Intravenøs IgG-behandling av nevromuskulære sykdommer

Christian A. Vedeler, Svein Ivar Mellgren, Roald Omdal, Torberg Torbergsen, Jan Aasly Om forfatterne
Artikkel

Intravenøs IgG-behandling (IVIG) er behandling med høyrenset IgG fremstilt fra plasma fra flere tusen blodgivere. Preparatet brukes som lavdoseterapi, dvs. 300 – 500 mg/kg, til pasienter med primær eller sekundær immunsvikt. Som høydoseterapi, dvs. i dose 1 – 2 g/kg, har behandlingen antiinflammatorisk effekt ved en rekke nevrologiske, hematologiske, revmatologiske og dermatologiske tilstander (1). Det er tidligere utgitt europeiske retningslinjer for bruk av intravenøs IgG-behandling av nevrologiske sykdommer (2). Målet med denne artikkelen er å gi en kort oversikt over bruk av slik behandling ved nevromuskulære sykdommer og hva som foreligger av dokumentasjon for effekt (tab 1).

Tabell 1  Effekt av intravenøs IgG-behandling av nevromuskulære sykdommer. Tabellen bygger på forfatternes vurderinger og er modifisert etter Provan og medarbeidere (1). Ja = Effekt bekreftet i flere randomiserte studier. Usikker = Kun mindre studie(r). Nei = Ingen god dokumentasjon

Behandlingseffekt

Sykdom

Kort tid

Lang tid

Akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati

Ja

Nei

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati

Ja

Usikker

Multifokal motorisk nevropati

Ja

Usikker

Paraproteinemisk nevropati

Usikker

Nei

Paraneoplastisk nevropati

Nei

Nei

Vaskulittnevropati

Usikker

Nei

Lambert-Eatons myastenisk syndrom

Usikker

Nei

Nevromyotoni

Nei

Nei

Mysthenia gravis

Ja

Nei

Polymyositt

Usikker

Nei

Dermatomyositt

Usikker

Nei

Inklusjonslegememyositt

Nei

Nei

Postpoliosyndrom

Usikker

Nei

Autoimmunt stivhetssyndrom

Usikker

Nei

Materiale og metode

Grunnlaget for artikkelen er et ikke-systematisk søk i databasen PubMed med utvalgte artikler, basert på forfatterenes kunnskap og erfaring innen feltet. Vi gir dessuten vår vurdering av bruken av intravenøs IgG-behandling ved nevromuskulære sykdommer.

Virkningsmekanismer

IgG har en antigenbindende F(ab)₂-del og en Fc-reseptor (FcR)-bindende del. Begge deler av IgG har sannsynligvis en antiinflammatorisk effekt. Siden intravenøs IgG inneholder polyklonalt IgG, kan dette via sin F(ab)₂-del virke som antiidiotypiske antistoffer og derved nøytralisere patogene IgG-antistoffer. Intravenøst IgG kan også via sin F(ab)₂-del bindes til løselige og membranbundne molekyler som er involvert i immunregulering, slik som T-cellereseptor, cytokiner og komplementfaktorer. IgG kan via sin Fc-del bindes til FcRn, som finnes på endotelceller, og derved øke nedbrytningen av patogene IgG-antistoffer. Intravenøst IgG kan også via sin Fc-del binde seg til aktiverende FcR på makrofager og hemme antistoffmediert fagocytose og celledrap. Den viktigste immunregulerende funksjonen er sannsynligvis oppregulering av inhiberende FcRIIb, noe som også vil redusere makrofagenes aktivitet. Intravenøst IgG inneholder anriket glykosylert IgG, som øker oppreguleringen av FcRIIb (3) (fig 1).

Figur 1  Intravenøs IgG-behandling kan påvirke ulike immunmekanismer, som a) nøytralisere patogene antistoffer, b) hemme aktiverende Fc-reseptormedierte mekanismer (FcR) som fagocytose og antistoffmediert celledrap, og c) oppregulering av inhiberende FcRIIb, som også reduserer makrofagenes funksjon

Guillain-Barrés syndrom

Den vanligste formen for Guillain-Barrés syndrom er akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati. Dette er som regel en postinfeksiøs tilstand med progredierende pareser som når en platåfase innen fire uker. Plasmautskiftning med fjerning av 4 – 5 plasmavolum i løpet av en periode på 1 – 2 uker er anbefalt (4). Randomiserte studier har vist likeverdig behandlingsrespons av plasmautskiftning, intravenøs IgG-behandling og en kombinasjon av disse, dvs. en bedring på om lag ett poeng på en funksjonskala fra 0 (frisk) til 6 (død) etter fire ukers behandling (5). IgG-dosen har vært totalt 2 g/kg fordelt over 2 – 5 dager.

Pasienter med akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati som kommer til sykehus med progredierende pareser innen to uker etter sykdomsdebut, bør enten behandles med plasmautskiftning eller gis intravenøs IgG-behandling. Det samme gjelder hvis sykehistorien er lengre enn to uker, og pasienten fortsatt har progredierende pareser. Hvis pasienten har nådd platåfasen, er det vanligvis ikke indikasjon for slik behandling. Hvis imidlertid pasienten har ligget 2 – 3 uker i platåfasen med uttalte pareser og uten bedring, kan ny behandling være aktuell, slik en mindre studie tyder på (6). Skulle pasienten få residiv med økende pareser, er det også indikasjon for ny terapi.

Det finnes ingen randomiserte studier av intravenøs IgG-behandling ved lette grader av akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati eller ved Miller-Fishers syndrom. Dette er varianter av Guillain-Barrés syndrom med god prognose og der immunterapi vanligvis ikke anbefales. Slik terapi kan imidlertid vurderes hvis pasientene har progredierende symptomer og funn.

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati

Ved denne tilstanden er det som regel langsomt progredierende pareser utover åtte uker, men i enkelte tilfeller kan sykdommen starte akutt. Sykdommen kan være monofasisk, men oftest er den kronisk remitterende med forverringsepisoder. Den kan kreve ulike former for langvarig immunterapi, slik som kortikosteroider, plasmautskiftning eller intravenøs IgG-behandling. Disse behandlingsformene er sannsynligvis likeverdige (7). Lettere former, som ikke influerer på dagliglivets aktiviteter, behøver vanligvis ikke behandling med immunterapi.

Randomiserte studier med intravenøs IgG-behandling har vist behandlingsrespons hos pasienter med moderate til alvorlige pareser, dvs. bedring på ett poeng på en funksjonskala fra 0 (frisk) til 6 (død) etter én måneds behandling (7, 8). Vi anbefaler at det hos slike pasienter initialt bør startes behandling med intravenøst IgG i dosering 2g/kg fordelt over 2 – 5 dager, alternativt plasmautskiftning. Intravenøs IgG-behandling er vanligvis mest praktisk, fordi pasientene kan trenge gjentatte behandlinger. I en langtidsstudie ble intravenøst IgG gitt i dose 1g/kg hver 3. uke (8). Hvis pasientene responderer på en intravenøs IgG-behandling anbefales at ny behandling kan forsøkes ved eventuell senere forverring av sykdommen. Hvis det er behov for ytterligere behandlinger, kan intervall på ca. fire uker ofte være nødvending. Imidlertid kan man ofte trappe ned IgG-dosen over tid. Hvis det ikke registreres bedring av paresene, bør behandlingen seponeres. Det er vår erfaring at det ofte er nødvendig med annen immunterapi i tillegg, slik som prednisolon og azatioprin.

Multifokal motorisk nevropati

Dette er en demyeliniserende motorisk multippel mononevropati med konduksjonsblokk med utfall fra minst to motoriske nerver. Randomiserte studier med intravenøs IgG-behandling har vist bedring av muskelstyrke hos 78 % av pasientene som fikk behandling, mot 4 % av dem som ikke fikk behandling, målt etter 28 dager, men ingen sikker effekt på funksjonsevne (9). Pasientene responderer vanligvis ikke på steroider eller plasmautskiftning, men azatioprin eller annen immunsuppressiv behandling kan forsøkes. Vi anbefaler at intravenøs IgG-behandling kan forsøkes med samme dosering og oppfølging som ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati.

Paraproteinemisk nevropati

Paraproteinemi eller monoklonal gammopati påvises ved serumimmunelektroforese. Paraproteinemisk nevropati er vanligvis en meget langsomt progredierende distal demyeliniserende polynevropati. Nevropatien er som regel vesentlig sensorisk og kan medføre sensorisk ataksi. De fleste pasientene har såkalt monoklonal gammopati av usikker betydning. Slike pasienter kan ha IgM-antistoffer rettet mot myelinassosiert glykoprotein. Pasienter med monoklonal gammopati må utredes og følges opp med tanke på malign sykdom. På grunn av beskjedne nevropatisymptomer trenger de fleste pasientene med paraproteinemisk nevropati ingen immunterapi.

En randomisert studie med intravenøs IgG-behandling har vist behandlingsrespons hos pasienter med IgM-polynevropati (10). Det finnes ingen randomiserte studier av effekt av slik behandling ved IgA- eller IgG- paraproteinemisk nevropati. Vi mener at man ved paraproteinemisk nevropati med raskt progredierende symptomer og funn som fører til funksjonshemning, kan forsøke immunterapi som ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati.

Paraneoplastisk nevropati

Paraneoplastisk nevropati er immunologisk betinget som følge av kreft, oftest småcellet lungekreft. Ulike former for nevropati kan være paraneoplastisk, men den klassiske formen er subakutt sensorisk nevronopati. Pasientene har ofte en smertefull asymmetrisk aksonal nevropati, ofte i forbindelse med paraneoplastisk encefalomyelitt, for eksempel ved limbisk encefalitt. Den viktigste behandlingen er behandling av underliggende kreft.

Det foreligger kun kasusrapporter, som angir usikker effekt av intravenøs IgG-behandling ved paraneoplastisk nevropati (11, 12) og slik behandling kan foreløpig ikke anbefales.

Nevropati forårsaket av vaskulitt

Nevropati forårsaket av systemiske og ikke-systemiske vaskulitter blir oftest behandlet med kortikosteroider. I de senere år er slik behandling gjerne blitt kombinert med azatioprin, metotreksat, cyklofosfamid eller rituximab. Flere kasusrapporter beskriver effekt av intravenøs IgG-behandling når tradisjonell behandling ikke har hatt effekt. Dette gjelder bl.a. nevropati ved Churg-Strauss’ syndrom, systemisk lupus erythematosus og Sjögrens syndrom (13, 14).

Det finnes ingen randomiserte studier av intravenøs IgG-behandling av vaskulittnevropati eller sensorisk ganglionitt. Vi mener likevel at slik behandling kan forsøkes, i dose 2g/kg fordelt over 2 – 5 dager når annen behandling ikke har gitt effekt.

Nevromuskulære transmisjonssykdommer

Lambert-Eatons myastenisk syndrom er en presynaptisk motorisk nevropati som hos ca. 60 % er assosiert med småcellet lungekreft. Pasientene har ofte proksimale pareser, som starter i underekstremitetene. Kalsiumkanalantistoffer kan påvises i ca. 85 % av tilfellene. En randomisert studie har vist kortvarig effekt på muskelstyrke av intravenøs IgG-behandling (totalt 2 g/kg) (15). Det er ikke utført langtidsstudier, og det anbefales derfor at man er tilbakeholden med bruk av intravenøst IgG ved Lambert-Eatons myastenisk syndrom. Ved paraneoplastisk Lambert-Eatons myastenisk syndrom er behandling av lungekreft viktigst, og sannsynligvis vil kjemoterapi også ha immunsuppressiv effekt ved Lambert-Eatons myastenisk syndrom. Som symptomatisk behandling brukes 3,4-diaminopyridine, eventuelt i kombinasjon med pyridostigmin. Hvis slik terapi ikke fører frem, kan behandling med prednisolon og azatioprin forsøkes.

Nevromyotoni er en annen presynaptisk motorisk nevropati som i ca. 25 % av tilfellene er paraneoplastisk. Pasientene har grove fasikulasjoner og kramper i muskulatur som skyldes hypereksitabilitet av perifere nerver. Kaliumkanalantistoffer kan påvises hos 30 – 50 %. Effekten av intravenøs IgG-behandling er usikker (16, 17), og slik behandling kan ikke anbefales. Behandling av underliggende kreft er viktig, likeså symptomatisk behandling med antiepileptika, og hvis slik terapi ikke fører frem, kan behandling med prednisolon og azatioprin forsøkes.

Myasthenia gravis affiserer den muskulære endeplate, og ca. 15 % av pasientene har tymom. Pasientene har fluktuerende pareser i skjelettmuskulatur og ca. 85 % har antistoffer mot acetylkolinreseptor. Randomiserte studier ved akutt forverring av myasthenia gravis har vist en bedring i sammenlagt styrke- og utmattelsesskår etter 14 dagers intravenøs IgG-behandling, men ingen effekt ved stabil sykdom (18). Ved sammenlikning med plasmautskiftning er det ikke vist noen forskjell.

Vi anbefaler at intravenøs IgG-behandling, i dose 2g/kg fordelt over 2 – 5 dager, brukes på lik linje med plasmautskiftning ved akutt forverring. Ved stabil sykdom bør man bruke annen immunterapi hvis nødvendig, som for eksempel prednisolon og azatioprin, og symptomatisk behandling med pyridostigmin. Intravenøs IgG-behandling kan brukes på lik linje med plasmautskiftning preoperativt før tymektomi (19).

Inflammatoriske myopatier

Ved polymyositt og dermatomyositt er det symmetriske, hovedsakelig proksimale pareser. Ved dermatomyositt er det i tillegg hudforandringer. Muskelbiopsi viser inflammasjon, og kreatinkinasenivået i serum er forhøyet. Elektromyografi viser myopatiske forandringer. En åpen studie (20) og noen kasusrapporter (21, 22) har rapportert bruk av intravenøs IgG-behandling ved polymyositt (totalt 2g/kg), der den åpne studien viste bedring i muskelstyrke og redusert kreatinkinasenivå, og at prednisolondosen kunne reduseres.

Ved dermatomyositt er intravenøs IgG-behandling (totalt 2g/kg) sammenliknet med prednisolon i én randomisert studie (23), der de IgG-behandlede pasientene ble bedre basert på symptomer og muskelstyrke. Det finnes også en retrospektiv undersøkelse (24) og kasusrapporter (25, 26) som tyder på at slik behandling, sammen med prednisolon, har effekt.

Inklusjonslegememyositt opptrer hyppigst hos eldre menn og gir distal affeksjon i armene og proksimal affeksjon i beina. Kreatinkinasenivået i serum kan være normalt eller lett forhøyet, og elektromyografi kan vise denervasjon i tillegg til myopati. Mindre studier med intravenøs IgG-behandling, alene eller i kombinasjon med prednisolon, har ikke vist signifikant effekt, bortsett fra hos noen få pasienter som fikk forbedret svelgfunksjon (27 – 29).

Vi mener at intravenøs IgG-behandling kan vurderes som tilleggsbehandling hos pasienter med polymyositt og dermatomyositt, der annen immunterapi ikke har hatt effekt. Det finnes ikke grunnlag for å anbefale slik behandling hos pasienter med inklusjonslegememyositt.

Postpoliosyndrom

Postpoliosyndrom innebærer progredierende pareser som opptrer minst ti år etter akutt poliomyelitt. I tillegg ses ofte økende atrofi, økt trettbarhet og smerter. En av to randomiserte studier viste effekt av intravenøs IgG-behandling (totalt 2 g/kg) på muskelstyrke, fysisk aktivitet og subjektiv opplevelse av bedring (30), mens den andre studien viste bedring av smerter og livskvalitet, men ikke av pareser (31). Det er ikke utført langtidsstudier. Vi anbefaler tilbakeholdenhet med bruk av intravenøs IgG-behandling ved postpoliosyndrom.

Autoimmunt stivhetssyndrom

Symptomene ved denne tilstanden starter gradvis med økende smerter og stivhet, fortrinnsvis i aksial muskulatur. Elektromyografi viser kontinuerlig aktivitet i paraspinal og abdominal muskulatur. Sykdommen er ofte assosiert med forekomst av glutamatdekarboksylaseantistoff og diabetes, men kan også være paraneoplastisk og være assosiert med onkonevrale antistoffer.

En randomisert studie har vist bedring ved intravenøs IgG-behandling hos pasienter med autoimmunt stivhetssyndrom og antistoffer mot glutamatdekarboksylase (32). Kortikosteroider kan også være effektiv behandling, men kan være vanskelig å kombinere med diabetes. Symptomatisk behandling med diazepam, baklofen og/eller gabapentin bør forsøkes. Vi mener at intravenøs IgG-behandling kan forsøkes hos pasienter med uttalt funksjonsutfall som ikke responderer godt på symptomatisk behandling.

Intravenøst IgG eller plasmautskiftning?

Ved plasmautskiftning trenger man innleggelse av sentralvenøst dobbeltlumen dialysekateter. Intravenøst IgG administreres via venekanyle. Siden intravenøst IgG kan inneholde små mengder IgA, er det mulighet for anafylaktisk reaksjon hvis pasienten har medfødt IgA-mangel, noe som om lag 1 – 2 ‰ av skandinaver har. Derfor bør det først foretas immunglobulinkvantitering. Behandlingen må starte så tidlig som mulig ved akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati med progredierende pareser for å hindre respiratorbehandling, og da bør man, hvis man velger intravenøs IgG-behandling, ikke vente på immunglobulinsvar.

Både intravenøs IgG-behandling og plasmautskiftning kan gis til gravide og ammende. IgG går over placenta og utskilles i morsmelk. Hyperviskositet ved intravenøs IgG-behandling kan forverre hjertesvikt og nyresvikt. Hos slike pasienter, og hos pasienter med økt risiko for tromboembolisk sykdom, bør man derfor overveie plasmautskiftning først, eventuelt gi intravenøs IgG-behandlingen over fem dager. Hivpositive pasienter bør ikke behandles med plasmautskiftning pga. kontaminasjon av apparatur, og hos slike pasienter må intravenøs IgG-behandling gis. Begge behandlingstyper kan brukes hos barn, men hos små barn bør intravenøs IgG-behandling foretrekkes da det er en mindre belastende behandling. Det samme gjelder pasienter med akutt inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati med uttalt autonom affeksjon. Hos pasienter som har hatt plasmautskiftning, og som så får residiv, kan man velge intravenøs IgG-behandling som neste alternativ. Halveringstiden for IgG er ca. 30 dager, og ved utilfredsstillende effekt av intravenøs IgG-behandling eller residiv, vil således plasmautskiftning kunne fjerne gjenværende IgG.

Doseringer og bivirkninger

Intravenøst IgG doseres vanligvis over fem dager, dvs 0,4g/kg/dag, men det kan også gis over to dager, dvs. 1g/kg/dag. Det foreligger én studie ved Guillain-Barrés syndrom som viste en viss, men ikke statistisk signifikant bedring hos pasienter som fikk intravenøst IgG 0,4g/kg i seks dager sammenliknet med dem som fikk slik behandling i tre dager. Blant dem som trengte respirator, var det imidlertid en statistisk signifikant bedring ved seks dagers behandling (33).

Preparatet infunderes langsomt i begynnelsen for å unngå komplikasjoner. Frysninger, hodepine, feber, oppkast, allergiske reaksjoner, kvalme, artralgi, lavt blodtrykk og moderate smerter i nedre del av ryggen kan av og til forekomme. Hos slike pasienter bør preparatet infunderes langsommere og gis over fem dager, eventuelt annenhver dag. Vanligste bivirkning er hodepine (ca. 25 – 50 %), som kan behandles med paracetamol eller et ikke-steroid antiinflammatorisk middel. Det er ikke rapportert overføring av virus med intravenøs IgG-behandling.

Konklusjon

Det foreligger begrenset dokumentasjon av effekten av intravenøs IgG-behandling ved nevromuskulære sykdommer. Effekten er best dokumentert ved akutt og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati, multifokal motorisk nevropati og akutt forverring av myasthenia gravis. Preparatet er enkelt å dosere og gir generelt lite bivirkninger, men er kostbart. Vi etterlyser flere kliniske effektstudier og kostnadsanalyser. Ved slik kostbar behandling er det viktig å ha helseøkonomiske betraktninger i mente.

Anbefalte artikler