Overlevelse hos voksne med akutt myelogen leukemi

Originalartikkel Blodsykdommer Onkologi
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Akutt myelogen leukemi er den vanligste formen for akutt leukemi hos voksne. Ubehandlet er sykdommen dødelig i løpet av få måneder, men et flertall yngre pasienter kan oppnå remisjon med intensiv kjemoterapi. Sykdommen vil i mange tilfeller residivere etter noe tid, men et økende antall yngre pasienter blir langtidsoverlevere.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    I artikkelen presenteres overlevelsesdata for 253 pasienter mellom 15 og 61 år med akutt myelogen leukemi som ble registrert i Norsk register for akutte leukemier og lymfoblastiske lymfomer i en seksårsperiode fra 1.1. 2000. Pasientene ble delt inn i tre risikogrupper på bakgrunn av karyotyping og resultat av innledende kjemoterapi.

    Resultater.

    Resultater.

    Fireårsoverlevelse var 94,1 % for dem med akutt promyelocyttleukemi, 77,7 % ved annen lavrisiko akutt myelogen leukemi, 39,0 % i normalrisikogruppen og 29,1 % for høyrisikopasienter.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Samlet var fireårsoverlevelsen 43,0 % – en økning på omtrent 15 % i forhold til tidligere undersøkelser. Intensivering av behandlingen etter remisjon med høydose cytarabin og innføring av all-trans-retinsyre i behandlingen av akutt promyelocyttleukemi er sannsynligvis de viktigste faktorene bak denne økningen.

    Abstract

    Background.

    Acute myelogenous leukemia is the most common type of acute leukemia in adults.

    The condition is lethal within a few months without treatment, but most young patients reach complete remission with chemotherapy. Many of them will relapse after a while, but an increasing number of young people survive for a long time.

    Material and methods.

    Survival data were retrieved from the Norwegian Registry for Acute Leukemias and Lymphoblastic Lymphomas for patients with acute myelogenous leukemia (aged from 16 to 60 years) who were registered in the period 1.1.2000 – 31.12.2005. The patients were divided in risk groups according to karyotype and response to initial chemotherapy. Patients with secondary acute myelogenous leukemia were classified as high-risk.

    Results and interpretation.

    4-year survival was 94.5 % in acute promyelocytic leukemia, 77.7 % in other low-risk acute myelogenous leukemia, 39.0 % in standard risk patients and 29.1 % in high-risk patients. For all patients totally 4-year survival was 43.0 %. This is an increase of about 15 % compared to previous Norwegian studies. The increase is most probably due to an intensification of chemotherapy after remisson and to the implementation of all-trans-retinoic acid in the treatment of promyelocytic leukemia.

    Main findings
    Tabell

    Hovedbudskap

    • De fleste tilfellene av akutt myelogen leukemi er følsomme for kjemoterapi

    • Behandlingsresultatene varierer med alder og andre risikofaktorer

    • Intensivering av cytostatikabehandlingen har ført til økende langtidsoverlevelse

    Artikkel
    Innledning

    Akutt myelogen leukemi er den hyppigste formen for akutt leukemi hos voksne, med en årlig insidens på ca. 3 av 100 000 (1). Diagnosen blir vanligvis stilt på grunn av symptomer på beinmargssvikt, det vil si anemi, infeksjoner og blødninger (2). Ubehandlet fører sykdommen til døden i løpet av få måneder, men det er mulig å slå den tilbake med intensiv kjemoterapi (3). I regenerasjonsfasen etter aplasi forårsaket av intensiv kjemoterapi vil normale hematopoetiske stamceller i mange tilfeller formere seg raskere enn leukemiceller og på den måten rekolonisere beinmargen. Man snakker da om at det er indusert remisjon (4). Imidlertid vil det persistere en rest av leukemiceller som etter en tid vil gi opphav til residiv. Det er derfor nødvendig å gi ytterligere kjemoterapi etter at remisjon er oppnådd (5). Kombinasjonen cytarabin sammen med et antrasyklin er etablert førstelinjebehandling for de fleste former for akutt myelogen leukemi. De siste årene er det blitt stadig mer vanlig å bruke meget høye doser cytarabin i behandlingen etter remisjon. Det er dokumentert at denne intensiveringen av konsolideringsbehandlingen har bidratt til å forlenge både tiden i remisjon og total overlevelse (6) – (8). For pasienter med promyelocyttleukemi, en undergruppe av akutt myelogen leukemi, har situasjonen de siste ti årene blitt radikalt forbedret etter innføringen av all-trans-retinsyre, som er et vitamin A-derivat. For denne sykdommen rapporteres det nå en helbredelsesprosent på over 90 (9).

    Hos selekterte pasienter med normalrisiko- og høyrisikosykdom kan det være aktuelt å gi behandling med allogen stamcelletransplantasjon i tillegg til kjemoterapi. Allogen stamcelletranplantasjon har en mye kraftigere antileukemisk effekt enn kjemoterapi, men er forbundet med økt behandlingsrelatert dødelighet (10).

    Norsk selskap for hematologi tok i slutten av 1990-årene initiativ til å lage et nasjonalt handlingsprogram for akutt myelogen leukemi hos voksne. Samtidig ble det opprettet et landsomfattende register for pasienter med akutte leukemier. Dette startet sitt arbeid 1.1. 2000. I artikkelen presenteres behandlingsresultatene som er oppnådd hos voksne pasienter 15 – 60 år med akutt myelogen leukemi, som ble registrert i løpet av de seks første årene av registerets virksomhet.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Diagnosen ble stilt ved mikroskopisk vurdering av blodutstryk og beinmargsaspirat supplert med immunfenotyping og kromosomanalyse. Subgruppetilhørighet ble også bestemt på grunnlag av disse faktorene etter den såkalte FAB-klassifikasjonen (FAB står for «French, American, British» og refererer til nasjonalitetene til deltakerne i arbeidsgruppen som lanserte denne klassifikasjonen) (11). Pasientene ble primært delt inn i tre risikogrupper etter resultater fra kromosomanalyse (tab 1) (12). I tillegg ble pasienter med sekundær akutt myelogen leukemi og pasienter som trengte mer enn én induksjonskur for å oppnå remisjon, klassifisert i høyrisikogruppen (13).

    Tabell 1

    Inndeling i risikogrupper basert på resultat av kromosomanalyse

    Risikogruppe

    Kromosomforandringer

    Lavrisiko

    t(8;21), t(16;16), inv(16), t(15;15)

    Høyrisiko

    t(3;3), monosomi 3, monosomi 5, monosomi 7, delesjoner i kromosom 3, 5 eller 7, delesjon i den lange armen på kromosom 11, multiple (> 5) kromosomforandringer

    Normalrisiko

    Andre kromosomforandringer enn dem som er karakteristiske for lavrisiko- og høyrisikogruppene. Normal karyotype

    Som førstelinjeinduksjonskur ga man cytarabin i kontinuerlig intravenøs infusjon i sju døgn og daunorubicin i korttidsinfusjon én gang daglig i tre dager. Hvis remisjon ikke ble oppnådd, ble det gitt annenlinjeinduksjonskur med cytarabin, amsakrin og etoposid over fem døgn. Konsolideringsbehandlingen besto av fire kurer med høydose cytarabin to ganger daglig annen hver dag i fem dager, med omtrent én måneds intervall mellom hver kur. For pasienter med promyelocyttleukemi ble det gitt induksjonskur med cytarabin i sju døgn og daunorubicin i tre dager, med tillegg av all-trans-retinsyre per os daglig til oppnådd remisjon. Det ble deretter gitt to konsolideringskurer med cytarabin og daunorubicin. Til slutt fikk pasientene to års vedlikeholdsbehandling med 6-merkaptopurin, metotreksat og all-trans-retinsyre. Pasienter med kromosomforandringer forbundet med lav risiko var ikke aktuelle for stamcelletransplantasjon. Pasienter med normalrisikosykdom var kandidat for stamcelletransplantasjon med familiegiver i første remisjon. For pasienter med høyrisikosykdom var det aktuelt med stamcelletransplantasjon både med familiegiver og ubeslektet giver i første remisjon.

    Undersøkelsen omfattet voksne pasienter 15 – 60 år som fikk diagnosen i tidsrommet 1.1. 2000 – 31.12. 2005. Pasientene fikk initial kjemoterapi på et av de regionale universitetssykehusene eller på Stavanger universitetssjukehus. Konsolideringskurene ble i noen tilfeller gitt på et sykehus nærmere pasientens hjemsted når forholdene lå til rette for dette. Allogen stamcelletransplantasjon ble utført ved Hematologisk seksjon, Rikshospitalet.

    Statistikk

    Statistikk

    Total overlevelse ble regnet som tiden fra diagnosetidspunktet til 31.12. 2006 eller til eventuell død. Total overlevelse etter remisjon ble regnet som tiden fra remisjonsdato til 31.12. 2006 eller eventuelt til død. Leukemifri overlevelse ble regnet som tiden fra remisjon til residiv, eventuelt til 31.12. 2006 eller til død hvis denne inntraff mens pasienten var i remisjon.

    Total kjemoterapirelatert overlevelse ble regnet på samme måte som for total overlevelse, men observasjonen av pasienter som fikk allogen stamcelletransplantasjon ble avsluttet på transplantasjonstidspunktet. Overlevelsesanalyser ble utført etter Kaplan-Meiers metode. For undersøkelse av risikofaktorer for død ble Cox’ regresjonsmodell benyttet. Med denne metodikken ble overlevelsen i høyrisikogruppen sammenliknet med overlevelsen i normalrisikogruppen og overlevelsen hos menn sammenliknet med overlevelsen hos kvinner. Videre ble overlevelsen hos pasienter med alder tilsvarende 75-prosentilen i materialet (54,7 år) og eldre sammenliknet med overlevelsen hos pasienter yngre enn denne grensen.

    Resultater

    Resultater

    I perioden 1.1. 2000 – 31.12. 2006 fikk i alt 253 pasienter, 141 (56 %) menn og 112 (44 %) kvinner i alderen 15 – 60 år kjemoterapi for akutt myelogen leukemi. 47 pasienter ble behandlet på Ullevål universitetssykehus, 103 pasienter på Rikshospitalet, ni pasienter på Stavanger universitetssjukehus, 46 pasienter på Haukeland Universitetssykehus, 23 pasienter på St. Olavs Hospital og 25 pasienter på Universitetssykehuset Nord-Norge. Median alder var 45 år. Fordelingen av pasienter i subgrupper etter FAB-klassifikasjonen er vist i tabell 2. Omtrent 76 % av pasientene ble klassifisert i subgruppe M1/M2 eller M4/M5, mens 7 % av pasientene hadde akutt promyelocyttleukemi. Tabell 3 viser fordelingen av pasientene i de tre risikogruppene samt remisjonsfrekvens, fire års totaloverlevelse og fire års leukemifri overlevelse i hver subgruppe. I 20 tilfeller der kromosomanalyse ikke var utført eller var teknisk mislykket, ble pasientene klassifisert i normalrisikogruppen.

    Tabell 2

    Fordeling av pasientene i subgrupper etter FAB-klassifikasjonen

    FAB-subgruppe

    Antall

    Prosent

    M0

    5

    2,0

    M1/M2

    100

    39,5

    M3 (promyelocyttleukemi)

    17

    6,7

    M4/M5

    95

    37,5

    M6

    11

    4,4

    M7

    4

    1,6

    Ikke subklassifisert

    21

    8,3

    253

    100

    Tabell 3

    Remisjonsfrekvens, fire års totaloverlevelse og fire års leukemifri overlevelse hos pasienter med akutt myelogen leukemi under 60 år

    Remisjonsfrekvens

    Fire års total-overlevelse

    Fire års leukemifri overlevelse¹

    Risikogrupper

    N

    n (%)

    %

    +/– 95 % KI

    %

    +/– 95 % KI

    Akutt promyelocyttleukemi

    17

    16 (94,1)

    94,1

    (88,4 – 99,8)

    100

    Annen lavrisiko akutt myelogen leukemi

    23

    22 (95,7)

    77,7

    (68,9 – 86,5)

    76,2

    (57,0 – 78,0)

    Normal risiko

    142

    114 (80,9)

    39,0

    (34,2 – 43,8)

    48,6

    (40,1 – 50,3)

    Høy risiko

    71

    42 (59,2)

    29,1

    (23,6 – 34,6)

    44,7

    (34,2 – 49,8)

    Totalt

    253

    194 (77,6)

    43,0

    (39,7 – 46,3)

    41,9

    (47,9 – 55,5)

    [i]

    [i] ¹  Gjelder pasienter som oppnådde remisjon

    Hos 47 pasienter ble det i induksjonsbehandlingen gitt idarubicin i stedet for daunorubicin. Hos 31 pasienter ble det gitt tillegg av cytarabin og daunorubicin etter to uker etter at sternalmargsapirat hadde vist persisterende blaster. Hos ti pasienter ble det gitt alternativ induksjonsbehandling på grunn av kontraindikasjon mot daunorubicin eller cytosar. Hos 27 pasienter ble det gitt alternativ konsoliderende kjemoterapi på grunn av kontraindikasjon mot høydose Cytosar. Totalt 77,6 % av pasientene oppnådde komplett remisjon, og fire års leukemifri overlevelse totalt hos disse pasientene var 41,9 %. Hos pasienter med akutt promyelocyttleukemi var det bare én pasient som ikke oppnådde remisjon, og alle som oppnådde remisjon var fortsatt leukemifrie etter fire år. Fire års totaloverlevelse var 39,0 % i normalrisikogruppen og 29,1 % i høyrisikogruppen. For alle gruppene til sammen var fire års totaloverlevelse 43,0 %.

    I gruppen med normal risiko fikk 38 av de 114 pasientene som oppnådde remisjon (31,2 %), allogen stamcelletransplantasjon: 30 i første remisjon, tre i tidlig residiv, fire i annen remisjon og én i tredje remisjon. I høyrisikogruppen fikk 12 av 42 pasienter som oppnådde remisjon (29,8 %), allogen stamcelletransplantasjon: ni i første remisjon og tre i annen remisjon. Når tiden etter allogen stamcelletransplantasjon ble ekskludert fra analysen, var fire års total (kjemoterapirelatert) overlevelse 36,1 % i normalrisikogruppen og 23,6 % i høyrisikogruppen. Fireårsoverlevelsen etter remisjon for pasienter i normalrisikogruppen som fikk stamcelletransplantasjon i første remisjon (30 pasienter), var 57,1 %, mens den var 39,7 % for pasienter som fikk kjemoterapi (81 pasienter). I denne beregningen har vi ekskludert tre pasienter som fikk residiv etter mindre enn tre måneder (minste tid fra remisjon til allogen stamcelletransplantasjon i materialet). Fireårsoverlevelsen etter remisjon for pasienter i høyriskogruppen som fikk allogen stamcelletransplantasjon i første remisjon, var 53,3 % (9 pasienter), mens den var 40,4 % for pasienter som bare fikk kjemoterapi (31 pasienter). To pasienter i denne gruppen som fikk residiv etter mindre enn tre måneder, er ekskludert fra analysen.

    Figur 1 viser Kaplan-Meier-kurvene for totaloverlevelse i de enkelte subgruppene. Det fremgår at kurvene har en tilnærmet hyperbelform, som tegn på at prognosen gradvis bedres med tiden etter diagnosen.

    Tabell 4 viser Cox’ regresjonsanalyse med hensyn til alder, risikogruppe og kjønn der pasienter med normalrisiko- og høyrisikosykdommer er undersøkt sammen. Økt alder og klassifisering i høyrisikogruppen ble begge funnet å være uavhengige risikofaktorer, mens kjønn ikke ble funnet å ha noen prognostisk betydning. Figur 2 viser totaloverlevelse for pasienter over og under 40 år, med henholdsvis normalrisiko- og høyrisikosykdom. Det fremgår at pasienter under 40 år med normalrisikosykdom har klart best prognose, mens prognosen er dårligere for de tre andre gruppene og omtrent sammenfallende etter fem års observasjonstid.

    Tabell 4

    Alder, kjønn og subgruppetilhørighet som uavhengige risikofaktorer for død. N = 217 (pasienter med lavriskosykdom er unntatt fra analysen)

    Risikoratio

    95 % konfidensintervall

    P-verdi

    Alder over 54,7 år¹ sammenliknet med alder under 54,7 år

    1,79

    1,26 – 2,54

    < 0,001

    Høyrisikogruppe sammenliknet med normalrisikogruppe

    1,90

    1,35 – 2,70

    < 0,0001

    Menn sammenliknet med kvinner

    0,77

    0,55 – 1,08

    Ikke-signifikant

    [i]

    [i] ¹  Tilsvarer 75-prosentilen for alder i materialet

    Diskusjon

    Diskusjon

    Akutt myelogen leukemi er en alvorlig sykdom der kjemoterapi kan være livreddende for en del av pasientene. Behandlingseffekten er imidlertid svært varierende, avhengig av funn ved kromosomanalyse og respons på initial kjemoterapi. I tillegg er pasientens alder en viktig prognostisk faktor, idet overlevelsen er klart høyere hos yngre pasienter.

    Fireårsoverlevelse for hele pasientpopulasjonen var 43,0 %. Dette er en økning på omtrent 15 % sammenliknet med to tidligere norske populasjonsbaserte undersøkelser (14, 15). Ved disse undersøkelsene var pasientene ikke stratifisert i risikogrupper. Økningen i overlevelsen skyldes sannsynligvis hovedsakelig innføring av høydose cytarabin i behandlingen etter remisjon og introduksjon av all-trans-retinsyre i behandlingen av promyelocyttleukemi. I vårt materiale har en økt andel pasienter fått allogen stamcelletransplantasjon sammenliknet med den forrige norske undersøkelsen (31 % mot 29 %). Det er vist i flere rapporter (16, 17) at pasienter som har fått allogen stamcelletransplantasjon, har høyere overlevelse enn dem som bare har fått kjemoterapi. En slik forskjell i overlevelsen ble også funnet i vårt materiale. Vi kan imidlertid ikke utelukke at pasienter som når frem til stamcelletransplantasjon er en positivt selektert gruppe. Slike beregninger kan derfor ikke avklare hvilken nytte stamcelletransplantasjon har for overlevelsen hos pasienter med akutt myelogen leukemi generelt.

    Internasjonalt er det gjennomført en rekke undersøkelser for å belyse dette spørsmålet, med til dels motstridende resultater. I en nylig publisert metaanalyse som omfatter flere store studier, konkluderes det med en positiv effekt av allogen stamcelletransplantasjon på overlevelsen både ved normalrisiko- og høyrisikosykdom. Effekten var imidlertid statistisk signifikant bare for pasienter under 36 år (18). I vårt materiale var andelen pasienter som fikk allogen stamcelletransplantasjon, noe lavere enn det som kan forventes ut fra donorsituasjonen. Spesielt gjaldt dette pasienter som var kandidat for transplantasjon med ubeslektet giver, der det statistisk sett er rundt 80 % sjanse for å finne en forlikelig donor. Det kan være forskjellige årsaker til at transplantasjon ikke blir utført, som for eksempel at det foreligger en annen sykdom som gjør behandlingen kontraindisert, at sykdommen residiverer før behandlingen kan gjennomføres, eller at pasienten avslår behandlingen. Det er også mulig at manglende oppfølging fra de behandlende legene kan være en faktor i denne sammenhengen. Leukemiregisteret inneholder per i dag ikke data som kan belyse disse spørsmålene, men det er nå startet et arbeid for å komplettere databasen på dette området.

    Det pågår en løpende diskusjon om nytteverdien av allogen stamcelletransplantasjon, der funn ved morfologisk vurdering, molekylærgenetiske forandringer, resultat av karyotyping, donortype (familiedonor, ubeslektet donor, stamceller fra navlestreng) og type kondisjonering alle er viktige faktorer i vurderingen. I vår undersøkelse beregnet vi først overlevelsen når observasjonstiden etter stamcelletransplantasjon ble inkludert. Deretter gjentok vi beregningen når observasjonen ble avsluttet på transplantasjonstidspunktet. Ved denne beregningsmåten fant vi en høyere overlevelse både for høyrisikogruppen (fireårsoverlevelse 29,1 % mot 23,6 %) og for normalrisikogruppen (fireårsoverlevelse 39,0 % mot 36,1 %) når tiden etter transplantasjon ble inkludert. Denne fremgangsmåten reflekterer hvilken betydning allogen stamcelletransplantasjon faktisk har hatt for totaloverlevelsen, men belyser ikke hvilken rolle pasientseleksjon kan ha hatt for resultatet.

    Merk at den totale fireårsoverlevelsen i hele pasientmaterialet er noe lavere enn den som vanligvis oppnås i internasjonale multisenterstudier (19, 20). Resultatet kan likevel anses som tilfredsstillende, fordi pasienter som inkluderes i disse studiene utgjør en selektert gruppe, mens vårt materiale er helt uselektert.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Vår undersøkelse viser at de fleste pasienter med lavrisikosykdom blir langtidsoverlevere, mens for normalrisiko- og høyrisikopasienter er resultatene fortsatt langt fra tilfredsstillende. Det er sannsynligvis ikke realistisk med ytterligere doseintensivering av cytostatika på grunn av den økende toksisiteten dette vil medføre. Hovedutfordringen for forskningen er derfor å finne frem til nye, effektive behandlingsprinsipper basert på økt kunnskap om sykdommens patogenese.

    Forfatterne takker Michel Abdelnoor for hjelp til den statistiske bearbeidingen og Lorentz Brinch for gjennomlesing av manuskriptet.

    Oppgitte interessekonflikter: Ingen

    PDF
    Skriv ut
    Relaterte artikler

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media