()

    sporsmal_grey_rgb
    Artikkel

    Det skjer en bekymringsfull økning i forekomsten av multiresistente bakterier både i Norge og i andre land. Det er etablert retningslinjer som anbefaler at pasienter som overføres fra sykehus i land med kjent høy forekomst av multiresistente gramnegative stavbakterier screenes ved innleggelse i norske sykehus, men det mangler nasjonale anbefalinger for hvordan slik screening skal gjennomføres og hvordan pasientene skal følges opp.

    Tykkvegget multiresistent bakterie. Illustrasjonsfoto Sciencephoto/SCANPIX
    Tykkvegget multiresistent bakterie. Illustrasjonsfoto Sciencephoto/SCANPIX

    Forekomsten av multiresistente gramnegative stavbakterier øker både i Norge (1) og internasjonalt (2). Hovedårsaken til denne økningen er spredning av bakterier som produserer ekstendert spektrum-betalaktamase (ESBL). Dette er bredspektrede betalaktamaser som, i tillegg til penicilliner, også bryter ned kefalosporiner, ev. også karbapenemer. Definisjoner finnes i e-ramme 1. ESBL-genene er ofte koblet til gener som koder for resistens mot andre viktige antimikrobielle midler (bl.a. kinoloner, aminoglykosider og trimetoprim-sulfa), og dermed begrenses behandlingsalternativene (3). Ytterligere problematisk blir dette fordi ESBL-genene ofte er lokalisert på mobile genetiske elementer (f.eks. plasmider og/eller transposoner), noe som muliggjør videre spredning både innenfor arten og mellom ulike arter (3). Nomenklaturen for betalaktamaser er komplisert. Det er nylig publisert et forslag til en forenklet klassifikasjon som kan benyttes klinisk (4).

    E-ramme 1

    Definisjoner

    • Betalaktamantibiotika: penicilliner, kefalosporiner, monobaktamer og karbapenemer

    • Betalaktamaser: Dette er enzymer som ved å spalte betalaktamringen gjør betalaktamer inaktive. Betalaktamasene har mange ulike substratprofiler (hvilke betalaktamer som primært inaktiveres)

    • Betalaktamaseinhibitorer: Disse hemmer betalaktamaser. Eksempler: klavulansyre, tazobaktam og sulbaktam. Brukes i kombinasjon med betalaktamer i behandling (piperacillin-tazobaktam)

    • Kefalosporiner, første generasjon: cefalotin og cefaleksin

    • Kefalosporiner, annen generasjon: cefuroksim og cefoksitin (sistnevnte ikke registrert i Norge)

    • Kefalosporiner, tredje generasjon: cefotaksim, ceftriakson og ceftazidim

    • Kefalosporiner, fjerde generasjon: cefepim og cefpirom (ingen registrert i Norge)

    • CTX-M: cefotaksimase av M-type (en undergruppe av ESBLA)

    • ESBL: ekstendert spektrum-betalaktamase

    • ESBLA: Klassisk ESBL (klasse A). Bryter ned 1. – 4. generasjons kefalosporiner og monobaktamer, men ikke karbapenemer. Hemmes av klavulansyre in vitro (benyttes diagnostisk)

    • ESBLM: Diverse (miscellaneous) ESBL-er. Opprinnelig kromosomale betalaktamaser som har spredt seg til plasmider (vanligst er plasmidmediert AmpC). Bryter ned 1. – 3. generasjons kefalosporiner, men ikke fjerdegenerasjons kefalosporiner og karbapenemaser. Hemmes ikke av klavulansyre

    • ESBLCARBA: Bredspektrede betalaktamaser (karbapenemaser) som bryter ned alle betalaktamer inkludert karbapenemer. Ofte resistente mot/upåvirket av klinisk brukte betalaktamaseinhibitorer

    • Karbapenemer: doripenem, ertapenem, imipenem og meropenem

    • KPC: Klebsiella pneumoniae-karbapenemase

    • MBL: Metallobetalaktamase (sinkavhengig)

    • Monobaktamer: Aztreonam (avregistrert i Norge)

    • NORM: Norsk overvåkningssystem for antibiotikaresistens hos mikrober

    • OXA-karbapenemase: Karbapenemase av oxacillintype (oxacillinase)

    • Plasmid: Ekstrakromosomalt DNA. Inneholder ofte resistens- og/eller virulensgener

    • Transposoner: Mobile genetiske elementer. Inneholder ofte resistensgener

    Det ble i 2009 utgitt en anbefaling fra Folkehelseinstituttet som omhandler forebygging, screening av risikopasienter og kontroll av spredning av multiresistente gramnegative stavbakterier, inkludert ESBL-produserende bakterier, i helseinstitusjoner (5). Man har særlig satt søkelys på ESBL-produserende Escherichia coli og Klebsiella-arter, Pseudomonas aeruginosa som er resistent mot minst tre antipseudomonasmidler og karbapenemresistente acinetobacterarter. Den økte forekomsten av disse mikrobene har konsekvenser for valg av antibiotika både i og utenfor sykehus, for smittevern og for forebygging.

    Epidemiologisk situasjon

    Epidemiologisk situasjon

    I Norge har vi til nå hatt en gunstig resistenssituasjon, selv om data fra NORM (1) viser at ESBL-forekomsten øker gradvis. I 2009 ble det rapportert henholdsvis 2,5 % og 2,6 % ESBL-produserende E coli og K pneumoniae i blodkultur. Også ved de enkelte mikrobiologiske avdelingene har man observert økning i antall ESBL-produserende isolater. Eksempelvis har man ved Mikrobiologisk avdeling ved Sykehuset i Vestfold observert en økning av antall pasienter med påvist ESBLA-produserende E coli fra ti til 112 per år fra 2005 til 2010, de aller fleste funn isolert fra urin.

    Naseer og medarbeidere (6) har vist at Norge er berørt av den globale spredningen av multiresistente kloner innenfor gruppen av ESBLA (CTX-M-15)-produserende E coli. Det er også publisert en rapport om et nosokomialt utbrudd i Stavanger (7) med ESBLA (CTX-M-15)-produserende E coli som involverte åtte pasienter, hvorav tre døde, trolig fordi de fikk forsinket adekvat antibiotikabehandling. Nyfødtavdelingen ved samme sykehus har det siste året hatt et nytt utbrudd med en ESBLA (CTX-M-15)-produserende K pneumoniae-stamme – i alt 58 smittede (8).

    Internasjonalt er det stor oppmerksomhet omkring og bekymring over spredning av bakterier med ESBLCARBA-enzymer, som bryter ned alle betalaktamer, inkludert karbapenemer. I flere land (f.eks. Hellas, Israel, India og USA) har spredning av ESBLCARBA-produserende bakterier fått store helsemessige konsekvenser. Det første P aeruginosa-isolatet med produksjon av et ESBLCARBA-enzym (MBL) i Norge ble påvist ved Ullevål universitetssykehus høsten 2006 hos en pasient som hadde vært langvarig hospitalisert i Ghana (9). Senere er det påvist ytterligere seks importerte tilsvarende isolater ved ulike sykehus i Norge, men det er ikke beskrevet utbrudd (9).

    ESBLCARBA (KPC)-produserende K pneumoniae er også påvist både i Norge, Sverige og Danmark (10). I Norge har flere av isolatene vært importert med pasienter fra Hellas. Bekymringsfullt har man nå sett nosokomial spredning av disse stammene ved to norske sykehus. Ved det ene er stammen blitt identifisert seks ganger over en periode på ca. 17 måneder, noe som kan tyde på at disse stammene kan overleve i sykehusmiljøer over lange tidsperioder og at stammen har epidemisk potensial (10).

    To isolater, henholdsvis E coli og K pneumoniae, med ESBLCARBA-enzymet NDM-1 er til nå blitt påvist i Norge (11). Begge isolater er importert fra India. I Storbritannia har helsemyndighetene (National Health Protection Agency) gitt ut en egen resistensadvarsel, da de har observert en urovekkende stor økning av NDM-1 i flere bakteriearter. Dette er nærmere omtalt i en nyere artikkel av Kumarasamy og medarbeidere (12). Her påpekes det at NDM-1-enzymet ikke er uvanlig i India og at overføring til britiske pasienter har skjedd etter gjennomgått elektiv plastisk kirurgi. I artikkelen anbefales det at alle som har gjennomgått kirurgiske prosedyrer i India skal screenes for multiresistente bakterier før innleggelse i sykehus i hjemlandet (12).

    Allerede i 2000 ble det beskrevet et utbrudd med en multiresistent A baumannii-stamme ved brannskadeavdelingen ved Haukeland universitetssykehus (13). Den ble importert fra Spania med en brannskadet pasient. Fordi stammen ble overført til flere andre pasienter, måtte avdelingen stenge. Det er ikke uvanlig å påvise multiresistente A baumannii-stammer i Norge i dag, men det er ikke rapportert ytterligere utbrudd. Blant innsendte stammer til K-res er ESBLCARBA (OXA-karbapenemaser) blitt identifisert hos 11 A baumannii-isolater i perioden 2004 – 09. Av disse er det sju isolater fra 2009, og alle 11 er assosiert med import av kjente internasjonale kloner (14).

    Håndtering ved norske mikrobiologiske laboratorier

    Håndtering ved norske mikrobiologiske laboratorier

    Ved norske laboratorier legges det mye ressurser i påvisning av de ulike resistensmekanismene som her er omtalt. Det er svært viktig at man ved mikrobiologiske laboratorier er oppdatert på hvilke fenotypiske trekk som kan gi mistanke om tilstedeværelse av ESBL-enzymer, da disse ofte kan være vanskelig å oppdage i en rutinepreget hverdag. Eksisterende referansefunksjoner bør benyttes for å verifisere usikre funn. Det foregår for tiden et utstrakt samarbeid i Europa om standardisering av resistensbestemmelse og tolking av funn (www.eucast.org). I Norge arrangerer Arbeidsgruppen for Antibiotikaspørsmål (AFA, www.unn.no/afa) kurs både for leger og bioingeniører i teori og praktisk gjennomføring av resistensbestemmelse. AFA utgir også retningslinjer for tolking av resistensbestemmelse, metoder for påvisning av spesielle resistensmekanismer og anbefalinger om resistenspaneler i samarbeid med nordiske kolleger gjennom den fellesnordiske metodegruppen NordicAST og K-res.

    Hygienetiltak i sykehus

    Hygienetiltak i sykehus

    Veilederen fra Folkehelseinstituttet angir at pasienter som overføres fra sykehus i land med kjent høy forekomst av multiresistente gramnegative stavbakterier bør screenes ved innleggelse i norske sykehus. Denne anbefalingen forsterkes etter artikkelen i The Lancet (12). Det mangler imidlertid nasjonale anbefalinger om hvilke metoder som skal benyttes ved slik screening. Vi mener at det bør prioriteres utarbeiding av en slik anbefaling for norske mikrobiologiske laboratorier.

    Etter vår mening må det være viktig for sykehusene at infeksjonsforebyggende standardtiltak blir fulgt i all pasientbehandling. Slike tiltak reduserer risikoen for overføring av sykdomsfremkallende mikrober også fra ukjente kilder og danner basis for isolering i de tilfeller hvor spesifikke isoleringstiltak må iverksettes. Man må forutsette at de «vanlige» tiltakene skal være tilstrekkelige for å forhindre videre spredning i en sykehusavdeling.

    Påvises det multiresistente stammer hos flere pasienter, må det imidlertid vurderes å screene andre pasienter som er innlagt ved samme sengepost. Spesielt bør dette vurderes i intensivavdelinger med høyt forbruk av bredspektrede antibiotika. Det er foreløpig ikke dokumentert at screening av personalet bør gjennomføres – til nå er det ikke publisert arbeider som har vist at tarmbærerskap hos ansatte i helseinstitusjon har vært årsak til utbrudd. Det finnes heller ikke etablerte anbefalinger for antibiotikaregimer til sanering av bærerskap.

    Terapivalg

    Terapivalg

    Terapivalg i sykehus må gjøres i samarbeid mellom infeksjonsmedisiner og mikrobiologisk avdeling. Ved utbredt multiresistens kan det være nødvendig å resistensteste mot midler som ikke er med i de ordinære resistenspanelene, og i noen tilfeller vil man måtte basere tolkingen på artsuavhengige brytningspunkter beregnet på grunnlag av farmakokinetiske og farmakodynamiske data.

    Oppfølging i primærhelsetjenesten

    Oppfølging i primærhelsetjenesten

    Etter utskrivning fra sykehus må de som har fått påvist infeksjon eller bærerskap med multiresistente bakterier, kontrolleres og følges opp av fastlegen. Dette kan innebære faglige og praktiske utfordringer som allmennlegene må være forberedt på og skolert i. Blant annet forutsettes kjennskap til resistensforhold av særlig stor betydning samt den nomenklatur som er i vanlig bruk. Den største gruppen utenfor sykehus utgjøres av pasienter med påviste ESBLA-isolater i urin. Mange av disse er innlagt i sykehjem. En stor utfordring er at mange vil være bærere i tarmen i mange måneder – med de hygieniske utfordringer dette skaper, spesielt hos institusjonspasienter.

    Det finnes i dag ikke retningslinjer for hvordan slike pasienter skal håndteres ved reinnleggelse i sykehus. Det må derfor forutsettes et etablert og godt samarbeid mellom fastlege og behandlende lege i sykehus samt sykehusets og kommunens smittevernlege. Oppfølging av pasienter med multiresistente mikrober er ressurskrevende, men må gis høy prioritet dersom en rask økning i utbredelse skal unngås.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Bakterier med multiresistens og overførbare bredspektrede betalaktamaser øker i forekomst over hele verden og blir også påvist i Norge. Vi har til nå hatt få utbrudd, noe som kan skyldes fornuftig antibiotikabruk og gode sykehushygieniske rutiner. Det er viktig at de mikrobiologiske laboratoriene fortsatt legger vekt på rask besvarelse ved påvisning av multiresistente mikrober, med gode veiledningskommentarer.

    Våre forslag til tiltak mot spredning av multiresistente bakterier finnes i ramme 2. Ut fra erfaringen så langt støtter vi anbefalingen fra Folkehelseinstituttet om å screene «pasienter som overflyttes fra sykehus i utlandet med kjent høy forekomst eller fra sykehus med pågående utbrudd» med multiresistente gramnegative stavbakterier inkludert ESBL-produserende bakterier. Ved påvist multiresistens eller overførbar betalaktamresistens har et mikrobiologisk laboratorium ansvar for å gjøre behandlende lege oppmerksom på at sykehushygieniske tiltak bør iverksettes.

    Ramme 2

    Tiltak mot spredning av multiresistente bakterier

    • Det anbefales screening av pasienter som overføres fra sykehus i land med høy forekomst av multiresistente gramnegative bakterier

    • Det må gis anbefalinger om hvilke metoder som kan benyttes til en slik screeningundersøkelse

    • Anbefalinger om videre håndtering av slike pasienter i primærhelsetjenesten og ved reinnleggelse i sykehus må utarbeides

    • Meldeplikt for karbapenemaseproduserende gramnegative stavbakterier må innføres

    Det anbefales at det utarbeides nasjonale metodeanbefalinger som beskriver praktisk gjennomføring av screening for multiresistente gramnegative stavbakterier og håndtering av smittede over tid både hos primærlege og ved gjentatte innleggelser i sykehus. Meldeplikt for særskilte ESBL-problembakterier, f.eks. ESBLCARBA-produserende enterobakterier og P aeruginosa, bør innføres.

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media