Oversiktsartikkel

Narkolepsi og andre hypersomnier

Tema: Søvn
    Trond Sand, Harald Schrader
    Se alle artikler
    Trond Sand

    Email: trond.sand@ntnu.no

    Institutt for nevromedisin

    Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet

    og

    Avdeling for nevrologi og klinisk nevrofysiologi

    St. Olavs hospital

    7006 Trondheim

    Se alle artikler
    Harald Schrader

    Avdeling for nevrologi og klinisk nevrofysiologi

    St. Olavs hospital

    og

    Institutt for nevromedisin

    Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Narkolepsi deles nå inn i tre undergrupper: narkolepsi med og narkolepsi uten tap av muskeltonus ved emosjonell påvirkning (katapleksi) og narkolepsi sekundært til andre medisinske tilstander. Mange pasienter med hypersomni får for sen diagnose.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Utvalgt litteratur etter et ikke-systematisk søk i PubMed er gjennomgått. Forfatternes erfaring med diagnostikk og behandling av narkolepsi og andre hypersomnier er benyttet.

    Resultater.

    Resultater.

    Søvnanfall og katapleksi er de viktigste symptomene ved narkolepsi med katapleksi. Tap av hypokretinproduserende celler anses som årsak til lidelsen. Fravær av vevstypeantigenet HLA DQB1*0602 utelukker langt på vei diagnosen narkolepsi med katapleksi. Narkolepsi uten katapleksi forekommer mer sjelden og har et annet biologisk grunnlag. Differensialdiagnostisk utredning er viktig for å klarlegge om en hypersomni er assosiert med obstruktiv søvnapné eller nevrologisk eller psykiatrisk sykdom. Polysomnografi og multippel søvnlatens-test er viktig i utredningen. Bestemmelse av hypokretin i spinalvæske bør utføres hos de fleste pasienter. Metylfenidat og andre sentralstimulerende medikamenter er mest effektivt mot søvnanfall. Trisykliske antidepressiver, unntaksvis andre, nyere medikamenter, kan motvirke katapleksi.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Narkolepsi kan påvirke utdanning og yrkesliv. Medikamentell behandling er tilgjengelig. Ved mistanke om narkolepsi bør fastlegen henvise til utredning i søvnsenter eller sykehus med etablert søvndiagnostisk kompetanse.

    Abstract

    Background.

    Narcolepsy is currently categorized into three groups; narcolepsy with and without emotionally triggered loss of muscle tone (cataplexy), and narcolepsy secondary to other medical conditions. Many patients with hypersomnia are diagnosed too late. The article presents a review of this field.

    Material and methods.

    Sources are literature identified through a non-systematic Pub-Med search and the authors’ personal experience with diagnosing and treating patients with narcolepsy and other hypersomnias.

    Results.

    Sleep attacks and emotionally triggered loss of muscle tone are the most important symptoms of narcolepsy with cataplexy. Loss of hypocretin-producing cells is considered to be the cause. Absence of the tissue antigen HLA DQB1*0602 renders narcolepsy an unlikely diagnosis. Narcolepsy without cataplexy occurs less frequently and may have another biological basis. A differential diagnostic evaluation is important to determine whether hypersomnia is associated with obstructive sleep apnea, neurological disease or psychiatric disorders. Polysomnography and multiple sleep latency tests are important diagnostic tools. Hypocretine levels in the cerebrospinal fluid should be measured in most patients. Methylphenidate and other CNS-stimulants are the most potent drugs for treatment of sleep attacks. Tricyclic antidepressive drugs and some newer drugs may be efficient in cataplexy.

    Interpretation.

    Narcolepsy may affect education and work-life. Medication is available. Regular general practitioners should refer patients suspected of having narcolepsy for evaluation in a sleep centre or a hospital with established routines for diagnosis of sleep disorders.

    Artikkel

    Narkolepsi er den best kjente årsak til økt søvntrang (hypersomni). De klassiske symptomene er anfall med innsovning på dagtid og unormal nattesøvn, katapleksi (tap av muskeltonus utløst av sinne, spøk eller glede), søvnparalyse (kortvarig muskellammelse etter oppvåkning) og hypnagoge/hypnopompe hallusinasjoner (drømmelik opplevelse i våken tilstand før innsovning/etter oppvåkning). De to sistnevnte symptomene i den klassiske tetraden forekommer ikke alltid, de kan oppleves hos friske og anses nå derfor som uspesifikke. Katapleksi forekommer heller ikke hos alle, og noen ganger kan narkolepsi forekomme sekundært til andre hjernesykdommer eller medisinske tilstander (1–3).

    Den internasjonale klassifikasjonen av søvnsykdommer er nylig endret (4, 5). Det er derfor hensiktsmessig med en inndeling av narkolepsi i tre undergrupper (ramme 1). Symptomene oppstår som regel i 15–25 års alder, men forekommer av og til tidlig i barndommen. Katapleksi debuterer vanligvis flere år etter hypersomnien, og diagnosen stilles gjerne flere år etter symptomdebut. Mange narkolepsipasienter er overvektige. Sykdommen har betydning for utdanningsmessig og sosial prognose (1).

    Ramme 1

    Tilstander med sentralt betingede hypersomnier, forenklet etter den reviderte internasjonale klassifikasjon av søvnsykdommer (4, 5)

    • Narkolepsi med katapleksi

    • Narkolepsi uten katapleksi

    • Sekundær narkolepsi

    • Rekurrent hypersomni

      •  

        Menstruasjonsrelatert hypersomni

      •  

        Kleine-Levins syndrom

    • Idiopatisk hypersomni

      •  

        med lang søvntid

      •  

        uten lang søvntid

    • Sekundær hypersomni

      •  

        Sykdomsrelatert

      •  

        Medikamentell

    • Habituell hypersomni (atferdsbestemt søvndeprivasjon)

    • Ikke-organisk hypersomni

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Vi har gjennomgått litteratur etter et ikke-systematisk søk i databasen PubMed. Utvelgelsen er gjort ut fra forfatternes erfaring med diagnostikk og behandling av narkolepsi og andre hypersomnier.

    Nevrobiologisk årsak til narkolepsi

    Nevrobiologisk årsak til narkolepsi

    Forståelsen omkring årsakene til narkolepsi ble revolusjonert etter at Gautvik og medarbeidere påviste inntil da ukjente hypotalamiske nevropeptider (6). To av dem ble senere karakterisert og fikk navnet hypokretin 1 og hypokretin 2 (Hcrt-1 og Hcrt-2), omtalt også som oreksin i deler av litteraturen (2). Hypokretin produseres av celler i bakre hypothalamus som bl.a. projiserer massivt til det monaminerge systemet i hjernestammen, særlig til dopaminholdige celler i det ventrale tegmentum. Manglende hypokretinsekresjon forårsaker antakelig en ustabil tilstand i sentralnervesystemet med unormalt mange overganger mellom våkenhet, REM-søvn og NREM-søvn. Tilsynelatende oppstår da også blandingsstadier med samtidige elementer fra våkenhet og REM-søvn, noe som delvis kan forklare katapleksi, søvnparalyse og hallusinasjoner (2, 7).

    Ca. 90 % av pasientene med typisk katapleksi har meget lavt eller ikke målbart Hcrt-1-nivå i spinalvæsken. De fleste narkolepsipasienter uten katapleksi (og pasienter med idiopatisk hypersomni) har normalt Hcrt-1-nivå. Ut ifra en klinisk gullstandard er derfor sensitiviteten lav for narkolepsi uten katapleksi. Bestemmelse av hypokretinnivå i spinalvæske utføres ved Oslo universitetssykehus, Ullevål. Betydning av verdier lavt i normalområdet (påvist hos pasienter med forskjellige nevrologiske sykdommer) er usikker. Verdiene kan øke etter fysisk aktivitet og kan bli lave under behandling med serotoninreopptakshemmende medikamenter (2, 8).

    Det er svært sjelden påvist gendefekter knyttet til hypokretin hos pasienter med narkolepsi og katapleksi. I en velkjent hundemodell for narkolepsi er det påvist en mutasjon i hypokretinrespeptor-2-genet som medfører katapleksi (2).

    Epidemiologi

    Epidemiologi

    Narkolepsi med katapleksi forekommer sjelden (prevalens 0,02–0,07 %). Høyere prevalens i Japan og lavere forekomst i Israel er forenlig med genetisk disposisjon knyttet til humant leukocyttantigen (HLA). DR2- og DQ-antigener er knyttet til narkolepsi, og DQB1*0602 anses nå som den beste markør uavhengig av etnisk bakgrunn, med 85–100 % sensitivitet og 66–88 % spesifisitet (2). Forekomsten i normalpopulasjonen er imidlertid så høy (ca. 30 %) at gentest ikke kan benyttes i bekreftende (positiv) diagnostikk. Risikoen for narkolepsi hos førstegradsslektninger er heller ikke høyere enn ca. 1–2 %, og den moderate konkordansen hos eneggede tvillinger (20–30 %) viser at også (ukjente) miljøfaktorer er aktive i patogenesen (1, 2). Det har så langt ikke vært mulig å bevise hypotesen om en autoimmun patogenese bak tap av hypokretinproduserende celler hos pasienter med narkolepsi med katapleksi (9).

    Forekomsten av narkolepsi uten katapleksi er noe mer usikker og avhenger av kliniske og elektrodiagnostiske kriterier. DQB1*0602 har lav sensitivitet (ca. 40 %) i denne undergruppen.

    Sekundær narkolepsi

    Sekundær narkolepsi

    Sekundær narkolepsi er beskrevet hos et fåtall pasienter som har nevrologisk sykdom (bl.a. multippel sklerose, dystrophia myotonica, tumor i hypothalamus, Wernickes encefalopati og Prader-Willis syndrom). Slike pasienter har sikker eller sannsynlig affeksjon av bakre hypothalamus, og mange har heller ikke målbart hypokretinnivå i spinalvæsken. Von Economo beskrev tilstanden ved spanskesyken allerede i 1931 (2). Det er ikke sannsynlig at lette og moderate hodeskader kan forårsake kronisk hypersomni (10).

    Diagnostikk av narkolepsi

    Diagnostikk av narkolepsi

    Utredning av hypersomni er viktig – fordi ubehandlet sykdom kan påvirke utdanning og yrkesutøvelse og fordi effektive medikamenter er tilgjengelige (11) (ramme 2, fig 1). Pasienter med narkolepsi har typisk mange korte søvnepisoder på dagtid, og de våkner uthvilt. Epworths innsovningsskala (ESS) viser en unormalt høy skåre (> 10 av 24) (12). Katapleksien kan være kortvarig og lokal, noe som gjør diagnostikken vanskelig. Nattesøvnen er av dårlig kvalitet, med gjentatte oppvåkninger (insomni). Symptomene debuterer gjerne omkring puberteten, men kan oppstå hos barn ned til to års alder (1, 9).

    Figur 1 Skjematisk fremstilling av utredning for økt innsovningstrang på dagtid (diurnal hypersomni). Apné-hypopné-indeks …
    Figur 1 Skjematisk fremstilling av utredning for økt innsovningstrang på dagtid (diurnal hypersomni). Apné-hypopné-indeks (antall pustestopp/pustefall per time) øker normalt med alderen og betydningen av økt indeks må vurderes i en klinisk sammenheng
    Ramme 2

    Diagnostisk utredning ved hypersomni

    • Nevrologisk undersøkelse og anamnese med søvndagbok, Epworths søvnighetsskala, og søvnskjema

    • Polysomnografi og multippel søvnlatens-test

    • Blodprøve til humant levkocyttantigen-typing

    • Humant levkocyttantigen-negativ pasient med mistenkt narkolepsi: hypokretin i spinalvæske

    • Humant levkocytt antigen-positiv pasient med usikker eller atypisk kliniske symptomer: hypokretin i spinalvæske

    • Ved den minste tvil om narkolepsidiagnosen: hypokretin i spinalvæske

    • Barn med mistenkt narkolepsi uten katapleksi: hypokretin i spinalvæske

    Søvnkvalitet og innsovning (søvnlatens) skal også måles med nevrofysiologiske metoder (13). Nevrofysiologiske nasjonale retningslinjer er nylig revidert (14). Først gjøres nattlig polysomnografi etter to medikamentfrie uker. Etterpå, samme dag, gjøres en multippel søvnlatens-test (MSLT). Fire eller fem EEG-målinger utføres med to timers mellomrom fra klokken 9. Hver EEG-test varer i 15 minutter etter innsovning (eller i totalt 20 minutter i en modifisert test). REM-søvn i to av de fire eller fem registreringene tyder på narkolepsi. Hvis det er REM-søvn i kun én av fire registreringer, bør undersøkelsen gjentas med fem registreringer.

    Innsovning er definert som første 30-sekunders epoke med polygrafisk søvn, som regel stadium 1 (døs). Gjennomsnittlig søvnlatens og antall tester med REM-søvn («sleep onset REM period», SOREMP) bestemmes. Den gjennomsnittlige søvnlatens er ca. tre minutter ved narkolepsi og obstruktiv søvnapné, 6–7 minutter ved idiopatisk hypersomni og 10–12 minutter hos friske kontrollpersoner. Vi anser at en søvnlatens < 5 min tyder på sikker hypersomni. Denne terskelen gir tilfredsstillende sensitivitet og spesifisitet (80–90 %) (15, 16). Andre søvnforskere foretrekker en mindre spesifikk MSLT-prøve og påpeker at søvnlatens < 8 min også er forenlig med narkolepsi (4, 5). Store normalmaterialer mangler. Friske eldre har som regel lengre latens, men spredningen er stor. Barn har også normalt lengre latens, > 10–12 min. Pasienter med obstruktiv søvnapné kan ha like kort søvnlatens som narkolepsipasienter.

    Ambulatorisk polysomnografi eller aktigrafi over 24–36 timer eller mer kan også gi svært nyttig informasjon om søvnmønsteret gjennom døgnet. Det finnes også en multippel våkenhets-test (1, 13), der man måler søvnlatens mens forsøkspersonen sitter og forsøker å holde seg våken.

    I tillegg anbefales HLA DQB1*0602-gentest hos alle og spinalvæskeundersøkelse på Hcrt-1 hos pasienter med unormalt MSLT-resultat der det er klinisk mistanke om narkolepsi (fig 1).

    Behandling av narkolepsi

    Behandling av narkolepsi

    Narkolepsi kan medføre psykososiale problemer. Veiledning, råd og støtte er derfor viktig. Pasientene kan f.eks. ikke ha arbeid som sjåfør, og skiftarbeid og overvåkingsarbeid bør unngås. Skole og arbeidsplass må få informasjon. Det er nyttig å kunne tilrettelegge for regelmessig søvn på dagtid (narkolepsipasienter våkner uthvilt etter 20 minutter søvn i lunsjen). Omskolering kan bli nødvendig.

    Den medikamentelle behandlingen er rettet mot søvnighet og katapleksi (ramme 3). Medikamentvalg og dosering må individualiseres (17).

    Ramme 3

    Aktuelle medikamenter ved narkolepsi

    Mot søvnighet

    • Metylfenidat (5–80 mg/dag)

    • Dextroamfetamin (5–80 mg/dag)

    • Modafinil (100–200 mg/dag)

    Mot katapleksi

    • Klomipramin (10–150 mg/dag)

    • Natriumoksybat (4,5–9 g/dag)

    • Fluoksetin¹

    • Fluvoksamin¹

    • Paroksetin¹

    • Venlafaksin¹

    • Selegilin¹ (10–40 mg per dag kombinert med lavtyramindiett)

    ¹Narkolepsi er ikke godkjent indikasjon i Norge

    Tradisjonelle sentralstimulerende medikamenter som metylfenidat (og amfetamin) øker frigjøring til og/eller reduserer gjenopptak fra den synaptiske spalten av dopamin, noradrenalin og delvis serotonin. Dette er de mest effektive medisinene mot søvnighet. Bivirkninger er emosjonell irritabilitet, endret stemningsleie, paradoksal økt søvnighet, vekttap, involuntære bevegelser, takykardi og utvikling av toleranse. Misbruk er ikke dokumentert hos pasienter med sikker narkolepsi. Modafinil påvirker antakelig det adrenerge (og histaminerge?) system (18). Medikamentet er mer kostbart og mindre effektivt, men det har veldig lavt misbrukspotensial. Selv om modafinil også virker via det dopaminerge systemet, er det så langt ikke publisert kasuistikker som dokumenterer klinisk misbruk. Alvorlig hudutslett og alvorlige psykiatriske bivirkninger har nylig vært beskrevet.

    Trisykliske antidepressiver, spesielt klomipramin (19), er meget effektive i å redusere katapleksi, søvnparalyse og hallusinasjoner, men antikolinerge bivirkninger kan være problematiske (libidoreduksjon, impotens, tannemaljeskade, miksjonsforstyrrelser og ekstremitetsbevegelser under søvn). Da er serotoninreopptakshemmer et alternativ (20).

    Et nytt gruppe A-medikament (natriumoksybat) er nå godkjent mot katapleksi og kan virke gunstig på andre aksessoriske symptomer. Medikamentet tolereres vanligvis godt, kan også bedre nattesøvnen, men det er svært kostbart og kan antakelig medføre økt katapleksifrekvens etter seponering. En MAO-B-hemmer (selegilin) kan untaksvis benyttes i stedet for trisyklisk antidepressiv eller serotoninreopptakshemmer (21). Det er mulig at våkenhetsfremmende medikamenter som histamin H3-reseptorantagonister eller hypokretinreseptoragonister i fremtiden kan brukes i behandlingen av narkolepsi.

    Nedtrappingen skal være langsom for å unngå symptomforverring (rebound). Serotoninreoptakshemmere skal ikke brukes i siste trimester.

    Det foreligger dessverre ikke studier der man har sammenliknet de nye og mer kostbare medikamentene med tradisjonell behandling (f.eks. natriumoksybat mot klomipramin og modafinil mot metylfenidat). Vi vet derfor ikke om de nye medikamentene er like effektive eller om de har færre bivirkninger enn velprøvde antinarkoleptiske midlene.

    Idiopatisk hypersomni

    Idiopatisk hypersomni

    Denne eksklusjonsdiagnosen benyttes ved hypersomni uten typiske søvnanfall hvor det foreligger kort søvnlatens, oppvåkningsvansker og søvndrukkenhet etter søvn på dagtid (22). Forekomsten er omdiskutert og avhenger av hvordan de diagnostiske kriteriene anvendes. Etter vår erfaring kan tilstanden være like hyppig som narkolepsi. Andre anslag basert på pasientpopulasjoner i tertiære søvnsentre viser lavere forekomst enn narkolepsi. Symptomene oppstår i alderen 10–30 år. Patogenesen er ukjent, og det finnes ingen biomarkør. Nattesøvnen er normal eller langvarig med rikelig dyp NREM-søvn. Utredning bør omfatte polysomnografi og MSLT-registrering og, hos noen pasienter, monitorering over flere døgn med bevegelsesanalyse (aktigrafi). Det er søvnlatens i < 5 min eller i 5–10 min. Diagnostikk og forekomst avhenger også av hvordan MSLT-kriteriene benyttes for å skille mellom narkolepsi uten katapleksi og idiopatisk hypersomni (antakelig overlappende syndromer). Idiopatisk hypersomni forekommer i to undergrupper: gruppen med og gruppen uten forlenget søvntid (> 10 t).

    Idiopatisk hypersomni bør behandles med søvnhygieniske prinsipper. Reduksjon av tid i sengen fra 9–10 til 7–8 timer kan være gunstig. Hos utvalgte pasienter er det mulig å oppnå behandlingseffekt ved stimuluskontroll, søvnhygienisk regime og forsøksvis kognitiv atferdsbehandling. Modafinil er godkjent som behandling for idiopatisk hypersomni i Norge, men har etter vår erfaring moderat eller liten effekt hos en del pasienter. Serotoninreopptakshemmere, selegilin og melatonin har også vært forsøkt, men for disse medikamentene foreligger det ikke kunnskapsbasert evidens for behandlingseffekt.

    Andre hypersomnier

    Andre hypersomnier

    Hypersomni kan også være assosiert med psykiatrisk sykdom som depresjon, såkalt ikke-organisk hypersomni (4). Nattesøvnen er av dårlig kvalitet og MSLT-resultatet oftest normalt, på tross av subjektivt økt innsovningstendens. Kronisk utmattelsessyndrom og nevrologiske sykdommer hos voksne og hos barn er også ofte assosiert med hypersomni. Nøyaktig anamnese kan identifisere atferdsrelatert (habituell) årsak til hypersomnien. Periodisk hypersomni (Kleine-Levins syndrom med bl.a. hyperfagi og hyperseksualitet) eller rekurrent hypersomni (menstruasajonsrelatert) er aktuelle differensialdiagnoser (ramme 1).

    Konklusjon

    Konklusjon

    Tilstrekkelig tidlig og sikker nevrofysiologisk og nevrologisk eller barnenevrologisk diagnostikk av sykdommen er viktig, noe som også kan hjelpe pasientene til å velge rett utdanning og yrke. Det er behov for å bygge opp mer kapasitet innen nevrofysiologisk søvnlaboratoriediagnostikk i Norge. Pasienter med narkolepsi kan ha god effekt av behandling med tradisjonelle eller nye medikamenter.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Ingen

    Publisert: 8. oktober 2009
    Utgave 19,  8. oktober 2009
    Tidsskr Nor Legeforen 8. oktober 2009
    doi:
    10.4045/tidsskr.08.0655
    Manuskriptet ble mottatt 10.12. 2008 og godkjent 27.8. 2009. Medisinsk redaktør Trine B. Haugen.
    PlumX
    129
    : 
    2007-10
    Publisert: 8. oktober 2009
    Utgave 19, 8. oktober 2009
    Tidsskr Nor Legeforen 2009
    129
    : 
    2007-10
    doi: 10.4045/tidsskr.08.0655
    Manuskriptet ble mottatt 10.12. 2008 og godkjent 27.8. 2009. Medisinsk redaktør Trine B. Haugen.
    Plum Print visual indicator of research metrics PlumX Metrics
    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Nyeste ledige stillinger fra legejobber.no

    Se alle stillinger

    Motta vårt nyhetsbrev! Hold deg oppdatert om ny forskning og medisinske nyheter.

    Meld deg på
    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media