()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Selv om korsryggssmerter som oftest går over av seg selv, blir en del pasienter ikke bedre og trenger behandling. Det er derfor viktig å klargjøre hvilke forhold som bidrar til smertene. Vi gir her en oversikt over ny forskning omkring MR-funn og genetiske forhold som kan ha betydning for utviklingen av langvarige korsryggssmerter.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Utgangspunkt for denne oversikten er et ikke-systematisk søk i PubMed og EMBASE. Forfatternes kjennskap til feltet er bakgrunn for valg av artikler.

    Resultater.

    Resultater.

    Tradisjonelt har man antatt at korsryggssmerter ofte stammer fra mellomvirvelskiver, fasettledd og lumbale ryggmuskler. Men det har også lenge vært kjent at mange pasienter med fremtredende skivedegenerasjon har såkalte Modic-forandringer, dvs. MR-forandringer i beinmargen ved ryggvirvlenes endeplater. I flere nye studier er det påvist en sammenheng mellom slike forandringer og smerte. Det er også vist at pasienter med Modic-forandringer og korsryggssmerter ofte har en pågående lokal inflammasjonstilstand, med innvekst av smertefibre i endeplatene. I hvilken grad dette skjer, kan være delvis genetisk betinget.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Genetiske faktorer kan bidra til korsryggssmerter. Mer kunnskap om genetikk og Modic-forandringer kan danne grunnlag for bedre diagnostikk og mer spesifikk behandling av pasienter med langvarige korsryggssmerter.

    Abstract

    Background.

    Although low back pain is usually temporary, some patients do not recover and need treatment. Therefore, it is important to uncover causal and contributing factors. Here we give an overview of recent research on MRI findings and genetic factors that may be important for development of long-lasting low back pain.

    Material and methods.

    A non-systematic search in PubMed and EMBASE was performed. The relevant research articles identified, as well as the authors’ knowledge of the field formed the basis for this review.

    Results.

    It is generally accepted that low back pain often stems from intervertebral discs, facet joints and lumbar multifundi muscles. However, it is also known that many patients with pronounced disc degeneration have so-called Modic changes, i.e. MRI changes in bone marrow close to the vertebral endplates. Several recent studies have shown an association between such changes and pain. It has also been demonstrated that patients with Modic changes and low back pain often have concomitant inflammation and growth of nociceptive nerve fibers into the endplates. To which extent this occurs, may be partly based on genetics.

    Interpretations.

    Genetic factors may contribute to low back pain. New knowledge about genetic factors and Modic changes can create a basis for better diagnostics and more specific treatment of patients with long-lasting low back pain.

    Artikkel

    Langvarig smerte et stort problem både i Norge og andre vestlige land (1). Korsryggssmerter er særlig utbredt. Dette fører til nedsatt livskvalitet for dem som rammes og betydelige økonomiske kostnader for samfunnet i form av trygdeutgifter.

    Tidligere studier viser at korsryggssmerter kan være assosiert med fysiske arbeidsfaktorer, f.eks. løft med vridning eller helkroppsvibrasjon (2), samt kombinasjonen tungt fysisk arbeid og røyking (3). Ny kunnskap tyder imidlertid på at grad og varighet av korsryggssmerter også har sammenheng med individuell genetisk sårbarhet (4).

    Ryggsmerter inndeles vanligvis i følgende diagnosekategorier: uspesifikke korsryggssmerter (80 – 90 %), korsryggssmerter med nerverotsaffeksjon (5 – 10 %) og korsryggssmerter med mulig underliggende alvorlige patologiske forandringer (1 – 5 %) (5, 6).

    Denne artikkelen dreier seg om første og annen kategori og gir en oversikt over ny forskning på MR-funn og genetiske forhold av betydning for utvikling av langvarige korsryggssmerter.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Det ble gjort et ikke-systematisk søk i PubMed og EMBASE. Et skjønnsmessig utvalg av originalartikler samt forfatternes kjennskap til feltet danner grunnlaget for denne oversikten.

    Skivedegenerasjon og forandringer i vevet rundt

    Skivedegenerasjon og forandringer i vevet rundt

    Korsryggssmerter synes ofte å stamme fra mellomvirvelskiver, fasettledd og lumbale multifundimuskler. Spesielt skivedegenerasjon, som er assosiert med innvekst av perifere nervefibre i skiven (7), synes å være forbundet med korsryggssmerter (8). Skivedegenerasjon defineres som strukturelle forandringer i mellomvirvelskiven og ses på MR som annulusruptur, høyintensitetssone (high intensity zone, HIZ), skivehøydereduksjon og forandringer i skivekontur som buking, protrusjon, ekstrusjon og sekvestrering (9) – (11).

    Når korsryggssmertene er kombinert med utstråling, har man tradisjonelt antatt at patogenesen omfatter både mekanisk trykk på de perifere nerverøttene og kjemisk nervepåvirkning. Det er også kjent at mange pasienter med fremtredende skivedegenerasjon har forandringer i beinmargen inntil ryggvirvlenes endeplater som er synlige på MR (12). Forandringer ved endeplatene oppstår hos ca. 40 % av dem med degenerative mellomvirvelskiver og kalles Modic-forandringer (13). Sammenhengen mellom Modic-forandringer og smerte er nylig undersøkt i flere studier (11, 14). Selv om disse forandringene også finnes hos ca. 5 % av friske uten korsryggssmerter (13), indikerer resultatene fra disse arbeidene (11, 14) at slike forandringer kan være viktigere for smerteutviklingen enn tidligere antatt.

    Modic-forandringer observert på MR

    Modic-forandringer observert på MR

    Modic-forandringer, først beskrevet i 1988 av den amerikanske radiologen Modic, defineres som forandringer i endeplater og tilstøtende beinmarg verifisert på MR (15). Slike forandringer er assosiert med skivedegenerasjon der den degenerative prosessen også omfatter endringer i endeplater og tilstøtende beinmarg i virvelcorpora.

    Modic-forandringer deles inn i tre kategorier/stadier (12). Modic type 1-forandringer (hypointense på T1-vektede og hyperintense på T2-vektede MR-bilder) representerer histopatologisk sett fissurerte endeplater, vaskularisert fibrøst vev i tilstøtende beinmarg og ødemer (fig 1). Modic type 2-forandringer (hyperintense på T1-vektede og isointense eller hyperintense på T2-vektede MR-bilder) representerer fissurerte endeplater og fettavleiring i subkondral beinmarg. Modic type 3-forandringer (hypointense både på T1- og T2-vektede MR-bilder) representerer subkondral beinsklerose.

    Stigning av nivået av høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP) hos pasienter med korsryggsmerter og Modic type 1-forandringer tyder på lokal inflammasjon i vertebrale endeplater (16). Tilsvarende er ikke vist for Modic-forandring av type 2 og type 3. Likevel er det nå klart at subkondral beinsklerose er til stede ved alle typer Modic-forandringer, spesielt ved blandede typer 1 – 2 og 2 – 3, og ikke bare ved type 3, som tidligere antatt (17). Flere ferske studier (18) – (20) har demonstrert at Modic-klassifikasjonen er reliabel og kan anvendes konsistent i forskning og klinisk/radiologisk praksis.

    De ulike Modic-typene er antatt å representere ulike stadier av samme patologiske prosess. Modic-forandringer kan konvertere fra en type til en annen, mest vanlig fra type 1 til type 2. Type 1 kan også reverseres til normal variant, mens type 2 er mer stabil (12). Noen ganger vil likevel type 2 konvertere til type 3. Ytre påvirkning, f.eks. injeksjon av kymopapain (proteinspaltende enzym fra papayafrukt) eller kirurgisk behandling, kan medvirke til utvikling av Modic-forandringer (12, 21). Slike forandringer er oftest lokalisert i nivåene L4/L5 og L5/S1.

    Patofysiologiske mekanismer

    Patofysiologiske mekanismer

    Det omtales i litteraturen minst to mulige patofysiologiske mekanismer for utvikling av Modic-forandringer (9). Én hypotese er at forandringene er et resultat av lokal inflammasjon og ødemer som følger med lavgradig infeksjon. Dette forutsetter ruptur av annulusfibrene samt danning av nye kapillarer rundt ekstrudert nucleus pulposus, som gjør det mulig for anaerobe bakterier å migrere til mellomvirvelskiven via rupturen i annulusfibrene. I en nyere studie med 24 pasienter med Modic type 1-forandringer fant man imidlertid ingen oppvekst av anaerobe bakterier (22).

    En annen hypotese er at Modic-forandringer er forårsaket av skivedegenerasjon, dvs. danning av mikrofrakturer i skiven, reduksjon i skivehøyde og senket hydrostatisk skivetrykk samt økte skjærende krefter på endeplatene ved mekanisk belastning. I så fall er utviklingen av Modic-forandringene igangsatt av redusert støtdemping og vevsskade, forsterket ved frisetting av proinflammatoriske nevrotoksiske stoffer fra nucleus pulposus som påvirker endeplatene via mikrofrakturene. Dette gir lokal inflammasjon og ødemer.

    Siden det foreløpig er uavklart om patogenesen for utvikling av Modic-forandringer kan være bakteriell, omtales videre bare den antatte ikke-bakterielle inflammasjonen rundt skiven.

    Inflammasjon rundt mellomvirvelskiven

    Inflammasjon rundt mellomvirvelskiven

    Tidligere pasientstudier viser at det ved skiveherniering frisettes en rekke proinflammatoriske stoffer, bl.a. prostaglandiner, bradykinin, nitrogenoksid (NO), tumornekrosefaktor-α (TNF-α), interleukin 1-β (IL-1-β), interleukin 6 (IL-6) (23) samt metalloproteaser (24). Disse stoffene vil aktivere nociseptorene, men også fremme videre skivedegenerasjon. Videre viser dyrestudier at stoffer fra nucleus pulposus kan indusere funksjonelle nerverotsabnormaliteter, f.eks. redusert nerveledningshastighet (25). Stoffene kan altså ha en toksisk effekt på nerverøttene. Effekten er sannsynligvis mediert av strukturer på overflaten av nucleus pulposus-cellene, som er immunogene.

    Det er derfor holdepunkter for å anta at pasienter med økt tendens til inflammasjon og forandringer i beinmargen ved de vertebrale endeplatene også har økt tendens til å utvikle langvarig ryggsmerte. Ny forskning støtter en slik oppfatning (11, 14). Dataene fra disse arbeidene viser at det trolig er en sammenheng mellom symptomene og de strukturelle forandringene. Spesielt gjelder dette Modic type 1-forandringer i L5/S1-nivå.

    Vekst av nervefibre inn i virvlene

    Vekst av nervefibre inn i virvlene

    Dyrestudier har vist at TNF-α og IL-1-β gir en betydelig økning i frisettingen av nervevekstfaktor (NGF), som igjen gir nye forgreninger (sprouting) (26, 27) av perifere nervefibre (fig 2). I tillegg er det nylig vist at de vertebrale endeplatene hos pasienter med Modic type 1- eller type 2-forandringer inneholder mer TNF-α-immunreaktive celler enn hos individer med normale endeplater (28). Det er derfor sannsynlig at TNF-α og IL-1-β kan gi nye forgreninger og innvekst av nervefibre i de vertebrale endeplatene. Dette gjelder spesielt når det er en lekkasje av kondrocytter, som frisetter cytokiner fra nucleus pulposus.

    Nerveinnveksten i de vertebrale endeplatene er nå også bekreftet histologisk med immunhistokjemiske metoder hos pasienter som blir operert for lumbal prolaps (28). Videre viser dataene fra både dyrestudier og pasientstudier at det er de umyeliniserte C-fibrene, altså smertefibrene, som hovedsakelig danner disse nye perifere forgreningene (7, 26) – (28). Det er derfor grunn til å anta at økt uttrykk av TNF-α og IL-1-β er viktig for utviklingen av Modic-forandringer med nerveinnvekst, som antakelig også er av betydning for smerteutviklingen.

    Genetiske faktorer

    Genetiske faktorer

    Mange gener finnes i flere utgaver, f.eks. en «vanlig» og en «variant». Ofte skyldes varianten at ett enkelt basepar i DNA-koden er byttet ut med et annet. Genetiske varianter kan affisere en rekke typer proteiner, deriblant cytokiner og vekstfaktorer som ligger til grunn for inflammasjon og nerveinnvekst i strukturene rundt de degenererte skivene.

    Vi kjenner allerede til flere varianter av gener som koder for proinflammatoriske/nociseptive faktorer. Disse inkluderer IL-1-β, IL-6 og GTP-syklohydrolase, som også er assosiert med korsryggssmerter og isjias (29) – (31).

    I denne prosessen kan TNF-α og IL-1-β, som gir økt frisetting av nervevekstfaktor, være viktige. Koblingen mellom TNF-α, IL-1-β og nervevekstfaktor (26, 27) er avgjørende for nervecellenes syntese av strukturelle proteiner, som igjen er en forutsetning for innveksten av nervefibre i de vertebrale endeplatene (28). Derfor vil trolig TNF-α forårsake perifer nervevekst. Men i hvilken grad den enkelte pasient får nye nerveforgreninger inn i endeplater med Modic-forandringer vil variere og er trolig betinget av både genetiske og mekaniske faktorer.

    Mulig ny behandling

    Mulig ny behandling

    Nyere data viser at det er en synergistisk effekt mellom en genvariant som koder for IL-6 og tungt fysisk arbeid (29). Denne kombinasjonen synes å bidra til langvarig korsryggssmerter med utstråling. Videre er det også vist at en kombinasjon av genvarianter i gener som koder for interleukin 1-α (IL-1-α) og metalloproteinase (MMP3), er assosiert med økt forekomst av Modic type 2-forandringer (32) samt at genvarianter som koder for vitamin D-reseptoren, er assosiert med skivedegenerasjon (33).

    Mer kunnskap om dette kan etter hvert gjøre det mulig i større grad å skreddersy behandlingen til hver enkelt ryggpasient. Særlig er det viktig å frembringe mer kunnskap om hvorvidt det finnes en undergruppe pasienter med langvarige korsryggssmerter og Modic-forandringer som kan ha nytte av TNF-α-hemmere. Tidligere data viser imidlertid at TNF-α-hemmeren infliximab ikke har signifikant effekt på isjiaspasienter utover placebo på gruppenivå (34, 35). Men det at man ikke har funnet noen signifikante effekter av TNF-α-hemmere på gruppenivå, utelukker ikke at man kan finne signifikante – og klinisk viktige – effekter av samme behandling på subgruppenivå. Derfor er det behov for mer kunnskap om genetiske faktorer, Modic-forandringer og subgruppering.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Nye data viser at Modic-forandringer kan være assosiert med en pågående inflammasjonsprosess og påfølgende innvekst av smertefibre i ryggvirvlenes endeplater. Både inflammasjonen og andre forhold som leder til denne perifere nerveveksten er trolig delvis genetisk betinget. Mer forskning på predisponerende genetiske faktorer til disse forandringene kan danne grunnlag for bedre diagnostikk og mer spesifikk behandling av pasienter med langvarige korsryggssmerter.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Ingen

    PDF
    Skriv ut
    Relaterte artikler

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media