoclonic epilepsy of infancy». Videre bygger den på egne erfaringer med pasientgruppen ved Avdeling for kompleks epilepsi – SSE ved Oslo universitetssykehus og ved Avdeling for nevrologi og nevrofysiologi ved St. Olavs hospital i Trondheim.

Historikk

Dravets syndrom ble første gang beskrevet i 1978 (1) og anerkjent som eget epilepsisyndrom i 1989 under navnet «Severe myoclonic epilepsy of infancy» (SMEI) (2). Senere er det beskrevet barn med et liknende sykdomsbilde uten myoklonier, kalt SMEI borderline (SMEB) (3). I 2001 fant man at mange av barna hadde mutasjoner i natriumkanalgenet SCN1A (4). Forekomsten av slike mutasjoner var nesten like høy ved SMEB som ved SMEI (5), og det er nå enighet om å benytte samlebetegnelsen Dravets syndrom om begge pasientkategoriene. Det er i de senere år beskrevet flere epilepsi- og anfallsformer som skyldes mutasjoner i natriumkanalgenet SCNA1 – fra isolerte feberkramper som det mest uskyldige til svært alvorlige epilepsiformer som Dravets syndrom (6, 7).

Epidemiologi

Insidensen av Dravets syndrom er anslått til 1 : 20 000 – 40 000 (8, 9). Prevalenstallene er usikre. Rundt 10 – 20 % av barna dør før voksen alder (10, 11). Mange av dødsfallene er anfallsrelaterte, og det er høy forekomst av plutselig uventet død (SUDEP) (12 – 14).

Dravets syndrom hos barn

Tilstanden debuterer i 1. leveår hos et tidligere friskt barn. De første anfallene utløses som regel av feber eller overoppheting og ytrer seg som langtrukne generaliserte eller unilaterale tonisk-kloniske anfall (tab 1). Initialt er interiktalt EEG vanligvis normalt. Fra 2. eller 3. leveår dukker det opp flere nye anfallstyper, og kognitiv og motorisk utvikling stagnerer (12). Myoklonier, atypiske absenser, atoniske og fokale anfall er vanlig. Toniske anfall kan forekomme, men er sjeldent (1). Langvarige anfall, inkludert status epilepticus, både av konvulsiv og ikke-konvulsiv type, ses hyppig.

Tabell 1  Typiske symptomer og funn ved Dravets syndrom i ulike aldre

Alder

1. leveår

2. – 4. leveår

Sen barndom/ungdom

Voksen

Anfallstyper

Langvarige febrile anfall

Multiple anfallstyper

Avtagende frekvens av myoklonier, atoniske anfall, fokale anfall og atypiske absenser

Nattlige generaliserte tonisk-kloniske anfall (GTK)

Feberutløste anfall

++++

+++

++

+

Utvikling

Normal

Stagnasjon

Utviklingshemning.

Begynnende gangvansker og nevrologiske utfall

Utviklingshemning.

Gangvansker, pyramidale og ekstrapyramidale utfall

EEG

Ofte normalt

Polymorf epileptiform aktivitet. Generalisert spike-wave- eller rask polyspike-wave- aktivitet

Langsommere bakgrunnsaktivitet.

Multifokale forandringer erstatter generalisert epileptiform aktivitet

Langsommere bakgrunnsaktivitet.

Multifokale forandringer erstatter generalisert epileptiform aktivitet

I EEG ses fra andre leveår polymorf epileptiform aktivitet, både generalisert og fokal. Typisk er generalisert spike-wave eller rask polyspike-wave-aktivitet (10, 12). Fotosensitivitet forekommer hos opptil 42 % (10).

Både anfallsmønsteret og symptomforløpet kan likne på Lennox-Gastauts syndrom, men EEG-funnene er forskjellige (12). Initialt kan det være vanskelig å skille disse barna fra barn med uskyldige feberkramper, men ved Dravets syndrom er anfallene som oftest av lengre varighet, og krampene kan være unilaterale eller sideskiftende. Differensialdiagnoser fremgår av ramme 1 (15).

Ramme 1

Differensialdiagnoser ved Dravets syndrom modifisert etter Dravet 2011 (15)

  • Feberkramper

  • Generalisert epilepsi med feberkramper pluss (GEFS+)

  • Myoklon-astatisk epilepsi (Dooses syndrom)

  • Progressiv myoklon epilepsi

  • Tidlig kryptogen fokal epilepsi

  • Benign myoklon epilepsi

  • Epilepsi og utviklingshemning hos kvinner med PDCH19-mutasjoner

  • Lennox-Gastauts syndrom

Både infeksjoner og vaksinasjoner kan utløse anfall, og mange med såkalt vaksineencefalopati har vist seg å ha Dravets syndrom (16). Hos mange ses etter hvert atferdsproblemer med hyperaktivitet, redusert oppmerksomhet og autistiske trekk (17). Med årene tilkommer motoriske problemer, særlig ataksi og pyramidale tegn (18).

Lav forekomst av status epilepticus og relativt få krampeanfall i de første leveårene kan være gode prognostiske tegn for den kognitive utviklingen (17), mens tidlig debut av absenser og myoklonier er assosiert med dårlig kognitiv fungering senere (18).

Dravets syndrom hos voksne

Voksne med Dravets syndrom mangler mange av de karakteristiske trekkene fra barnealderen (13, 14, 19). Man bør imidlertid være oppmerksom på at voksne utviklingshemmede med alvorlig epilepsi kan ha dette syndromet, og informasjon om feberkramper og anfallsstart i første leveår bør vekke mistanke. I voksen alder er nattlige krampeanfall vanlig, mens andre anfallstyper gjerne avtar i frekvens med årene (14, 19). I en studie ble 16 % anfallsfrie i voksen alder, mens 20 % opplevde tvert om anfallsforverring (13). Kun noen få fortsetter å ha myoklonier. Feberutløste anfall kan forekomme også i voksen alder (tab1).

Bakgrunnsaktiviteten i EEG i voksen alder blir som oftest langsommere som uttrykk for en diffus encefalopati. Tendensen til generalisert epileptiform aktivitet avtar, mens multifokale forandringer blir mer fremtredende (10, 14).

Ataksi, tremor, dysartri og pyramidale og ekstrapyramidale tegn opptrer hos 50 – 87 % av voksne pasienter (10, 13, 19). Noen utvikler skoliose, mens andre får feilstillinger i beina med gangvansker i ungdomsårene (crouch gait) (ramme 2) (7). Normale kognitive evner ses helt unntaksvis (19).

Ramme 2

Kasuistikk

Feilstillinger i beina med pronasjon i ankler og fleksjon i knær (crouch gait). Foto Eylert Brodtkorb

En mann i 20-årene fikk diagnosen Dravets syndrom i voksen alder. På grunn av tidlig sykehistorie forenlig med tilstanden ble det utført undersøkelse av SCN1A-genet som viste en missensmutasjon.

Svangerskap og fødsel var upåfallende. Han utviklet seg normalt frem til fire måneders alder da han fikk kramper i forbindelse med feber etter trippelvaksine. Senere hadde han gjentatte krampeanfall, både spontant og ved feber. I toårsalderen ble han verre da han ble fast medisinert med karbamazepin. Valproat hadde ikke sikker effekt på anfallene. Etter hvert fikk han myoklonier og fokale anfall. I begynnelsen av tenårene brukte han ketogen diett i drøyt to år i tillegg til levetiracetam og topiramat. Anfallssituasjonen ble da bedre. Ved siden av enkelte myoklonier og fjernhetsepisoder hadde han nå kun noen sjeldne nattlige krampeanfall. Med tillegg av stiripentol, har det i løpet av nesten et år ikke vært observert krampeanfall.

Den psykomotoriske utviklingen var forsinket fra tre års alder, og han utviklet autistiske trekk. Han fungerer nå som alvorlig utviklingshemmet uten aktivt språk. Fra begynnelsen av tenårene fikk han redusert gangfunksjon. Han går med flekterte knær og har en tendens til å gå på innsiden av fotbladene (bilde). EEG har vist multifokale og bilaterale spikes og «sharp-waves».

Genetikk

Den vanligste årsaken til Dravets syndrom er heterozygote mutasjoner i SCN1A, et gen  som koder for α-subenheten av en nevronal spenningsregulert natriumkanal. Slike mutasjoner identifiseres hos rundt 70 – 80 % av pasientene (6). Mer enn 700 ulike mutasjoner i SCN1A er identifisert (www.molgen.ua.ac.be/SCN1AMutations/). I tillegg finnes en mengde variasjoner i SCN1A-genet med uklar kliniske betydning. Mer enn 90 % av mutasjonene opptrer de novo, mens 5 – 10 % har arvelige mutasjoner (4). Vanligvis er foreldrene til barn som arver SCN1A-mutasjonene friske, eller de har en lett epilepsi. Det er også beskrevet foreldre som selv har en sykehistorie forenlig med mildt Dravets syndrom og som får barn med en alvorlig Dravet-fenotype (20). Mosaikk av sykdomsmutasjonen hos affiserte foreldre kan i en del tilfeller forklare hvorfor barna får et mer alvorlig forløp (6).

Mutasjoner i SCN1A-genet er imidlertid ikke patognomonisk for Dravets syndrom. Slike mutasjoner ble første gang funnet hos to familier med en mildere epilepsiform, nemlig generalisert epilepsi med feberkramper pluss (GEFS+) (21). Ved GEFS+ finnes oftest missensmutasjoner, mens det ved Dravets syndrom også foreligger nonsensmutasjoner med skift i leserammen eller større delesjoner. Disse antas generelt å ha en mer alvorlig effekt på proteinets funksjon enn de fleste missensmutasjoner (7). Nylig er det funnet mutasjoner også i et annet gen, PDCH19, hos jenter med et Dravet-liknende sykdomsbilde (22). Dessuten er det hos et fåtall pasienter med klinisk Dravets syndrom funnet mutasjoner i andre ionekanalgener, SCN1B, SCN2A eller GABRG2 (7).

Fordi 20 – 30 % av pasientene med Dravets syndrom ikke har mutasjon i SCN1A-genet, må diagnosen hos disse bygge på typisk sykdomsutvikling i de første leveårene. Ved atypiske former er funn av SCN1A-mutasjon særlig viktig for diagnosen. Også blant voksne med en uspesifikk epileptisk encefalopati og manglende opplysninger om symptomer i tidlige barneår, kan genetiske testing være aktuelt.

I Norge analyseres SCN1A-genet ved Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus.

Behandling

Basert på klinisk erfaring mener man at valproat og benzodiazepiner har best anfallsdempende effekt (23). I åpne studier er det også rapportert om bedring med topiramat og levetiracetam (24, 25). Stiripentol er nylig markedsført som et spesialpreparat ved Dravets syndrom og har i kombinasjon med valproat og klobazam vist effekt i en randomisert placebokontrollert studie (26). Muligens kan effekten avta etter småbarnsalder (27), men voksne kan også ha nytte av stiripentol (28).

Natriumkanalblokkere som karbamazepin og lamotrigin kan gi paradokse effekter med økning av anfall, særlig av myoklonier (29, 30). Den patofysiologiske mekanismen består sannsynligvis av en hemning av GABAerge internevroner, slik at hemmende mekanismer blir mindre effektive (31). Våre erfaringer tilsier at den uheldige effekten av natriumkanalblokkere ikke alltid vedvarer i voksen alder.

Ketogen diett kan ha en gunstig anfallsdempende effekt (32). En åpen studie viste god effekt av vagusstimulering (33), mens våre egne erfaringer med vagusstimulering hittil har vært skuffende.

For å unngå status epilepticus bør man hos disse pasientene være ekstra påpasselig med å unngå anfallsutløsende faktorer som stress og hypertermi. Videre anbefales tidlig behandling av feberepisoder og rask akuttbehandling ved anfall (34). Til tross for at vaksinasjoner kan gi temperaturstigning, og dermed risiko for epileptiske anfall, anbefales vaksinasjoner da potensielle infeksjoner anses som farligere (34).

Det er viktig å stille diagnosen så tidlig som mulig slik at man kan starte med anbefalt antiepileptisk behandling, og dessuten unngå medikamenter som forverrer tilstanden. Det kan se ut som om pasienter diagnostisert de seneste årene har et noe «snillere» forløp enn tidligere (12, 14). Dette kan skyldes en mer optimal antiepileptisk behandling, men også at mildere former nå diagnostiseres etter at gentesting er blitt mulig.

Avsluttende kommentarer

Hos mange utviklingshemmede pasienter med alvorlig epilepsi har man ikke funnet noen bakenforliggende årsak. Hvor mange av disse som har Dravets syndrom vet vi ikke, men trolig er tilstanden underdiagnostisert både hos barn og hos voksne. Det er viktig å stille diagnosen tidlig av flere grunner: for det første for å iverksette optimal behandling, for det andre for å unngå ressurskrevende operasjonsutredninger og for det tredje for å kunne gi genetisk informasjon og veiledning til pårørende.

Hovedbudskap

  • Langvarige feberkramper i første leveår, utvikling av multiple anfallsformer og forsinket utvikling er typisk for barn med Dravets syndrom

  • Voksne pasienter preges av kognitiv svikt og nattlige krampeanfall

  • Dravets syndrom er sannsynligvis underdiagnostisert blant personer med intraktabel epilepsi og utviklingshemning

  • Mutasjoner i natriumkanalgenet SCN1A støtter diagnosen

Pasientens foreldre har gitt samtykke til at artikkelen blir publisert.
1

Dravet C. Les epilepsies graves de l’enfant. Vie Med 1978; 8: 543 – 8.

2

Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30: 389 – 99. [PubMed] [CrossRef]

3

Oguni H, Hayashi K, Awaya Y et al. Severe myoclonic epilepsy in infants–a review based on the Tokyo Women’s Medical University series of 84 cases. Brain Dev 2001; 23: 736 – 48. [PubMed] [CrossRef]

4

Claes L, Del-Favero J, Ceulemans B et al. De novo mutations in the sodium-channel gene SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy. Am J Hum Genet 2001; 68: 1327 – 32. [PubMed] [CrossRef]

5

Harkin LA, McMahon JM, Iona X et al. The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies. Brain 2007; 130: 843 – 52. [PubMed] [CrossRef]

6

Marini C, Scheffer IE, Nabbout R et al. The genetics of Dravet syndrome. Epilepsia 2011; 52 (suppl 2): 24 – 9. [PubMed] [CrossRef]

7

Morse RP. Dravet syndrome: inroads into understanding epileptic encephalopathies. J Pediatr 2011; 158: 354 – 9. [PubMed] [CrossRef]

8

Hurst DL. Epidemiology of severe myoclonic epilepsy of infancy. Epilepsia 1990; 31: 397 – 400. [PubMed] [CrossRef]

9

Yakoub M, Dulac O, Jambaqué I et al. Early diagnosis of severe myoclonic epilepsy in infancy. Brain Dev 1992; 14: 299 – 303. [PubMed]

10

Dravet C, Daquin G, Battaglia D. Severe myoclonic epilepsy of infancy (Dravet syndrome). I: Nikanorova M, Genton P, Sabers A, red. Long-term evolution of epileptic encephalopathies. Surrey: John Libbey; 2009: 29 – 38.

11

Sakauchi M, Oguni H, Kato I et al. Mortality in Dravet syndrome: search for risk factors in Japanese patients. Epilepsia 2011; 52 (suppl 2): 50 – 4. [PubMed] [CrossRef]

12

Dravet C, Bureau M, Guerrini R et al. Severe myoclonic epilepsy in infants. I: Roger J, Bureau M, Dravet C, red. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. London: John Libbey. 1992: 29 – 38.

13

Akiyama M, Kobayashi K, Yoshinaga H et al. A long-term follow-up study of Dravet syndrome up to adulthood. Epilepsia 2010; 51: 1043 – 52. [PubMed] [CrossRef]

14

Genton P, Velizarova R, Dravet C. Dravet syndrome: the long-term outcome. Epilepsia 2011; 52 (suppl 2): 44 – 9. [PubMed] [CrossRef]

15

Dravet C. The core Dravet syndrome phenotype. Epilepsia 2011; 52 (suppl 2): 3 – 9. [PubMed] [CrossRef]

16

Berkovic SF, Harkin L, McMahon JM et al. De-novo mutations of the sodium channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: a retrospective study. Lancet Neurol 2006; 5: 488 – 92. [PubMed] [CrossRef]

17

Wolff M, Cassé-Perrot C, Dravet C. Severe myoclonic epilepsy of infants (Dravet syndrome): natural history and neuropsychological findings. Epilepsia 2006; 47 (suppl 2): 45 – 8. [PubMed] [CrossRef]

18

Ragona F. Cognitive development in children with Dravet syndrome. Epilepsia 2011; 52 (suppl 2): 39 – 43. [PubMed] [CrossRef]

19

Jansen FE, Sadleir LG, Harkin LA et al. Severe myoclonic epilepsy of infancy (Dravet syndrome): recognition and diagnosis in adults. Neurology 2006; 67: 2224 – 6. [PubMed] [CrossRef]

20

Verbeek NE, van Kempen M, Gunning WB et al. Adults with a history of possible Dravet syndrome: An illustration of the importance of analysis of the SCN1A gene. Epilepsia 2011; 52: e23 – 5. [PubMed] [CrossRef]

21

Scheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain 1997; 120: 479 – 90. [PubMed] [CrossRef]

22

Depienne C, Bouteiller D, Keren B et al. Sporadic infantile epileptic encephalopathy caused by mutations in PCDH19 resembles Dravet syndrome but mainly affects females. PLoS Genet 2009; 5: e1000381. [PubMed] [CrossRef]

23

Chiron C. Current therapeutic procedures in Dravet syndrome. Dev Med Child Neurol 2011; 53 (suppl 2): 16 – 8. [PubMed] [CrossRef]

24

Coppola G, Capovilla G, Montagnini A et al. Topiramate as add-on drug in severe myoclonic epilepsy in infancy: an Italian multicenter open trial. Epilepsy Res 2002; 49: 45 – 8. [PubMed] [CrossRef]

25

Striano P, Coppola A, Pezzella M et al. An open-label trial of levetiracetam in severe myoclonic epilepsy of infancy. Neurology 2007; 69: 250 – 4. [PubMed] [CrossRef]

26

Chiron C, Marchand MC, Tran A et al. Stiripentol in severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomised placebo-controlled syndrome-dedicated trial. STICLO study group. Lancet 2000; 356: 1638 – 42. [PubMed] [CrossRef]

27

Thanh TN, Chiron C, Dellatolas G et al. [Long-term efficacy and tolerance of stiripentaol in severe myoclonic epilepsy of infancy (Dravet’s syndrome]. Arch Pediatr 2002; 9: 1120 – 7. [PubMed] [CrossRef]

28

Inoue Y, Ohtsuka Y, Oguni H et al. Stiripentol open study in Japanese patients with Dravet syndrome. Epilepsia 2009; 50: 2362 – 8. [PubMed] [CrossRef]

29

Guerrini R, Dravet C, Genton P et al. Lamotrigine and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy. Epilepsia 1998; 39: 508 – 12. [PubMed] [CrossRef]

30

Horn CS, Ater SB, Hurst DL. Carbamazepine-exacerbated epilepsy in children and adolescents. Pediatr Neurol 1986; 2: 340 – 5. [PubMed] [CrossRef]

31

Yu FH, Mantegazza M, Westenbroek RE et al. Reduced sodium current in GABA-ergic interneurons in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy. Nat Neurosci 2006; 9: 1142 – 9. [CrossRef]

32

Caraballo RH, Cersósimo RO, Sakr D et al. Ketogenic diet in patients with Dravet syndrome. Epilepsia 2005; 46: 1539 – 44. [PubMed] [CrossRef]

33

Zamponi N, Passamonti C, Cappanera S et al. Clinical course of young patients with Dravet syndrome after vagal nerve stimulation. Eur J Paediatr Neurol 2011; 15: 8 – 14. [PubMed] [CrossRef]

34

Ceulemans B. Overall management of patients with Dravet syndrome. Dev Med Child Neurol 2011; 53 (suppl 2): 19 – 23. [PubMed] [CrossRef]

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler