Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte ved systemisk AL-amyloidose

Originalartikkel Blodsykdommer Indremedisin Onkologi
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    AL-amyloidose (lettkjedeamyloidose) er en alvorlig sykdom med kort median overlevelse uten behandling. Høydose melfalan med autolog stamcellestøtte (HMAS) er en behandling som kan gi respons og økt overlevelse, men den er assosiert med toksisitet og mortalitet. Vi gjennomgår her retrospektivt de norske resultatene.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Det ble brukt spørreskjemaer og personlig kontakt med én person fra hvert sykehus der man har utført HMAS-behandling. Diagnostikk og behandling ble vurdert ut fra det som var gjeldende retningslinjer på det tidspunkt behandlingen ble gitt, og resultatene er sammenliknet med internasjonalt publiserte tall.

    Resultater.

    Resultater.

    I perioden 1997 – 2006 ble det hos 18 pasienter forsøkt høsting av stamceller. 15 fikk høydosebehandling med stamcellestøtte. Den behandlingsrelaterte mortaliteten var 20 % (tre av 15), og det var organrespons hos fem av 11 (45 %). Median overlevelse var ikke nådd ved en median observasjonstid på 55 måneder. Det var et mer komplisert forløp der pasienten hadde kjente risikofaktorer for HMAS-behandling – nedsatt nyrefunksjon, avansert hjerteaffeksjon, nedsatt funksjonsstatus og multiorgansykdom. Tre av 18 pasienter ble ikke diagnostisert i henhold til gjeldende kriterier, sju av 12 ble ikke optimalt hematologisk responsevaluert.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    AL-amyloidose er trolig underdiagnostisert i Norge, men diagnostikken er vanskelig. Resultatene av HMAS-behandling her i landet er på høyde med publiserte tall fra sentre i utlandet. Oppfølgingen av pasientene bør bedres.

    Abstract

    Background.

    AL-amyloidosis is a serious disease with a short median survival without treatment. Treatment with high-dose melphalan with autologous stem cell support (HMAS) has a potential to increase survival, but is associated with toxicity and mortality. In this paper we report the Norwegian results retrospectively.

    Material and methods.

    We used questionnaires and had personal contact with a local physician from each hospital with HMAS experience. Diagnosis and treatment were evaluated according to the guidelines at the time of treatment, and the results were compared to internationally published reports.

    Results.

    Stem cell harvesting was attempted in 18 patients from 1997 to 2006. 15 of these received HMAS treatment. Treatment-related mortality was 20 %, and 5 of 11 (45 %) had an organ response. Median survival was not reached within the 55-month median observation time. The course of the disease was more complicated when known risk factors for HMAS treatment were present, such as reduced kidney function, advanced heart involvement, reduced performance status, and multiorgan disease. Three of 18 patients were not diagnosed according to relevant guidelines. In seven of 12 patients the response to treatment was not evaluated adequately with respect to haematology.

    Interpretation.

    AL-amyloidosis is a difficult diagnosis and the condition is probably under-diagnosed in Norway. The results of HMAS treatment in Norway are comparable with those in published reports from centres abroad. The follow-up of patients should be improved.

    Main findings
    Tabell

    Hovedbudskap

    • AL-amyloidose er en vanskelig diagnose

    • Resultatene av HMAS-behandling i Norge er akseptable

    • Oppfølgingen av pasientene kunne vært bedre

    Artikkel
    Innledning

    AL-amyloidose (lettkjedeamyloidose) er den vanligste formen for systemisk amyloidose i vestlige land, med en insidens på ca. 1/100 000 (1). Det er de ti siste år kun publisert én artikkel på norsk om sykdommen (2). AL-amyloidfibriller er sammensatt av monoklonale fragmenter av (oftest) lette kjeder. Disse lette kjedene produseres i de fleste tilfeller av en plasmacelleklon, men også personer med non-Hodgkins lymfom og Waldenströms sykdom kan få AL-amyloidose. I de fleste tilfellene er plasmacelleandelen i beinmargen bare lett økt, og den kan også være innenfor normalområdet (3). Dagens behandling tar sikte på å redusere plasmacelleantallet, men fibrilløsende terapi er nå i klinisk utprøvning. Ubehandlet er median overlevelse 6 – 15 måneder fra diagnosetidspunktet (3). I to randomiserte undersøkelser av melfalan/prednisolon-behandling var det en økning av median overlevelse til 17 måneder (4). Kun 20 – 30 % av pasientene responderte hematologisk, og denne responsen kom sent. Man fant heller ikke bedring av organfunksjonen.

    Høydose melfalanbehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS-behandling) ga ved myelomatose bedre resultater enn behandling med melfalan/prednisolon og ble derfor forsøkt på pasienter med AL-amyloidose (5). Siden har det fulgt mange åpne studier (6) – (8). Den behandlingsrelaterte dødeligheten, definert som dødsfall innen 100 dager etter behandling, har i alle studier vært betraktelig høyere enn 2 – 5 % (som ses etter HMAS-behandling ved myelomatose) – den har ligget på 13 – 43 % (9). Pasienter med AL-amyloidose har ofte skade på multiple viscerale organer. Disse skadene gir økt hyppighet av alle typer behandlingskomplikasjoner. Dødsårsakene inkluderer multiorgansvikt, sepsis, hjertearytmier, mage- og tarmblødninger, nyresvikt og intraktabel hypotensjon (10).

    Resultatene av ukontrollerte studier av HMAS-behandling (6) – (11) tyder på bedre overlevelse (55 – 68 md.) og bedre organrespons (44 – 75 %) og hematologisk respons (40 – 83 %) enn med konvensjonell behandling. Imidlertid er det også publisert liknende resultater fra regimer med konvensjonell cytostatikadosering og lavere behandlingsrelatert mortalitet (12, 13), og en nyere randomisert studie viser ingen overlevelsesgevinst ved HMAS-behandling fremfor behandling med standard dose melfalan/deksametason (14). Ved utvelgelsen av pasienter til høydosebehandling med autolog stamcellestøtte blir gjerne de som ville hatt en bedre prognose også uten denne behandlingen plukket ut (15). Dagens kunnskap tyder på at HMAS-behandling kan gi objektiv respons og lengre overlevelse, men man kan ikke forvente kurasjon.

    Vi rapporterer her retrospektivt norske erfaringer med HMAS-behandling for AL-amyloidose. Pasientene er behandlet og fulgt opp ved fire av regionsykehusene (Haukeland Universitetssykehus, Rikshospitalet, St. Olavs Hospital og Ullevål universitetssykehus) i perioden 1997 – 2006.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Utvalget omfatter alle kjente norske pasienter der det i perioden 1997 – 2006 ble gjort innledende skritt til stamcellehøsting med tanke på gjennomføring av HMAS-behandling for AL-amyloidose. Pasientseleksjonen har stort sett skjedd i henhold til Comenzo og medarbeideres artikler fra 1996 (5), 1998 (16) og 2002 (10). Materialet er samlet retrospektivt ved hjelp av nøkkelpersoner ved de respektive sykehus, med observasjon til juni 2007.

    Vi utarbeidet et spørreskjema som en ansvarlig person ved hvert sykehus fylte ut for den enkelte pasient. I tillegg har det vært personlig kontakt. Spørreskjemaet inneholdt følgende hovedpunkter: diagnostikk, organdysfunksjon ved diagnosetidspunktet, behandling, kontroller og en avsluttende statusrapport. De diagnostiske kriterier var som angitt i ramme 1. Disse har ikke forandret seg i vesentlig grad i perioden, og har i hovedsak omfattet påvist amyloid, påvist M-komponent i serum og/eller urin og påvist klonal plasmacellesykdom. Samtidig skulle myelomatose definert ved tilstedeværelse av osteolytiske lesjoner i skjelettet være utelukket (17). Retningslinjer for diagnose og HMAS-behandling av AL-amyloidose i Norge har vært diskutert jevnlig i den norske stamcelletransplantasjonsgruppen, der alle universitetssykehusene er representert.

    Ramme 1

    Alle fire kriterier bør være oppfylt. Hvis det andre eller det tredje mangler, må det påvises at amyloidet består av lette kjeder. I tillegg må det tas stilling til om pasienten har en samtidig myelomatose

    Diagnostiske kriterier for systemisk AL-amyloidose

    • Avleiring av amyloid

      •  Påvist

        ved positiv farging på kongorød  eller påvist ved elektronmikroskopi

    • Klonalt immunoglobulin

      •  Monoklonalt

        immunglobulin i serum  og/eller urin eller patologisk kappa lambda-ratio i serum

    • Klonal B-cellesykdom

    • Ikke holdepunkter for annen systemisk amyloidose

    Terapien før høydosebehandling med autolog stamcellestøtte, mobiliseringsregimer før høsting og selve høydosebehandlingen er endret i perioden. Vi har forsøkt å vurdere det som er blitt gitt i forhold til det som til enhver tid fantes av dokumentasjon. I tillegg har vi vurdert behandlingen opp mot hva som anses som best dokumentert terapi i dag (17).

    Det har inntil nylig ikke vært konsensus om vurderingen av organinvolvering og av behandlingsrespons. Vi har retrospektivt forholdt oss til konsensuskriteriene, som først forelå i 2005 (18). Tabell 1 viser kriterier for organaffeksjon og tabell 2 respons- og progredieringskriterier (19). Tabell 3 viser kriterier for hematologisk respons og progrediering. Hematologisk respons vurderes på grunnlag av M-komponentkonsentrasjonen, ev. frie lette kjeder i serum. Plasmacelleandelen er hos mange normal, og er ikke noe godt mål for behandlingsrespons. Responsen ble vurdert som det beste resultatet regnet fra seks måneder etter HMAS-behandlingen til en av følgende hendelser inntraff: behov for mer behandling, progrediering (tab 3), tilbakefall av klonal sykdom, død. Vi har i tillegg evaluert overlevelsen ved dag 100 etter tilbakeføringen av stamcellene og totaloverlevelsen.

    Tabell 1

    Hver linje indikerer et selvstendig kriterium. Der hvor biopsi ikke er nevnt, kreves det at amyloid substans er påvist et annet sted. I tillegg må man vurdere om tilstanden kan ha andre årsaker. Bløtvev kan i visse tilfeller defineres som involvert etter klinisk undersøkelse og positiv biopsi annet sted (19)

    Definisjon av organaffeksjon, noe forenklet 

    Nyre

    Døgnurin > 0,5 g protein, hovedsakelig albumin

     

    Positiv nyrebiopsi + kliniske/biokjemiske tegn på nyredysfunksjon

    Hjerte

    Positiv hjertebiopsi + kliniske/biokjemiske tegn på hjertedysfunksjon

     

    Gjennomsnittlig tykkelse av ventrikkelseptum og bakre vegg > 12 mm uten hypertensjon

    Lever

    Amyloid påvist interstitielt i leverbiopsi + tegn til leverdysfunksjon

     

    Leverstørrelse > 15 cm uten hjertesykdom, målt radiologisk

     

    ALP > 1,5 ganger øvre grense av referanseområdet

    Nerve

    Positiv suralnervebiopsi

     

    Perifer: klinisk, symmetrisk, sensorimotorisk nevropati i underekstremitet

     

    Autonom: motilitetsproblemer i gastrointestinaltractus, ortostatisk hypotensjon, blæreforstyrrelser

    Gastrointestinaltractus

    Amyloid interstitielt i tarmbiopsi + symptomer (diaré, motilitetsforstyrrelser, vekttap)

    Lunge

    Positiv biopsi + lungesymptomer + interstitielle forandringer på røntgen/CT

    Bløtvev

    Klinisk tungeforstørrelse (vær tilbakeholden med biopsi pga. smerte og blødningsfare)

    Bør biopseres: muskel, lymfadenopati, karpaltunnelsyndrom, artropati, hud

    Tabell 2

    Kriterier som ikke er tilstrekkelige alene, er bundet sammen med +. Respons på nerver, lunge og bløtvev er vanskelig å objektivisere, og bedringen er vanligvis liten. Det anbefales å følge disse hovedsakelig med hematologiske responskriterier (19)

    Definisjon av organrespons og organprogrediering, noe forenklet 

     

    Respons

    Progrediering 

    Hjerte

    Septumdiameter

    Minsket med 2 mm

    Økt med 2 mm

     

    Ejeksjonsfraksjon

    Økt med 20 %

    Minket med ≥10 % +

     

    NYHA-klasse

    2 klasser forbedring +

    1 klasse forverring

     

    ingen økning i diuretika +

     

    ingen økning i veggtykkelse 

    Nyre

    Protein i døgnurin

    Minske 50 % (minst 0,5 g) +

    Øke med 50 % (minst 1 g)

     

    ikke 25 % forverring av glomerolusfiltrasjonsraten 

     

    25 % forbedring av glomerolusfiltrasjonsraten

    25 % forverring av glomerolusfiltrasjonsraten

    Lever

    ALP

    Minske 50 %

    Øke 50 % over laveste verdi

     

     Størrelse 

    Minske 2 cm 

    Tabell 3

    Måling av frie lette kjeder er et supplement til måling av M-komponent i serum og urin, og skal hovedsakelig brukes som responskriterium hos pasienter der slik M-komponent ikke finnes (19)

    Definisjon av hematologisk respons og progrediering, noe forenklet 

    Komplett respons

    Serum og urin negativ for monoklonal komponent 

     

    Normal ratio av frie lette kjeder

     

    Beinmarg < 5 % plasmaceller 

    Partiell respons

    50 % reduksjon av monoklonal komponent 

    Progrediering

    Fra komplett respons:

     

     Enhver monoklonal komponent, inkludert abnormal ratio av frie lette kjeder

     

    Fra partiell respons eller stabil situasjon:

     

     50 % økning i monoklonal komponent 

     

     50 % økning av frie lette kjeder til over 10 mg/100 ml 

    Stabil sykdom

     Ikke komplett respons, ikke partiell respons, ikke progrediering

    Resultater

    Resultater

    Pasientene

    Pasientene

    Totalt 17 pasienter startet i perioden innledende behandling med tanke på senere stamcellehøsting. Ytterligere en pasient ble transplantert med stamceller fra syngen tvilling. Tre av disse 18 fikk ikke HMAS-behandling på grunn av tilkomne kontraindikasjoner – én utviklet nyresvikt etter mobilisering med granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), en annen fikk nyresvikt etter mobilisering med granulocyttkolonistimulerende faktor og cyklofosfamid (her var dessuten høstingen mislykket) og hos den siste var de mobiliserte stamceller ikke viable slik at HMAS-behandling ikke kunne utføres.

    Median alder var 55 år (47 – 64 år). Mediant antall affiserte organer var tre, med et gjennomsnitt på 2,6. Tre pasienter hadde NYHA-klasse > I. En av disse var blant de tre som ikke fikk HMAS-behandling, de to andre døde i løpet av de første 100 dagene. Nyreaffeksjon (n = 14), leveraffeksjon (n = 9) og hjerteaffeksjon (n = 8) var hyppigst i vårt materiale. Pasientkarakteristika er vist i tabell 4.

    Tabell 4

    Pasientene. Åpne felter = ikke undersøkt eller uaffisert organ. P = progrediering, R = respons, PR = partiell respons, CR = komplett respons, S = stabil sykdom

    Pasientkarakteristika 

    Pasient

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    7

    8

    9

    10

    11

    12

    13

    14

    15

    16

    17

    18

    Hjerteaffeksjon

    Ja

    Ja

    Nei

    Ja

    Nei

    Ja

    Nei

    Nei

    Ja

    Ja

    Ja

    Nei

    Nei

    Nei

    Nei

    Ja

    Nei

    Ja

    GFR (ml/t)

    41

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    > 60

    Antall organer

    2

    4

    1

    4

    2

    3

    3

    3

    2

    3

    3

    5

    1

    3

    1

    3

    2

    3

    WHO-klasse

     

     

    1

    1

    1

    1

    0 – 1

    0

    1

    0

    1

    1

    1

    1

    1

     

    1

    1

    NYHA-klasse

    2

    3

    1

     

    1

    1

    0

    1

    1

     

     

    0

    0 – 1

    1

     

    2

     

     

    Kongopositivitet

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

     

    Ja

    Ja

    Ja

    Påvist lette kjederi amyloidet

     

    Ja

     

    Ja

    Ja

    Nei

    Ja

     

     

    Nei

    Ja

     

    Ja

     

    Ja

     

    Ja

     

    M-komponent

    Ja

    Ja

    Ja

    Nei

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Prosent plasmakomponent i beinmarg

    40

    50

    2

    10

    25

     

    2

    8

    1

    11

    29

    8

    30

    8

    15

    7

    10

    > 4

    Klonale plasmaceller

    Ja

    Ja

    Nei

    Ja

     

     

    Ja

     

    Nei

     

    Ja

     

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Ja

    Status

    Død

    Død

    Død

    Død

    Død

    Død

    I live

    I live

    I live

    I live

    I live

    I live

    I live

    I live

    I live

    Død

    I live

    I live

    Overlevelse (md.)

    0,6

    0,4

    1,8

    32

    20

    72

    56

    115

    18

    36

    31

    55

    71

    54

    6

    Ikke evaluerbare da HMAS-behandling ikke ble utført

    Organrespons

    Ikke evaluerbare pga. behandlings-relatert mortalitet

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    – Hjerte

    P

    P

     

     

     

     

    – Nyre

    P

     

     

    S

    R

    R

    R

    R

    P

    S

    – Lever

    S

    S

     

    S

    R

    R

    R

    Hematologisk respons

     

     

     

     

     

    S

    PR

    S

    CR

     

     

    CR

    Diagnose

    Diagnose

    Ingen av pasientene hadde osteolytiske lesjoner, tre ble imidlertid ikke undersøkt med tanke på dette. 11 av 18 pasienter hadde lette kjeder av typen lambda.

    Amyloidpåvisning. Alle pasientene fikk påvist amyloide substanser i minst ett organ – ved kongorød farging (17 tilfeller) og/eller ved elektronmikroskopisk undersøkelse (to tilfeller). Åtte fikk i tillegg påvist lette kjeder i amyloidet med immunhistokjemi, som i sju tilfeller samsvarte med M-komponenten (pasient 4 hadde ingen påvisbar M-komponent).

    M-komponent. 17 av pasientene hadde M-komponent i serum og/eller urin, hvorav to kun målt ved patologisk ratio av frie lette kjeder.

    Plasmacelleneoplasi. 15 av pasientene hadde > 4 % plasmaceller i beinmargsutstryk og/eller påvist klonalitet for plasmaceller i beinmargsbiopsi. Hos pasient 3 og pasient 9 var det normale funn ved undersøkelse av beinmarg, og hos pasient 6 var det ikke utført beinmargsundersøkelse.

    Tvilstilfeller. 14 av pasientene oppfylte kriteriene for AL-amyloidose. Pasient 4 manglet M-komponent, men diagnosen anses som sikker siden man klarte å påvise kappakjeder i bioptisk materiale fra huden. Hos pasient 3, pasient 6 og pasient 9 var det positiv kongofarging i biopsi og M-komponent. Hos disse var det ikke patologiske funn i beinmargen og det ble ikke påvist lette kjeder i amyloidet. De oppfyller ikke fullt ut kriteriene for AL-amyloidose og burde nok vært utredet videre.

    Behandling

    Behandling

    Seks av pasientene fikk kjemoterapi før de ble vurdert for stamcellehøsting. Alle fikk granulocyttkolonistimulerende faktor som stamcellemobiliserende terapi, og til fem ble det i tillegg gitt cyklofosfamid. Høsteproduktet var utilstrekkelig hos to av pasientene (pasient 16 og pasient 18).

    Av de 15 som gjennomgikk HMAS-behandling, fikk 13 full dose melfalan (200 mg/m²), de to siste fikk 140 mg/m². En av de 15 fikk sin høydose fordelt over to dager.

    Komplikasjoner

    Komplikasjoner

    Tre pasienter (20 %) døde av behandlingsrelaterte komplikasjoner. En fikk hjertestans under stamcelleinfusjonen – infusjonen ble stanset og pasienten vellykket resuscitert. Pasienten døde dag 11 etter stamcelleinfusjonen av nyresvikt, væskeretensjon og asystolisk hjertestans. Denne pasienten hadde affeksjon av hjerte, lever, tarm og bløtvev (tunge). Bortsett fra dette tilfellet var det ingen alvorlige komplikasjoner til stamcelleinfusjonen.

    En pasient døde i aplasifasen. Vedkommende hadde hjerteaffeksjon og nefrotisk syndrom med nedsatt glomerolusfiltrasjonsrate (GFR) (41 ml/t) og gjennomgikk en syngen transplantasjon. Hun døde med et klinisk bilde av respiratortrengende pneumoni, hypernatremi, ascites og hjertestans med elektromekanisk dissosiasjon. En fikk hematemese, melena og sepsis i aplasifasen. Problemene fortsatte etter at aplasien var over, med tillegg av økende hjertesvikt. Vedkommende døde av lungeødem 55 dager etter stamcelleinfusjonen. Denne pasienten (pasient 3) hadde bare sikker affeksjon av tarmen før behandlingen og ble ikke obdusert.

    For øvrig var det påregnelige komplikasjoner i aplasifasen hos de fleste pasientene, som mukositt, forbigående kreatininstigning, nøytropen feber, væskeretensjon, pneumoni, sepsis, spontane blødninger, soppinfeksjoner og diaré.

    Overlevelse

    Overlevelse

    I tillegg til de tre som døde i løpet av de 100 første dagene, er ytterligere tre av pasientene som fikk HMAS-behandling døde per juni 2007. To døde av progrediering av grunnsykdommen, etter henholdsvis 20 og 32 måneder. En døde av småcellet lungekreft 72 måneder etter høydosebehandlingen. De øvrige ni som gjennomgikk høydosebehandling med autolog stamcellestøtte har per i dag en median overlevelse på 45 måneder, med en median observasjonstid på 54 måneder. For alle som gjennomgikk HMAS-behandling er median overlevelse per i dag 32 måneder, med median observasjonstid 55 måneder. Imidlertid er median overlevelse ennå ikke nådd.

    Organrespons

    Organrespons

    Hos fem av 11 evaluerte pasienter (45 %) har det vært respons på organaffeksjonen i ett eller flere organer. Åtte av 11 evaluerte pasienter (73 %) har ikke hatt progrediering av sykdommen. Hos fire har det vært respons på nyreaffeksjon og hos tre respons på leveraffeksjon. Hos tre er det blitt progrediering i ett eller flere organer. To av disse er døde med sykdomsprogrediering som årsak. Fem av de 12 pasientene var ikke organresponsevaluert for ett eller flere organer, som regel hjertet (fire av fem). Alle unntatt to var evaluert for minst ett organ. Den ene av disse hadde polynevropati som hovedmanifestasjon og var evaluert hematologisk, den andre var verken organevaluert eller hematologisk evaluert.

    Hematologisk respons

    Hematologisk respons

    To pasienter kom i komplett hematologisk respons, og en oppnådde partiell respons. To har hatt stabil sykdom, mens de resterende sju ikke er tilfredsstillende evaluert for hematologisk respons.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Pasientene

    Pasientene

    Utvalget er avhengig av hvilke pasienter som henvises og på hvilken måte man fra disse velger ut dem som skal få høydosebehandling med autolog stamcellestøtte. I perioden har man startet innledende behandling for stamcellehøsting hos 18 personer, i tillegg til at én har fått behandling i utlandet. I den samme perioden skulle man forventet ca. 450 nydiagnostiserte personer med AL-amyloidose i Norge, ut i fra en insidens på 1/100 000 (1). Det er sannsynlig at sykdommen er underdiagnostisert her i landet og at et stort antall rammede ikke får tilbud om adekvat behandling.

    Den behandlingsrelaterte mortaliteten av høydosebehandling med autolog stamcellestøtte ved AL-amyloidose er høy. Mange velger derfor ut pasienter med lav risiko. Slik seleksjon kan baseres på publiserte risikofaktorer for behandlingsrelatert mortalitet: hjerteaffeksjon, nedsatt funksjonsstatus, antall affiserte organer, nyresvikt, leveraffeksjon, hypotensjon, serum-albumin og alder (6, 10, 11). I en studie fra England med 92 pasienter var det ikke økt behandlingsrelatert mortalitet ved hjerteaffeksjon når det ble korrigert for funksjonsnivå (8). Dette står i motsetning til tidligere resultater og må tolkes med forsiktighet, men heller ikke i vårt materiale var hjerteaffeksjon uten nedsatt funksjonsstatus noen ugunstig markør.

    Noen forfattere foreslår en risikobasert tilnærming, med redusert melfalandose for dem med noe høyere risiko for å minske den behandlingsrelaterte mortaliteten (7, 10). I vårt materiale fikk to av 18 pasienter økende nyre- og/eller hjertesvikt etter mobilisering, én med granulocyttkolonistimulerende faktor alene, den andre med tillegg av cyklofosfamid. Begge hadde kjent amyloidaffeksjon av de angjeldende organer. Dette er også beskrevet i andre materialer (10).

    Mediant antall affiserte organer var tre – det er høyt sammenliknet med andre materialer. Dagens retningslinjer anbefaler ikke HMAS-behandling ved affeksjon av tre eller flere organer (17). Funksjonsstatus er en god prognostisk markør (8). Det gikk dårlig med alle våre pasienter med NYHA-klasse > I. Ingen pasienter hvor det var evaluert, hadde WHO-klasse > 1.

    Diagnose

    Diagnose

    I 2002 ble det publisert en artikkel hvor 10 % av 350 konsekutive pasienter henvist for behandling av AL-amyloidose viste seg å ha arvelige amyloidoser (19). En firedel av disse hadde M-komponent, og flere hadde allerede fått cellegift. Slik feildiagnostisering er senere også vist av andre. Dette understreker viktigheten av å påvise både klonal plasmacellesykdom og M-komponent i tillegg til lette kjeder i amyloidet. Amyloidet bør undersøkes med tanke på lette kjeder og med farging for serum-amyloid A-protein, med tanke på inflammatorisk amyloidose. Disse undersøkelsesresultatene kan imidlertid være falskt negative. Hvis man ikke klarer å påvise lette kjeder i amyloidet eller ikke påviser både M-komponent og klonal plasmacellesykdom, bør histokjemiske og genetiske undersøkelser på hereditær amyloidose overveies (19).

    Hos tre av våre ikke-responderende pasienter med M-komponent ble det ikke påvist økt antall plasmaceller eller klonale plasmaceller og heller ikke lette kjeder i amyloidet. Vi kan per i dag ikke utelukke at disse hadde en annen systemisk amyloidose. En av dem døde av komplikasjoner til behandlingen (etter 55 dager), en døde av lungekreft 72 måneder etter høydosebehandling med autolog stamcellestøtte, uten objektiv respons, og en er i live 18 måneder senere, uten objektiv respons. Pasienter med arvelig amyloidose vil ikke ha effekt av cytostatika og/eller HMAS-behandling, men noen vil kunne bli kurert av levertransplantasjon.

    Behandling

    Behandling

    Cytostatikabehandlingen av AL-amyloidose er endret i perioden vårt materiale omfatter. Dette illustreres godt ved en gjennomgang av den behandling de enkelte pasientene har fått.

    Seks fikk initial kjemoterapi før høydosebehandlingen. I en randomisert fase 2-studie sammenliknet man direkte HMAS-behandling og HMAS-behandling etter to runder melfalan/prednisolon (20). Det var en tendens til at direkte HMAS-behandling ga best overlevelse, men det var ingen statistisk forskjell. Per i dag finnes det ingen kunnskapsbasert viten som tilsier at initial kjemoterapi før høydosebehandling med stamcellestøtte gjør nytte. Hvorvidt det likevel er det riktige å gjøre ved et høyt antall plasmaceller i beinmargen, gjenstår å vise.

    Fem av pasientene fikk stamcellemobiliserende behandling med en kombinasjon av granulocyttkolonistimulerende faktor og cyklofosfamid. En av disse fikk økende nyresvikt og hjertesvikt, og fikk på grunn av dette ikke HMAS-behandling. Det er i dag ikke anbefalt å gi cyklofosfamid, på grunn av økt risiko for bivirkninger, og det er ingen dokumentasjon for bedret mobilisering.

    To av 15 pasienter fikk før reinfusjonen det som i dag regnes som intermediær dose (140 mg/m²) melfalan. Disse to ble behandlet etter anbefalinger fra Royal Free Hospital i London.

    Overlevelse

    Overlevelse

    Med en median observasjonstid på 55 måneder er median overlevelse etter HMAS-behandling ikke nådd. Overlevelse og behandlingsrelatert mortalitet er i samsvar med det som rapporteres fra utenlandske sentre. I vårt begrensede materiale ser glomerolusfiltrasjonsrate < 51 ml/t, nedsatt funksjonsstatus (NYHA-klasse > I) og multiorgansykdom ut til å være betydelige risikofaktorer.

    Organrespons og hematologisk respons

    Organrespons og hematologisk respons

    Organresponsen er i samsvar med tall som rapporteres i litteraturen. Tallene er imidlertid usikre fordi fem av de 12 pasientene ikke ble responsevaluert for ett eller flere organer. Organrespons kan evalueres adekvat for hjerte, nyre og lever (18). Utover dette baserer man seg på hematologisk respons, som evalueres ved reduksjon i M-komponentkonsentrasjonen. I vårt materiale er sju av 12 pasienter dessverre ikke vurdert godt nok hematologisk, og dette umuliggjør sammenlikning med utenlandske tall. Hematologisk respons etter tre måneder predikerer langtidsoverlevelsen (7). Pasientene bør evalueres systematisk både hematologisk og med tanke på organaffeksjon etter tre måneder og regelmessig etter det.

    Hva er god behandling nå?

    Hva er god behandling nå?

    Gjennom disse ti årene har høydosebehandling med autolog stamcellestøtte vært god terapi for utvalgte pasienter med AL-amyloidose. I en nyere randomisert studie publisert i New England Journal of Medicine (14) er konklusjonen imidlertid at HMAS-behandling ikke gir gevinst i forhold til standard dose melfalan/deksametason. Artikkelen illustrerer også viktigheten av å komme raskt i gang med behandlingen og at høstingen av stamceller i seg selv innebærer en signifikant risiko. Hvilken rolle høydosebehandling med autolog stamcellestøtte kommer til å ha fremover, er i skrivende stund omdiskutert.

    Konklusjon

    Konklusjon

    AL-amyloidose er sannsynligvis underdiagnostisert i Norge i dag. Det er en sykdom med kort median overlevelse, men det er store individuelle forskjeller. Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte er bare aktuelt hvis man oppdager sykdommen tidlig nok. Det er viktig å tenke på diagnosen og ha god innsikt i differensialdiagnoser. Dette kan være spesielt vanskelig når det gjelder arvelige amyloidoser. Resultatene av HMAS-behandling i Norge er på høyde med tall fra utenlandske sentre, men oppfølgingen av pasientene bør systematiseres bedre.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Ingen

    PDF
    Skriv ut
    Relaterte artikler

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media