Background.
2500 new cases of lung cancer are diagnosed in Norway annually. Patients with limited disease can be operated, but many will die from the disease despite surgical treatment. The aim of the study was to review survival and recurrence, and factors which affect survival, in patients operated for lung cancer.
Material and methods.
The risk of death and recurrence of disease was assessed retrospectively in patients who had non-small lung cancer and were operated at St. Olavs University Hospital, Trondheim in the period 1994–2001. Patient data were retrieved from medical records and a database with records from thoracosurgical procedures.
Results.
190 patients (30 % women) were included in the study. Average observation time after surgery was 58.3 months (range 21–99). Adenocarcinoma was the most common histological cancer type and occurred in 57.9 % of women and 39.1 % of the men (p = 0.02). The 30-day mortality rate was 3.2 % and the 60-day rate was 4.7 %. Recurrence of the disease was found in 45.8 %, among them median time to recurrance was 9 months after the operation. 5-year survival was 42 %, as analysed by the Kaplan-Meier estimate, and survival was best for early stages of the disease. 5-year survival was better for women (53.3 %) than men (36.8 %), p = 0.05. Prognostic factors for survival, estimated by Hazard ratio for death with Cox multiple regression analysis, were sex, age at the time of operation, type of operation, tumour diameter and postoperative N-stage.
Interpretation.
Postoperative mortality and survival corresponded to data in the literature. Early stage lung cancer can be cured with surgical treatment. Our study confirms an increase in the incidence of adenocarcinoma among lung cancer patients during the last decades. Female sex is a positive prognostic factor for survival, as is young age, small tumor size, standard lobectomy, and absence of lymph node metastases.
Tabell
Hovedbudskap |
|
Lungekreft er den kreftform som forårsaker flest dødsfall i den vestlige verden. I Norge er det ca. 2 500 nye tilfeller av primær lungekreft per år (1), og andelen som blir operert var inntil for få år siden ca. 16 % (2). Kirurgisk behandling er den etablerte behandlingsformen ved ikke-småcellet lungekreft med begrenset sykdom (3, 4). Nyere studier har vist at adjuvant kjemoterapi etter radikal kirurgi ved stadium IB-IIIA øker overlevelsen med 4–15 % (5, 6), men dette er først nylig blitt rutinemessig etterbehandling i Norge. Formålet med denne retrospektive studien var å undersøke risiko for residiv av sykdommen og overlevelse etter kirurgisk behandling for lungekreft relatert til sykdomsstadium og andre mulige prognostiske faktorer for overlevelsen.
Materiale og metode
Studien omfatter alle pasienter som ble operert for ikke-småcellet lungekreft ved Avdeling for hjerte- og lungekirurgi, St. Olavs hospital i perioden 1.1. 1994–31.12. 2001.
Følgende pasientdata ble registrert: kjønn, komorbiditet (kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) og koronarsykdom), røyking ved operasjonstidspunktet eller i løpet av de siste 20 år, spirometri (vitalkapasitet og FEV₁), alder ved operasjon, operasjonsdato, operasjonsprosedyrer, tumorstørrelse (postoperativ), histopatologisk diagnose, klinisk og postoperativ TNM-klassifisering/stadieinndeling, tidspunkt og anatomisk lokalisasjon ved ev. første residiv og tidspunkt for ev. død, samt dødsårsak.
Den preoperative utredningen besto av CT thorax/øvre abdomen og bronkoskopi. Skjelettscintigrafi og CT cerebrum ble gjort ved mistanke om hhv. skjelett- og hjernemetastaser. MR thorax er unntaksvis utført, hovedsakelig ved tumorer om vokste inn mot mediastinum. Thoraxradiologer har revurdert de CT-bildene der beskrivelsene i seg selv ikke var gode nok til å fastsette et mest mulig korrekt klinisk stadium.
TNM-klassifiseringen er gjort i henhold til Revised International System for Staging and Regional Node Classification, 1997 (3) og inndelt i stadium I-IV. Patolog revurderte de histologiske preparatene ved udifferensiert karsinom. Ved hjelp av nye immunhistokjemiske undersøkelser ble disse inndelt i hhv. plate-, adeno- eller storcellet karsinom. Mediastinoskopi ble ikke gjort før 1997, men deretter hos i alt 12 pasienter (6,3 %) der CT thorax viste forstørrede lymfeknuter i mediastinum.
Standard operasjonsprosedyre var lateral torakotomi med lobektomi, ev. bilobektomi eller pneumonektomi der dette var nødvendig for å oppnå kirurgisk radikalitet, og hvis spirometriverdiene tillot dette.
Pasientdata og statistikk
Pasientdata ble hentet fra sykehusets journaler og avdelingens thoraxkirurgiske database. Der pasientene er fulgt opp etter operasjonen ved andre institusjoner enn St. Olavs hospital, har man ved henvendelse til institusjonen bedt om journalutskrift og epikriser og registrert de primære endepunkter som død, residiv og dødsårsak. Ved død utenfor sykehus er primærlege tilskrevet der dødsårsaken var usikker. Data er registrert og analysert i SPSS versjon 15 (SPSS, Chicago). Sammenlikning av kontinuerlige variabler er foretatt med Mann-Whitneys U-test, og kategoriske data er evaluert ved hjelp av Pearsons khikvadrattest. Overlevelsesanalyser ble gjort etter Kaplan-Meier-metoden og logranktest.
Betydningen av kliniske prognostiske faktorer for overlevelse ble undersøkt med univariat og multivariat Cox regresjonsanalyse. De følgende variabler ble analysert i den univariate Cox-modellen: kjønn, koronarsykdom, kols, FEV1, operasjonstype, histologisk diagnose, postoperativ T-status, postoperativ N-status, tumordiameter, alder ved operasjon og røyking siste 20 år før operasjon. De faktorer som påvirket overlevelsen statistisk signifikant (p ≤ 0,05) i den univariate modellen, ble inkludert i den multivariate modellen, dessuten alder ved operasjon.
Studien er godkjent av Regional komité for medisinsk forskningsetikk, Helseregion Midt-Norge, av Norsk Samfunnsvitenskapelige Datatjeneste og av Datatilsynet.
Resultater
I alt 190 pasienter ble operert for ikke-småcellet lungekreft i studieperioden, hvorav 133 var menn (70 %) og 57 (30 %) var kvinner (tab 1). Det var ingen kjønnsforskjeller i forekomst av kols, røykevaner, spirometriske verdier eller øvrige kliniske stadier. Forsert ekspiratorisk volum i ett sekund (FEV₁) lå på 44–126 % av forventet verdi, og 25 % av verdiene var 70 % eller lavere. Tilsvarende var vitalkapasitet 36–160 % av forventet verdi, og 24 % hadde verdier på 80 % eller lavere.
Tabell 1
Preoperative karakteristika av 190 pasienter operert for ikke-småcellet lungekreft ved St. Olavs hospital i perioden 1994–2001
Kvinner |
Menn |
Totalt |
P-verdi¹ |
|
Antall (%) |
57 (30) |
133 (70) |
190 (100) |
– |
Alder (år), gjennomsnitt, (spredning) |
62 (41–84) |
68 (36–82) |
66 (36–84) |
0,01 |
Koronarsykdom, antall (%) |
5 (9) |
29 (22) |
29 (15) |
0,03 |
Kols², antall (%) |
5 (8) |
8 (6) |
13 (7) |
0,50 |
Klinisk stadium I, antall (%) |
41 (72) |
79 (59) |
120 (63) |
0,10 |
Klinisk stadium II, antall (%) |
5 (9) |
29 (22) |
34 (18) |
0,03 |
Klinisk stadium III, antall (%) |
10 (18) |
24 (18) |
34 (18) |
0,93 |
Klinisk stadium IV, antall (%) |
1 (2) |
1 (1) |
2 (1) |
0,54 |
[i] |
[i] ¹Forskjell mellom kvinner og menn
²Kronisk obstruktiv lungesykdom
Operasjonstyper
Operasjonen var på høyre side hos 52,1 %. Lobektomi (51 %) var det hyppigste inngrepet, etterfulgt av pneumonektomi (28 %) og bilobektomi (8 %). Sublobær reseksjon ble gjennomført pga. dårlig lungefunksjon, hjertesykdom, annen komorbiditet eller høy alder hos 11 pasienter, hos én pasient pga. perifert beliggende tumor, og hos en annen pga. mistanke om metastase. Unntaksvis ble pasienter med avanserte kliniske stadier som IIIB og IV operert. Dette gjaldt to pasienter som først var blitt behandlet for solitær hjernemetastase, deretter operert for lungekreft. Hos to pasienter forelå det en klinisk N3-situasjon, med forstørrede lymfeknuter kontralateralt i mediastinum. Den ene ble operert pga. ung alder og eget ønske, hos den andre manglet man histologisk diagnose preoperativt. Sju pasienter hadde klinisk tumorstadium IIIB av type T4N0M0. Hos fem av disse skyldtes T4-status satellittumor, dvs. at det forelå to svulster i samme lapp. En pasient ble antatt å ha leiomyosarkom, mens en annen ble operert på vital indikasjon pga. abscess i lungen.
Adenokarsinom var den vanligst histologiske diagnose både totalt og hos kvinner (tab 2). Kvinner hadde dessuten størst andel av postoperativ T1- og N2-status. Det var flest tilfeller av plateepitelcancer hos menn, og de hadde gjennomsnittlig en større primærtumor. Det var ingen forskjell når det gjaldt øvrig preoperativ T- og N-status, operasjonstype eller postoperativt stadium.
Tabell 2
Per- og postoperative karakteristika av 190 pasienter operert for ikke-småcellet lungekreft ved St. Olavs hospital i perioden 1994–2001. Fordelt på kvinner, menn og totalt
Antall (%) |
||||
Kvinner |
Menn |
Totalt |
P-verdi¹ |
|
Histologisk diagnose | ||||
Plateepitelkarsinom |
15 (26) |
67 (50) |
82 (43) |
0,002 |
Adenokarsinom |
33 (58) |
52 (39) |
85 (45) |
0,02 |
Storcellet karsinom |
9 (16) |
14 (11) |
23 (12) |
0,31 |
Postoperativ T-status | ||||
T 1 |
21 (37) |
28 (21) |
49 (26) |
0,02 |
T 2 |
29 (51) |
84 (63) |
113 (60) |
0,11 |
T 3 |
3 (5) |
7 (5) |
10 (5) |
1,00 |
T 4 |
4 (7) |
14 (11) |
18 (10) |
0,45 |
Postoperativ N-status | ||||
N 0 |
34 (60) |
87 (65) |
121 (64) |
0,45 |
N 1 |
11 (20) |
35 (26) |
46 (24) |
0,30 |
N 2 |
12 (21) |
9 (7) |
21 (11) |
0,004 |
N 3 |
0 (0) |
2 (2) |
2 (1) |
0,35 |
Tumordiameter i cm, median (spredning) |
3,4 (0,6–8,5) |
4,0 (0,9–13) |
4,0 (0,6–13) |
0,05 |
[i] |
[i] ¹Forskjell mellom kvinner og menn
Operasjonsmortalitet og residiv
Gjennomsnittlig observasjonstid etter kirurgi var 58,3 md. (spredning 21–99 md). 30-dagers operasjonsmortalitet var 3,2 % (6/190), hvorav alle var menn. 60-dagersmortalitet var 4,7 % (9/190), hvorav 2/9 (22,2 %) var kvinner. Under observasjonstiden utviklet 87 av pasientene (45,8 %) residiv i en eller flere anatomiske lokalisasjoner. De fleste residiv utviklet seg intratorakalt, dernest i hjernen (fig 1). Av dem som fikk residiv, var median tid til residiv ni måneder etter operasjon. Det var en tendens til lengre tidsintervall fra operasjon til residiv hos kvinner enn hos menn, hhv. ti og ni måneder, men forskjellen var ikke statistisk signifikant.

Overlevelse
Under observasjonsperioden døde 109 (57,4 %) av pasientene. 11 pasienter (5,8 %) døde av annen årsak enn lungekreft, og hos 8 (4,2 %) var dødsårsaken usikker.
Femårsoverlevelse for hele materialet var 41,5 %, bedre hos kvinner enn hos menn (fig 2), 53,3 % mot 36,8 % (p = 0,05). Fordelt på postoperative stadier var overlevelsen 54,5 % ved stadium I, 37,9 % ved stadium II, 19,2 % ved stadium III og 0 % ved stadium IV.

Resultater fra den univariate Cox regresjonsanalyse er presentert i tabell 3. Hasardrate for død var statistisk signifikant assosiert med pasientens kjønn, operasjonstype, postoperativ T- og N-status samt tumordiameter. Ved multivariat analyse fant vi at kjønn, operasjonstype, postoperativ N-status, tumordiameter samt operasjonsalder var uavhengige prediktive variabler for overlevelse.
Tabell 3
Uni- og multivariate hasardrater ved Cox regresjonsanalyse for dødelighet etter kirurgisk behandling for lungekreft
Univariat hasardrate (95 % KI) |
P-verdi |
Multivariat hasardrate (95 % KI) |
P-verdi |
|
Kjønn | ||||
Menn |
Referanse |
|||
Kvinner |
0,65 (0,41–1,00) |
0,05 |
0,58 (0,34–0,98) |
0,04 |
Operasjonstype |
< 0,001 |
0,04 |
||
Lobektomi |
Referanse |
|||
Bilobektomi |
1,25 (0,60–2,81) |
0,59 |
1,29 (0,57–2,94) |
0,54 |
Kilereseksjon |
2,28 (1,14–4,59) |
0,02 |
2,51 (1,08–5,85) |
0,03 |
Pulmektomi |
2,85 (1,84–4,42) |
< 0,001 |
1,96 (1,18–3,28) |
0,01 |
Eksplorativ torakotomi |
5,48 (2,78–10,80) |
< 0,001 |
1,70 (0,44–6,61) |
0,44 |
Postoperativ T-status |
0,005 |
0,84 |
||
T1 |
Referanse |
|||
T2 |
1,67 (1,02–2,74) |
0,04 |
1,07 (0,57–2,02) |
0,83 |
T3 |
3,21 (1,42–7,27) |
0,01 |
0,77 (0,27–2,25) |
0,64 |
T4 |
2,78 (1,43–5,40) |
0,003 |
1,21 (0,47–3,11) |
0,69 |
Postoperativ N-status |
< 0,001 |
< 0,001 |
||
N0 |
Referanse |
|||
N1 |
1,72 (1,10–2,68) |
0,02 |
1,88 (1,13–3,12) |
0,02 |
N2 |
4,20 (2,47–7,14) |
< 0,001 |
5,52 (2,70–11,29) |
< 0,001 |
N3 |
5,40 (1,30–22,38) |
0,02 |
3,00 (0,63–14,22) |
0,17 |
Øvrig¹ |
||||
Tumordiameter (cm) |
1,15 (1,06–1,24) |
< 0,001 |
1,13 (1,01–1,26) |
0,03 |
Alder (år) |
1,01 (0,99–1,04) |
0,17 |
1,03 (1,00–1,05) |
0,02 |
[i] Følgende variabler påvirket ikke overlevelsen i den univariate modellen og er ikke inkludert i den multivariate modellen (univariate resultater ikke vist i tabellen): histologisk diagnose, forekomst av kronisk obstruktiv lungesykdom eller koronarsykdom, og røyking siste 20 år før operasjon |
[i] ¹Kontinuerlige variabler
Diskusjon
30-dagers og 60- dagers operasjonsmortalitet på henholdsvis 3,2 % og 4,7 % ligger innenfor det som anses akseptabelt internasjonalt i lungekreftkirurgi (7). I en studie av 175 pasienter operert for lungekreft ved St. Olavs hospital i perioden 2002–05 var 30-dagersmortalitet sunket til 2,3 %, mens 60-dagersmortalitet var nærmest uendret (5,1 %). Hovedårsaken til denne fremgangen var sannsynligvis regional sentralisering av lungekreftkirurgien i egen hjerte-lunge-klinikk og forbedringer i postoperativ intensivmedisin (8).
Femårsoverlevelse for hele materialet var 41,5 %, med variasjon fra 55,9 % til 0 % fra stadium I til IV. Disse tallene samstemmer med tidligere undersøkelser (3, 4). I en studie av Strand og medarbeidere, der alle lungekreftpasienter i Norge fra omtrent samme tidsrom (1993–2002) som vår studie var inkludert, var femårs observert overlevelse 40,9 %, mens 30-dagers operasjonsmortalitet var noe høyere enn i vår studie med 4,8 % (2).
Det lave antall mediastinoskopier var uttrykk for en konservativ holdning til denne type undersøkelse i den aktuelle tidsperioden. Ved St. Olavs hospital har dette etter 2002 vært en rutinemessig undersøkelse ved patologiske funn i mediastinum vurdert med CT-undersøkelse og da med bruk av videomediastinoskopisk utstyr. For de siste 1–2 års vedkommende har man også benyttet ultralydbronkoskopi med transbronkial finnålsaspirasjon (EBUS-TBNA).
To pasienter ble operert for lungekreft etter at de først var behandlet for solitær hjernemetastase. Dette er stadig kontroversielt, men spredning til hjernen er i praksis det eneste unntaket hvor man finner operasjonsindikasjon ved metastatisk sykdom utenom lunge. Vitenskapelig støttes dette synspunktet i en nylig publisert metaanalyse som viser at lungekreftkirurgi kan gi lengre levetid forutsatt at hjernemetastaser er fjernet komplett og det ikke forekommer lymfeknutemetastaser i mediastinum (9).
Vårt materiale bekrefter en trend som har vært i de siste tiårene med økt andel adenokarsinom ved lungekreft (10–12). Mindre nikotin i nyere sigaretter med derav følgende dypere inhalering ved røyking, samt økt innhold av nitrosaminer og mindre tjære er postulert som mulige forklaringer på denne endringen av histologisk diagnose over tid (10–12). Vi fant imidlertid ingen sammenheng mellom histologisk krefttype og overlevelse i vår studie.
Forekomst av koronarsykdom og kols påvirket ikke postoperativ overlevelse i denne studien (data ikke vist). Dette er i motsetning til en annen norsk studie hvor FEV₁ < 80 % predikerte redusert langtidsoverlevelse (13). I vår studie kan fravær av en slik sammenheng skyldes seleksjon, ved at pasienter med uttalt komorbiditet og dårlig lungefunksjon i større grad ble ekskludert fra kirurgisk behandling i denne tidsperioden. Dernest kan antall pasienter i studien være for lite til å få frem statistisk signifikante resultater. Som retrospektiv undersøkelse kan dessuten journalopplysninger om komorbiditet være mangelfulle. Som eksempel var det kun 7 % av pasientene som preoperativt hadde diagnosen kronisk obstruktiv lungesykdom. Dette er sannsynligvis underdiagnostisert da 25 % av pasientene hadde FEV₁ på 70 % eller lavere, mens 24 % hadde vitalkapasitet på 80 % eller lavere i forhold til forventet verdi.
Økt tumorstørrelse ga dårligere overlevelse i vår studie. Det må bemerkes at tumorstørrelse ikke er direkte ivaretatt ved den TNM-klassifiseringen som er blitt benyttet, med unntak av angivelse om tumor er større eller mindre enn 3 cm i største diameter. Dette er blitt endret i den reviderte 7. utgave av TNM-klassifiseringen som ble gjort gjeldende fra juli 2009, der grad av tumorstørrelse har konsekvens for tumorstatus (14). Kilereseksjon (13 pasienter) hadde en høyere risiko for død enn lobektomi og bilobektomi, til tross for at det kirurgiske inngrepet er mindre. Kilereseksjon ble hovedsakelig utført hos pasienter med vesentlig redusert kardiopulmonal status. Sublobære reseksjoner bør bare brukes unntaksvis og lobektomi anbefales fortsatt som hovedmetode ved lungekreftkirurgi (15).
Kvinner levde lenger enn menn i vår undersøkelse. Det samsvarer med tidligere undersøkelser (16). I Norden har kvinner generelt sett høyere forventet levealder enn menn, gjennomsnittlig 4,8 år per 2005 (17). Overlevelse i forhold til forventet levetid er tidligere blitt undersøkt i en retrospektiv studie av Båtevik og medarbeidere, med oppfølging av 351 pasienter etter lungekreftkirurgi (18). Det ble her funnet en femårs relativ overlevelse hos kvinner i forhold til forventet levealder på 66,1 % (KI 55,3–76,9 %), mens tilsvarende hos menn var 45,7 % (KI 37,4–54,0 %). Forskjellen i overlevelse mellom kvinner og menn i vår undersøkelse besto også etter justering for de øvrige faktorer og bekrefter at det å være kvinne er en gunstig prognostisk faktor for overlevelse etter lungekreftkirurgi (18). Øvrige gunstige faktorer er lav alder, liten tumorstørrelse, standard lobektomi som operasjonsprosedyre og fravær av lymfeknutemetastaser.
Oppgitte interessekonflikter:
Ingen
- 1.
Number of new cases by primary site and sex – 2007, table 4. Cancer in Norway 2007. Oslo: Kreftregisteret, 2007.
- 2.
Strand TE, Rostad H, Møller B et al. Survival after resection for primary lung cancer: a population-based material of 3,211 resected patients. Thorax 2006; 61: 710–5.
- 3.
Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997; 111: 1710–7.
- 4.
Fang D, Zhang D, Huang G et. al. Results of surgical resection of patients with primary lung cancer: a retrospective analysis of 1,905 cases. Ann Thorac Surg 2001; 72: 1155–9.
- 5.
Arriagada R, Bergman B, Dunant A et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351–60.
- 6.
Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2006; 7: 719–27.
- 7.
Bach, PB, Cramer LD, Shrag DD et al. The infuence of hospital volume on survival after resection for lung cancer. N Engl J Med 2001; 345: 181–8.
- 8.
Bjertnæs AS, Gundersen KH, Nilsen TI et al. Postoperative resultater innen 60 dager ved operativ behandling av ikke-småcellet lungekreft. Kirurgen 2008; 2: 8–11.
- 9.
Modi A, Vohra HA, Weeden DF. Does surgery for primary non-small cell lung cancer and cerebral metastasis have any impact on survival? Interact CardioVasc Thorac Surg 2009; 8: 467–73.
- 10.
Belani CP, Marts S, Schiller J et al. Women and lung cancer: epidemiology, tumor biology, and emerging trends in clinical research. Lung Cancer 2007; 55: 15–23.
- 11.
Wynder EL, Muscat JE. The changing epidemiology of smoking and lung cancer histology. Environ Health Perspect 1995; 103 (suppl 8): 143–8.
- 12.
Janssen-Heijnen ML, Coebergh JW. The changing epidemiology of lung cancer in Europe. Lung Cancer 2003; 41: 245–58.
- 13.
Roth K, Nilsen TI, Hatlen E et al. Predictors of long time survival after lung cancer surgery: a retrospective cohort study. BMC Pulm Med 2008; 8: 22.
- 14.
Goldstraw P, Crowley J, Chansky K et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage grouping in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2: 706–14. Erratum: J Thorac Oncol 2007; 2: 985.
- 15.
Kraev A, Rassias D, Vetto J et al. Wedge resection vs lobectomy: 10-year survival in stage I primary lung cancer. Chest 2007; 131: 136–40.
- 16.
Visbal AL, Williams BA, Nichols FC et al. Gender differences in non-small-cell lung cancer survival: an analysis of 4,618 patients diagnosed between 1997 and 2002. Ann Thorac Surg 2004; 78: 209–15.
- 17.
Forventet levealder etter land, kjønn og alder. Nordiske land 2005. Statistisk årbok 2006. Oslo: Statistisk sentralbyrå, 2006.
- 18.
Båtevik R, Grong K, Segadal L et al. The female gender has a positive effect on survival independent of background life expectancy following surgical resection of primary non-small cell lung cancer: a study of absolute and relative survival over15 years. Lung Cancer 2005; 47: 173–81.