()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Bakteriell resistens mot antibiotika har utviklet seg over mange tiår og er et økende problem. I denne artikkelen gir vi en kort oppsummering av antibiotikaresistens og noen av dens biologiske trekk.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Forfatterne har mange års erfaring og interesse for fagområdet. Gjennomlesning av oversikter og enkeltarbeider er gjort, men det er ikke foretatt en systematisk litteraturgjennomgang.

    Resultater.

    Resultater.

    Utvikling av resistens skjer ved seleksjon av resistente bakteriekloner. Det er flere, ofte samvirkende molekylære årsaker til antibiotikaresistens hos bakterier, og felles for dem er at de gjør interaksjonen mellom antibiotikum og målmolekyl mindre effektiv.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Mange observasjoner av resistensutviklingen mot antibiotika og dennes fremvekst over tid gir oss signaler om at dette problemet er persisterende, kraftfullt og økende. Det vil trolig komme til å få konsekvenser for en rekke medisinske disipliner. Arbeid for å motvirke resistens på mange ulike områder er nødvendig for å bevirke at utviklingen bremses opp og for å motarbeide den så sterkt vi kan.

    Abstract

    Background.

    Antibiotic resistance has progressed over many decades and is increasingly problematic. This paper gives a short summary of antibiotic resistance and its biology.

    Material and methods.

    The authors have worked in this field for many years. References to major overviews and important work are given, but no systematic literature search has been done.

    Results.

    Development of resistance is driven by positive selection of resistant clones of bacteria. There are multiple, often interlinked molecular mechanisms behind this resistance, and they all lead to a less effective interaction between antibiotics and their target.

    Interpretation.

    Many observations of antibiotic resistance phenomena and their development over the last decades indicate that the problem is substantial, persisting and increasing. It will probably have an important impact on many medical disciplines in the future. Work to counteract this development is needed in every medical field in order to halt and hopefully counteract resistance development as strongly as we can.

    Artikkel

    I sin selvbiografi beskriver Lewis Thomas sin tid som nyutdannet lege ved Boston City Hospital i 1937. Han påpeker at lite av hva de gjorde terapeutisk den gangen, hadde stor betydning for pasientenes prognose (1). Serumbehandling av invasive pneumokokkinfeksjoner var blant de få behandlinger som endret pasientenes prognose ved å senke dødeligheten til ca. halvparten ved bakteriemisk pneumoni (2). Letaliteten ved bakteriemi for både pneumokokker og gruppe A-streptokokker var ca. 80 % uten kjemoterapi. Forholdene på sykehusene i den preantibiotiske æra er det i dag vanskelig å forestille seg (3). Gorbach skriver at den aksepterte behandling av peritonitter før antibiotikaæraen var: morfin for smerten, bønner for pasientens sjel og intens ekspektering – i påvente av at den diffuse prosessen skulle klinge av. For den halvdelen av pasientene som hadde holdt ut, kunne man så evakuere abscesser (4). Kirurgi for akutt peritonitt provoserte ofte septikemisk utvikling, så det våget man oftest ikke. Dette var ved inngangen til en ny æra. Like etter kom sulfonamidene i bruk, og få år senere også penicillin og streptomycin.

    Det at stadig nye kjemoterapeutika ble tatt i bruk fra 1940-årene og utover, førte til en betydelig optimisme. Fremskrittstroen var så fremherskende at helsedirektøren i USA i 1960-årene, W.H. Stuart, slo fast at kampen mot infeksjonssykdommene var vunnet, slik det er sitert av Spellberg og medarbeidere (5). Tilsvarende mangel på innsikt har bidratt, og bidrar fortsatt, til for svak satsing på forebyggende tiltak og forskning mange steder i verden.

    Resistensutviklingen har vært langt mer uttalt enn noen kunne ane for få år siden (5) – (8), selv om respekten for og innsikt i en slik mulig utvikling har ligget bak den relativt forsiktige holdningen til antibiotika som hele tiden er vist i Norden sammenliknet med i Sør-Europa, USA og Det fjerne østen.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    I denne oversikten vil vi, på bakgrunn av arbeid innen feltet over tid og ikke-systematisk litteratursøk etter oversiktsartikler og viktige enkeltarbeider, oppsummere resistensutviklingen og gi noen eksempler som illustrerer problemene.

    Hva er antibiotikaresistens?

    Hva er antibiotikaresistens?

    Laboratoriene kategoriserer bakterieisolater fra sykdomstilfeller som følsomme eller resistente for å gi sikkert grunnlag til klinikerne for sannsynligheten for vellykket terapi. Dataene er også vesentlige i overvåkingen av resistensutvikling. Om man lar en bakterie vokse i et medium med en tofolds fortynningsrekke av et antibiotikum, vil mikroben vokse nokså uhemmet inntil antibiotikakonsentrasjonen er så høy at bakterievekst hemmes. Den første konsentrasjonen der bakterien ikke vokser, er bakteriens hemningsverdi (minste hemmende konsentrasjon målt i mg/l: ofte angitt MIC (minimal inhibitory concentration)) overfor det undersøkte midlet (9, 10). I laboratorierutinen i dag brukes diffusjonsmetodikk, automatiserte systemer og Etester for å teste følsomhet; alle disse metoder har sitt grunnlag i fortynningsmetoden.

    Bakterier kategoriseres i tre følsomhetsgrupper: Sensitive (S), intermediære (I) og resistente (R) (tabell 1) (9) – (11).

    Tabell 1

    Noen begreper brukt i tabeller og tekst

    Betalaktamaser

    Enzymer som spalter et betalaktamantibiotikum (penicilliner, kefalosporiner, karbapenemer). Betegnes ofte etter sitt beste substrat (penicillinaser, kefalosporinase etc.). Mest bredspektret er karbapenemasene. Ekstendert spektrum-betalaktamaser (ESBL) inaktiverer nyere, bredspektrede kefalosporiner, men ikke karbapenemer

    Brytningspunkter

    Grenseverdier for MIC som definerer overgang mellom følsomhetskategoriene (se dette) S, I og R

    Hib-sykdom

    Systemisk sykdom forårsaket av Haemophilus influenzae serotype b

    Kloramfenikolacetyltransferase

    Kloramfenikolinaktiverende enzym

    ESBL

    Ekstendert spektrum-betalaktamase

    Fratricidi

    Drap på artsfrender; gir tilgang til flere gener. Kjent fra pneumokokkene

    Følsomhetskategorier for antibiotika

    Sensitive (S) stammer har så lave MIC-verdier påvist at det innebærer høy sannsynlighet for vellykket terapi med vanlig dosering av antibiotikumet.

    Intermediære (I) stammer utgjør en buffersone for å minske muligheten for at tilfeldige tekniske variasjoner skal feilklassifisere bakteriene som følsomme (11). Intermediære stammer krever eventuelt behandling med antibiotika som kan doseres høyere enn standarddosering (betalaktamer) eller at antibiotikumet konsentreres på infeksjonsstedet; som i urin.

    Resistente (R) isolater har så lav følsomhet at å bruke antibiotikumet testet gir høy sannsynlighet for terapisvikt

    MIC

    Minste veksthemmende konsentrasjon målt i mg/l (oftest angitt MIC (minimal inhibitory concentration)) overfor det undersøkte midlet

    Mosaikkgener

    Gener som ved transformasjon er endret til å inneholde biter av homologe gener fra andre bakterier. Særlig kjent fra pneumokokkene

    MRSE

    Meticillinresistente Staphylococcus epidermidis. Stammer med nytt målmolekyl som gir nedsatt følsomhet for alle betalaktamer

    MRSA

    Meticillinresistente Staphylococcus aureus. Stammer med nytt PBP-målmolekyl som gir nedsatt følsomhet for alle betalaktamer

    TEM-1-betalaktamase

    Opprinnelig en betalaktamase (ampicillinase) fra E coli oppdaget 1963 – senere spredde den seg til gonokokker, Haemophilus etc. Dessuten utgangspunkt for mange varianter hos enterobakterier som har ekstendert spektrum (ESBL) overfor bredspektrede kefalosporiner

    PBP

    Penicillinbindende proteiner. Enzymer som kryssbinder bakteriecelleveggens peptidoglykan og er målmolekyler for alle betalaktamantibiotika. De kan endres ved mutasjoner eller transformasjon; eventuelt erstattes av nytt PBP som for MRSA; slik at de gir lavere bindingsaffinitet til betalaktamer. Dette fører til lavere følsomhet

    Pneumokokker med nedsatt penicillinfølsomhet

    Pneumokokker med lavere følsomhet for penicillin. Disse kan være intermediært følsomme eller resistente. Skyldes endringer i PBPene som også etter hvert kan påvirke følsomheten for andre betalaktamer

    Transformasjon

    Evne til å ta opp og inkorporere fremmed DNA i eget genom

    Transduksjon

    Overføring av genmateriale til bakterier ved bakteriofag

    VISA

    Vankomycininsensitive (intermediært følsomme) gule stafylokokker påvist i Japan 1997

    VRE

    Høygradig vankomycinresistente enterokokker

    VRSA

    Høygradig vankomycinresistente S aureus (påvist i laboratorieforsøk i 1990-årene); påvist klinisk i USA fra 2002. Disse har samme ervervede resistensgener som induserbart vankomycinresistente enterokokker

    Når man skal kategorisere et bakterieisolat som følsomt, må man ta hensyn til mange forhold. Antibiotikakonsentrasjonene som er grenseverdier mellom kategoriene S, I og R, kalles brytningspunkter (9). For å fastlegge brytningspunkter la man lenge mest vekt på farmakokinetikk (9) – (11) for å bedømme sannsynligheten for effektiv terapi. Man sammenliknet oppnådde serum- og vevskonsentrasjoner med mikrobenes MIC-verdier in vitro (9) – (11). Mange andre forhold tas nå med i vurderingene (12): Det er den ikke-proteinbundne fraksjonen av antibiotikum i serum som er virksomt, og midlene har ulik tilgjengelighet i ulike vev (11) – (15). For å se endringer må man kjenne til hvordan følsomheten for en art fordeler seg hos stammer som er uten ervervede resistenstrekk (såkalte villtypestammer) (12). Derfor må man ha artsegne brytningspunkter for å oppdage begynnende resistens (9, 10). Doseringen av antibiotika varierer noe fra land til land. Spesielle tester kreves for å påvise noen typer resistens som betalaktamase, penicillinresistens hos pneumokokker osv. (9, 12). Nyere viten om farmakodynamikk (mikrobedrap i forhold til serumkonsentrasjon og proporsjonen av tid mellom doser da serumkonsentrasjon er høyere enn aktuelle MIC) har ført til nye behandlingsprinsipper for noen antibiotika (13) – (15). Selvsagt er kliniske behandlingsresultater helt vesentlige (16, 17).

    Ulike standarder for følsomhet i ulike land

    Ulike standarder for følsomhet i ulike land

    På grunn av forskjellig vektlegging av de mange hensyn (9, 10, 18) som ligger bak fastsetting av grenseverdier for følsomhet og resistens, foreligger det dessverre ulike systemer for følsomhetsbestemmelse i ulike land (9, 10, 18). Det dominerende systemet internasjonalt har vært det amerikanske (10), der man har lagt stor vekt på farmakokinetiske synsmåter. I Norge og Sverige har man derimot også søkt å unngå å utsette stammer som har begynt å akvirere resistens for påvirkning av samme middel; idet man tror at dette lettere vil føre videre mot resistens (10, 12). Det foregår nå en prosess for å samordne kriterier for følsomhet på de europeiske landenes premisser og dagens samlede kunnskapsnivå (19). Men det er stor forskjell i forekomst av resistens og antibiotikabruk mellom sørlige og nordlige deler av Europa.

    Molekylære mekanismer for resistens

    Molekylære mekanismer for resistens

    De viktigste mekanismene bakteriene bruker for å kunne motstå virkningen av ulike antibiotika (8), fremgår av tabell 2. Alle mekanismene gjør interaksjonen mellom antibiotikum og målmolekyl mindre effektiv.

    Tabell 2

    Hovedmekanismer for bakteriers resistensutvikling mot antimikrobielle midler. Begreper og forkortelser er forklart i tabell 1

    Antibiotika som mekanismen rammer

    Resistensmekanisme¹

    1. Endret målmolekyl (gir nedsatt bindingsaffinitet)

    Aminoglykosider

    Endret ribosomalt protein

    Betalaktamantibiotika

    Endrede penicillinbindende proteiner (PBPer):

    – Nytt PBP (MecA) hos MRSA

    – Endrede PBPer ved transformajon (f.eks pneumokokkene)

    – Endrede PBPer ved mutasjoner (f.eks. akapsulære Haemophilus influenzae)

    Erytromycin og klindamycin

    Metylering av 23S ribosomalt RNA (rRNA)

    Skjerming av målmolekyl ved nytt protein

    Kinoloner

    Mutasjoner hos DNA-gyrase og topoisomerase IV som gir lavere affinitet

    Rifampicin

    Endret RNA-polymerase

    Sulfonamider

    Ny, insensitiv dihydropteroat syntase, økt mengde enzym

    Trimetoprim

    Ny, insensitiv dihydrofolatreduktase

    Økt produksjon av målmolekyl

    Tetrasykliner

    Ribosomal skjerming

    Vankomycin

    D-laktat-terminus i stammepeptidet i petidoglykanet istedenfor D-ala

    2. Antibiotikainaktiverende enzymer (svekker eller opphever antibiotikavirkningen)

    Aminoglykosider

    Acetyltransferase, nukleotidyltransferase, fosfotransferase

    Betalaktamantibiotika

    Betalaktamaser

    Kloramfenikol

    Acetyltransferase

    3. Nedsatt opptak av antibiotikum hos mikroben (gir nedsatt konsentrasjon ved målmolekylet)

    a. Nedsatt permeabilitet

    Betalaktamantibiotika inklusive imipenem, kloramfenikol, kinoloner, tetrasykliner, trimetoprim

    Bortfall av yttermembranproteiner (poriner)

    b. Aktiv effluks

    Erytromycin

    Tetrasyklin

    Fluorokinoloner

    Karbapenemer

    Nytt eller økt effekt av membrantransportsystem i bakteriemembranen

    [i]

    [i] ¹  Hos kliniske isolater er det en økende tendens internasjonalt til at kombinasjoner av flere mekanismer forekommer samtidig: disse kan potensere hverandres effekt

    Genetisk grunnlag for resistensutvikling

    Genetisk grunnlag for resistensutvikling

    Bakteriene har en helt annen evne til å tilpasse seg nye betingelser i sitt miljø enn det flercellede organismer har. Både mikrober som forårsaker sykdom og de som tilhører vår normalflora, vil utsettes for antibiotikum når kliniske infeksjoner behandles. For bakteriene utgjør antibiotika en truende ny seleksjonsfaktor i darwinistisk forstand. Bakterienes tilpasningsevne har mange delkomponenter. Bakterier er så små at 1g bakterier svarer til godt over 1011 enkeltorganismer. Deres doblingstider kan være langt under en time. Sett i forhold til populasjonenes størrelse vil mutasjonsfrekvenser på 1/10⁷ til 1/1010 innebære at det stadig oppstår individer som tilfeldig er motstandsdyktige mot forskjellige antibiotika. Disse vil få en fordel i et miljø med seleksjonstrykk: mutantene kan overleve, og de kan relativt raskt dominere over sitt opphav.

    Det viktigste vi har lært de siste tiårene er det grunnleggende fenomenet at mikrobene i det lange løp har tilgang til mange andre mikrobers arvemasse. Riktignok er det noen begrensninger: nært beslektede bakterier utveksler lettere genelementer enn fjernt beslektede. Fenomenet betyr at også medisinsk lite aktuelle mikrober kan bidra til resistensutviklingen selv om de selv ikke forårsaker human sykdom: de kan forsyne mer aggressive naboer med resistensgener. Noen jord- og vannbakterier som finnes rundt oss overalt, er naturlig resistente og har potente resistensfaktorer. Jord og vann-bakterier som Pseudomonas, Acinetobacter og Stenotrophomonas maltophilia har stor evne til å bli multiresistente (5) – (8). De har ofte potente betalaktamaser og efflukspumper (tab 2) og stor evne til å erverve nye egenskaper, noe som trolig avspeiler de økologiske tilpasninger de må ha i naturen. Denne kategorien bakterier ble nylig nevnt som særlig problematiske av Den amerikanske infeksjonsforeningen (5). Det har lenge vært stor frykt for at karbapenemaser (svært bredspektrede betalaktamaser) skal etablere seg hos vanligere humanpatogener. Dette har dessverre allerede skjedd (20) – (22).

    Noen bakterier har evne til å plukke opp og integrere fritt DNA i sitt eget kromosom (et fenomen kalt transformasjon). Nedsatt penicillinsensitivitet hos pneumokokkene beror på at de har inkorporert biter av tilsvarende gener fra sine slektninger, de grønne streptokokkene, i sine gener som koder for penicillinbindende proteiner (PBPer). Resultatet er såkalte mosaikkgener der noen genbiter stammer fra andre arter (23). Dette gir etter hvert økende resistens mot alle betalaktamer. Fritt DNA er jevnlig til stede i bakteriepopulasjoner, idet noen bakterier går til grunne hele tiden. Noen pneumokokker har dessuten evne til å drepe andre pneumokokker (24, 25). Bakterievirus kan også formidle resistensgener mellom bakterier, en mekanisme kalt transduksjon (8).

    Om det selektive trykket er stort nok, og varer lenge nok, kan genetiske egenskaper forflytte seg selv mellom svært fjerntstående arter. Kromosomale gener kan inkorporeres i mobile genelementer som plasmider og transposoner (8). Disse elementene har et stort potensial til å spre egenskapene videre. Slike flyttbare genetiske elementer kan samtidig inneholde flere resistensfaktorer mot ulike midler. Dette gir grunnlag for koseleksjon – at for eksempel et medisinsk mindre viktig stoff selekterer stammer med resistens mot et annet, viktig middel. Vi kjenner oftest ikke til i hvilke økologiske nisjer de første resistenssteg tas. I de siste årene er det skjedd resistensutvikling som har vært uforutsett.

    Resistente kloner

    Resistente kloner

    Nye genetiske metoder har avslørt noen svært viktige forhold: blant annet for pneumokokker og gule stafylokokker ligger det noen epidemiske, kloner bak spredningen av multiresistente stammer. Disse klonene har persistert i tiår og samlet opp flere og flere resistensfaktorer. De har også vist stor evne til å spre seg over landegrensene (23, 26). Vi kjenner over 40 slike pneumokokkloner i dag (23); kloner som har stor tendens til å bli multiresistente.

    Kort om årsaker

    Kort om årsaker

    Antibiotikabruk vil uvegerlig føre til at mikrober som på forhånd er motstandsdyktige enten fra naturens side eller ved at de har ervervede egenskaper, får en fordel (5) – (8). Uvettig bruk, langvarig bruk, og bruk som veksttilskudd i husdyroppdrett må derfor bekjempes (26) – (29). Hver enkelt som forskriver antibiotika, har ikke bare et ansvar for sin egen pasient, men også for utviklingen på sikt. Data understøtter at befolkningstetthet og overforbruk av antibiotika bidrar til graden av resistens i en befolkning (30). Norge har til nå ligget rimelig godt an i antibiotikaforbruk i Europa (31), og vi har brukt smalspektrede midler i høy grad (31). Men mye kan likevel fortsatt gjøres for å bedre antibiotikabruken både i og utenfor sykehus. Selv om det ikke er slik at opphør i bruk av antibiotikum raskt fører til økt følsomhet (29, 32), er retningslinjearbeid og implementering for sykehus, veterinært bruk og allmennpraksis viktig. I 1995 ble forbud mot bruk av avoparcin i husdyrhold innført i Norge. Samtidig ble strenge anbefalinger om infeksjonskontroll vedtatt i USA. Vankomycinresistente enterokokker med epidemisk potensial har likevel persistert (28, 29).

    Men selv om vi husholder fornuftig hos oss, er den internasjonale utviklingen slik at vi er ytterst sårbare for hva som foregår andre steder. Bakterier blir brakt til oss med pasienter, som del av normalfloraen hos friske, og med mer eller mindre kontaminert mat (32) – (36).

    Resistensutviklingen over tid

    Resistensutviklingen over tid

    Oversikter over resistensutviklingen i Norge har vært gitt tidligere (37) – (39). Noen hjemlige observasjoner er likevel inkludert i tabell 3. Fra år 2000 er resistensforholdene i Norge overvåket gjennom Norsk overvåkingssystem for antibiotikaresistens i mikrober (NORM) (39). European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) gir sammenliknende europeiske data (40). Meldingssystem for infeksjonssykdommer har hatt nominativ melding av penicillinresistente pneumokokker, MRSA og VRE siden 1995 (41). Vi henviser til disse kildene for oppdaterte data.

    Tabell 3

    Forenklet oversikt over hovedtrekk fra utviklingen av antibiotikaresistens hos noen viktige humanmedisinske patogene bakterier fra 1940-årene til i dag. Begreper og forkortelser er forklart i tabell 1

    Mikrober

    1940-årene

    1950-årene

    1960-årene

    1970-årene

    1980-årene

    1990-årene

    Etter 2000

    Haemophilus

    1974 TEM-1- betalaktamase, PBP-endring

    1981 Kloramfenikolacetyltransferase

    Sterk reduksjon av Hib-sykdom etter bruk av konjugert vaksine fra 1992

    PBP-endringer fører til tredjegenerasjons- kefalosporinresistens i Sør-Korea

    Neisseria meningitidis

    1965 sulfaresistens

    PBP-endringer

    Kinolonresistens

    Neisseria gonorrhoeae

    Endrede PBPer

    1976 TEM-1 hos gonokokker

    Økende betalaktamaseresistens

    Kinolonresistens økende

    Enterobakterier

    Betalaktamase påvist hos E coli 1940

    1963 TEM-1 beta-laktamase hos E coli

    1983: ESBL hos Klebsiella

    ESBL påvist i Norge

    ESBL økende problem i Norge

    ESBLer assosiert med aminoglykosid- og kinolonresistens

    Stafylokokker

    Betalaktamase hos S aureus

    Mot 1960 Betalaktamasestabile stafylokokk- penicilliner

    MRSA fra 1961

    MRSA Norge (Trondheim)

    MRSE i økende forekomst

    MRSA: Lite problem i Norge, stort andre steder

    MRSE: Økende problem

    VISA 1997 Japan

    VRSA påvist i USA

    MRSA: Større problem også i Norge?

    Enterokokker

    Høygradig AG-resistens og 1986 vankomycinresistens

    1981 påvist med stafylokokk betalaktamase (foreløpig lite problem)

    VRE påvist i Norge 1995

    Pneumokokker

    PBP-endringer i USA og Ny-Guinea

    Utbrudd pneumokokksykdom med penicillinresistente pneumokokker i sykehus i Sør-Afrika

    1980 påvist penicillinresistens i Norge, 1983 i systemisk isolat. Økende problem i Spania, Ungarn, USA

    1990 årene: Penicillinresistens stort problem på Island. Resistens tredjegenerasjons kefalosporiner

    Økende, men lav forekomst av penicillinresistens i Norge.

    Erytromycinresistens økerReduksjon av antibiotikaresistente kloner ved bruk av konjugert vaksine fra 2000 i USA, fra 2006 i Norge?

    Noen viktige eksempler på den internasjonale resistensutviklingen gjennom de siste tiår er også gitt i tabell 3. Det fremgår at utviklingen er vesentlig, vedvarende og, av og til, skjer det større sprang. Detaljer kan også her mer hensiktsmessig finnes andre steder (5) – (8, 20) – (23, 27, 28). Av tabell 3 kan man se det hovedfenomenet at resistensfaktorer som gjør klinisk viktige antibiotika virkningsløse – som høygradig vankomycinresistens (overført til gule stafylokokker) og bredspektrede betalaktamaser (økende forekomst hos enterobakterier) – har gjort sprang over til nye bakterieslekter og -arter i løpet av få tiår. Annen resistens som nedsatt målmolekylaffinitet hos kinoloner og nedsatt penicillinfølsomhet hos pneumokokker har utviklet seg jevnt.

    Det ligger for eksempel en formidabel biologisk utvikling bak fenomenene fra oppdagelsen av den første betalaktamasen i 1940 (42) via TEM-betalaktamasen som ble oppdaget i en Escherichia coli-stamme i 1963 (43). Den ble så akvirert av Haemophilus og gonokokker i 1970-årene (tab 3). Foruten å invadere Haemophilus og gonokokker, ble TEM-1-genet utgangspunkt for viktige bredspektrede kefalosporinaser (ekstendert spektrum-betalaktamaser) hos enterobakterier ved mutasjoner rundt det aktive setet i enzymet. Denne utviklingen er selektert av betalaktamene selv. Nå kjenner man mer enn 140 varianter av dette ene enzymet. Variantene har ulike substratspesifisiteter, og mange flere, viktige, bredspektrede betalaktamaser med annet opphav finnes også (20). Man finner dessuten nå bare moderat optimisme når det gjelder å utvikle nye, effektive antibiotika – til tross for den enorme økningen i kunnskap om biokjemi og genetikk som er skjedd (5).

    To nye publikasjoner om betalaktamaser illustrerer hva vi kan stå overfor i nær fremtid: Sverige har nylig registrert større utbrudd av infeksjoner forårsaket av bakterier med ekstendert spektrum-betalaktamaser (ESBL) (44). Eksperters anbefalinger for å kontrollere utbruddene understreker hvilke omfattende tiltak som sannsynligvis må til for å mestre slike situasjoner (45). Betydelige praktiske, økonomiske, psykologiske og sosiale problemer ligger i å identifisere og isolere bærere av problematiske smittestoffer. En enda mer illevarslende utvikling er, tror vi, utbrudd av infeksjoner med klebsiellastammer som har metallobetalaktamaser som nylig er beskrevet fra Hellas (22). Metallobetalaktamaser kan inaktivere alle kjente betalaktamantibiotika, og mange nærer stor frykt for akkurat disse enzymenes utbredelse, ikke minst hos enterobakterier.

    Viktig arbeid pågår. Den første norske planen mot antibiotikaresistens ble vedtatt 1999 (46) og er nå under revisjon. Særlig trenger vi mer kunnskap om nyttige tiltak på en rekke felter og etterlevelse av tiltakene. Gode kartleggingsaktiviteter er i gang i Norge (39) og andre steder i Europa (40), men gode, og varig effektive intervensjoner har det dessverre vist seg vanskeligere å få til. Det er viktig å få til gode hygieniske rutiner i sykehus og samfunn, og det krever kontinuerlig innsats i alle ledd for å få dette til fungere godt.

    Å redusere antibiotikaforbruket, og helst eliminere alt forbruk som ikke er strengt nødvendig, er trolig sentralt for å bremse utviklingen av resistens (45). Dette vil kreve at man legger om en hel medisinsk kultur (47).

    Konklusjon

    Konklusjon

    Resistensutviklingen er samlet sett foruroligende og skyldes bakterienes store tilpasningsevne. En rekke moderne medisinske behandlingsmåter vil i fremtiden lide under betydelige infeksjonskomplikasjoner uten effektive antibiotika til profylakse og terapi. Om man skal følge føre-var-prinsippet på dette feltet, må meget stor og mangesidig innsats gjøres nå, mens det fortsatt er tid. Resistensutviklingen vil derfor kreve full oppmerksomhet og stor innsats også fremover.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Ingen

    PDF
    Skriv ut
    Relaterte artikler

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media