Bruken av et nytt antibakterielt middel i Norge

Originalartikkel
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Det kan være viktig å overvåke antibiotikabruken for å forebygge resistensutvikling.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Da linezolid ble introdusert i Norge, ble alle norske sykehus invitert til på frivillig basis å rapportere bruken av midlet de to første årene. Landet ble inndelt i fire regioner, med en kontaktperson i hver. Deltakerne ble bedt om å fylle ut et skjema for hver linezolidbehandlede pasient. Det ble spurt etter alder, kjønn, diagnose, mikrobiologiske funn og tidligere og pågående medikasjon, og det ble bedt om en vurdering av effekt og bivirkninger.

    Resultater.

    Resultater.

    52 skjemaer ble returnert. De 52 pasientene hadde fått om lag 20 % av den solgte mengde linezolid i perioden. Hos 46 av pasientene påviste man mikrobe. Hyppigst forekom Staphylococcus aureus, som ble funnet hos 13 pasienter, og Staphylococcus epidermidis, som også ble funnet hos 13. Behandlingstiden varierte fra to til 168 døgn, median varighet var 35 døgn. Indikasjonen for å starte behandling med linezolid avvek fra de godkjente indikasjoner, som er pneumonier ervervet i eller utenfor sykehus og kompliserte hud- og bløtdelsinfeksjoner.

    Fortolkning.

    Fortolkning.

    Frivillig overvåking av bruken av et antibakterielt middel er vanskelig å gjennomføre. Bruken harmonerte ikke med godkjente indikasjoner. Linezolid ble hovedsakelig benyttet av pasienter med multiallergi eller multiresistente mikrober.

    Abstract

    Background.

    It is important to monitor the use of antibiotics to optimise their usage. Linezolid is approved for pneumonia and complicated skin- and soft tissue infections. When linezolid was introduced in Norway, all Norwegian hospitals were invited, on a voluntary basis, to report its use for the first two years.

    Material and method.

    The country was divided into four regions with one contact person in each region. Each participating hospital was asked to fill in a questionnaire for every patient treated with linezolid. The following information was requested and collected: age, sex, diagnosis, culture-proven bacteria, previous and concomitant antibacterial treatment and evaluation of clinical and adverse effects. 52 forms were returned, representing all the four regions.

    Results.

    The 52 patients had received approximately 20 % of the linezolid sold to hospitals in from August 2001 to November 2003. The causal bacteria were identified in 46 patients; Staphylococcus aureus and S. epidermidis were most frequently identified (13 patients each). The length of treatment varied from 2 to 168 days, with a median of 35 days.

    Conclusion.

    Voluntary monitoring of antibacterial agent use is difficult to perform. Linezolid was used mainly in patients with multiallergy and multiresistent bacteria and not according to the approved indications.

    Main findings
    Tabell

    Hovedbudskap

    • Frivillig overvåking av antibiotikabruk er vanskelig å gjennomføre

    • Indikasjonene for bruken av midlet ble i liten grad fulgt

    • Linezolid ble hovedsakelig brukt av pasienter med multiallergi eller multiresistente bakterier

    Artikkel
    Innledning

    De siste tiår har det vært mye oppmerksomhet omkring mikrobers utvikling av resistens mot en rekke antimikrobielle midler (1). Overvåking av bruken av slike midler er ansett som en viktig metode for å hindre utvikling av resistens og er i Norge og i andre land en del av de nasjonale programmene for å hindre resistensutvikling (2, 3). Ifølge tiltaksplanen for å motvirke antibiotikaresistens for perioden 2000 – 04 (4) vil overvåking alene kunne optimalisere forbruket og føre til en fornuftig antibiotikaanvendelse.

    Linezolid, som tilhører en ny gruppe antibakterielle midler (oxazolidinoner), ble introdusert i Norge i 2001. Midlet er bakteriostatisk mot en lang rekke grampositive mikrober, som stafylokokker, også meticillinresistente stafylokokker (MRSA), pneumokokker, enterokokker og vankomycinresistente enterokokker (VRE), dessuten mot flere anaerobe mikrober.

    Da linezolid ble lansert i Norge, ble man i et møte enig om å gjøre et forsøk på å overvåke bruken av midlet ved hjelp av frivillig registrering. Forsøket på å monitorere bruken av et nytt antibakterielt middel er derfor i samsvar med tiltaksplanen.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    Vi sendte registreringsskjema til kontaktpersoner ved samtlige somatiske sykehus i Norge. I brevet ble det angitt at rapporteringen skulle skje til regional kontakt svarende til en for hver av helseregionene Øst, Sør og Vest, mens det for Helse Midt-Norge og Helseregion Nord var én felles kontakt.

    I registreringsskjemaet ble det bedt om anonyme opplysninger som rutinemessig blir registrert i forbindelse med behandling av en infeksjonssykdom:

    • Kjønn og alder

    • Diagnose

    • Ev. påvist patogen mikrobe

    • Annen eller samtidig antibakteriell behandling

    • Behandling med linezolid

    • Klinisk bedømmelse av behandlingseffekt

    • Registrerte bivirkninger

    Innsamlede skjemaer ble behandlet i fellesmøter mellom de regionale kontaktene. Registreringen skjedde fra august 2001 til november 2003.

    Resultater

    Resultater

    I alt ble det sendt inn registreringsskjemaer for 52 pasienter. Majoriteten av dem hadde infeksjoner i forbindelse med ortopediske proteser, osteomyelitt eller endokarditt (tab 1). Tre av de rapporterte pasientene ble behandlet for tuberkulose.

    Tabell 1  

    Diagnoser hos 52 pasienter behandlet med linezolid

    Diagnose

    Antall

    Infeksjon i ortopediske proteser

    14

    Osteomyelitt

    12

    Endokarditt

    11¹

    Sepsis

    4

    Tuberkulose

    3

    Intrakranial abscess

    3

    Kronisk mellomørebetennelse

    1

    Erysipelas

    1

    Bærer av MRSA

    1

    Ikke oppgitt

    2

    [i]

    [i] 1  Fem pasienter hadde ventilprotese

    Begrunnelsen for å velge linezolid var hos majoriteten multiallergi mot andre antibakterielle midler, resistensforhold, terapisvikt etter annen behandling eller et ønske om å gå over til peroral behandling (tab 2).

    Tabell 2 

    Begrunnelsen for å velge linezolid i stedet for andre antibakterielle midler ved behandling av infeksjon hos 52 pasienter

    Indikasjon

    Antall

    Multiallergi mot antibakterielle midler

    16

    Resistensforhold

    9

    Terapisvikt med annen behandling

    7

    Ønske om peroral behandling

    10

    Resistens/allergi

    1

    Resistens/nyresvikt med annen behandling

    1

    Allergi/nyresvikt

    1

    Sanering preoperativt

    1

    Hjerneabscess

    1

    Mistenkt resistent mikrobe

    1

    Bivirkning av annen behandling

    1

    Ikke angitt indikasjon

    3

    Hos de 46 pasientene hvor mikroben ble påvist, fant man Staphylococcus aureus hos 13 og S epidermidis hos 13, streptokokker hos fire og enterokokker hos fem. Hos de øvrige 11 pasientene var det forskjellige mikrober.

    Mistenkte bivirkninger oppsto hos i alt 18 pasienter – 13 fikk enten fall i trombocytter, leukocyttfall eller anemi. Uten at det sikkert var relatert til behandlingen med linezolid, fikk en pasient antibiotikaassosiert diaré, en fikk mukokutant syndrom, en kvalme og diaré og en pasient fikk munnsår og vaginal soppinfeksjon. En pasient med kronisk osteomyelitt ble behandlet i fire måneder med linezolid og utviklet symptomer på perifer nevropati. Tre pasienter døde, uten at det ble bedømt at dødsfallene hadde sammenheng med linezolidbehandlingen.

    Oppgitt behandlingstid var 2 – 168 dager, med en median på 35 dager. Behandlingen ble vurdert som vellykket hos 27 pasienter og som bra hos 14. Den var mislykket hos fire pasienter, og en pasient fikk residiv. For seks pasienter var klinisk respons ikke angitt.

    Firmaet som distribuerer linezolid har opplyst at det i Norge ble solgt vel 7 000 definerte døgndoser (DDD) av midlet i den perioden registreringen omfatter. Pasientene som ble monitorert sto for ca. 1 500 døgndoser, dvs. ca. 20 % av forbruket. Firmaet opplyser dessuten at linezolidsalget per 1 000 innbyggere var 50 % høyere i Norge enn i Sverige, mens det var over dobbelt så høyt i Finland og Danmark som i Norge.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Den godkjente indikasjon for bruk av linezolid i Norge er nosokomial pneumoni, pneumoni oppstått utenfor sykehus og hud- og bløtdelsinfeksjoner når man vet eller mistenker at de er forårsaket av grampositive bakterier følsomme for linezolid. Behandlingstiden bør ikke overskride 28 døgn (5). Dette forsøket på å overvåke bruken de første årene etter at midlet ble godkjent for bruk, viser at den – hos de pasientene som inngikk i registreringen – avviker betydelig fra de godkjente indikasjonene. Årsaken til dette er noe uklar. Når et nytt antibiotikum er utviklet, vil gjerne produsenten søke å maksimere salget med tanke på tjene inn utviklingskostnadene (6). Det er imidlertid ingen holdepunkter for å anta at linezolid i Norge ble markedsført for bruk utenfor godkjente indikasjoner.

    Salget av linezolid var høyere i Norge enn i Sverige, men lavere enn i Finland og Danmark. Årsaken til dette er uklar og kan neppe forklares ut fra MRSA-situasjonen i de ulike land.

    Inntrykket fra denne overvåkingen er at linezolid først og fremst blir brukt som sistevalg når det foreligger allergi mot en rekke andre antibakterielle midler og når annen behandling har vært mislykket.

    I en oversiktsartikkel om bruken av linezolid hos 796 pasienter var indikasjonen bakteriemi hos 45,7 %, mens intraabdomiale infeksjoner sto for 15,1 %, hud- og bløtdelsinfeksjoner for 13,3 % og beininfeksjoner for 10,7 % (7).

    Registreringen viste at behandlingen var vellykket hos over halvparten av pasientene og at resultatet hos ca. 80 % ble vurdert som vellykket/bedring. Med tanke på at linezolid i mange tilfeller ble brukt fordi annen behandling ikke kunne brukes eller hadde sviktet, kan behandlingseffekten betegnes som tilfredsstillende.

    Linezolid har også vært brukt som del av behandlingsregimer ved multiresistent tuberkulose (8). Det er grunn til å anta at en stor del av det forbruket i perioden som ikke ble rapportert (80 %), gjaldt behandling av multiresistent tuberkulose, da det dreier seg om langvarig terapi for flere pasienter.

    Det er kjent at linezolid kan gi hematologiske bivirkninger (9), noe som også ble vist ved denne registreringen. Etter seponering ble de hematologiske variablene normale. En pasient som fikk langvarig behandling, utviklet perifer nevropati. Denne bivirkningen er også kjent fra tidligere når behandlingen har vart lenge. Forandringene er bare delvis reversible (7, 8).

    Ved denne registreringen var median behandlingstid 35 døgn, anbefalt er 28 døgn (5). Lang behandlingstid kan ha vært medvirkende til den relativt høye frekvensen av bivirkninger, noe som tilsier at hematologiske variabler og tegn på nevropati må overvåkes nøye. Behandlingstiden kan forklares ut fra at linezolid ble brukt ved osteomyelitt, proteseinfeksjoner, endokarditt og tuberkulose, tilstander som krever langvarig behandling. Bivirkningsfrekvensen må også ses i lys av alvorlighetsgraden av de infeksjoner som ble behandlet.

    Bare omtrent en femdel av den solgte mengden linezolid i det tidsrom som omfattes av undersøkelsen ble monitorert. Målsettingen om å overvåke bruken av antibakterielle midler for å hindre utvikling av resistens vil derfor måtte gjennomføres på en annen måte enn ved frivillig registrering.

    Konklusjonen på dette forsøket på å overvåke bruken av et nytt antibakterielt middel er at frivillig overvåking er vanskelig å gjennomføre. Linezolid er i Norge brukt på andre indikasjoner enn dem som er godkjent av myndighetene. Effekten er tilfredsstillende når man tar hensyn til infeksjonenes alvorlighetsgrad, selv om bivirkninger forekom forholdsvis hyppig.

    Pfizer AS har bidratt økonomisk til to monitoreringsmøter på Gardermoen.

    Oppgitte interessekonflikter:

    Oddbjørn Brubakk har mottatt reisestøtte fra Pfizer og honorar fra Bayer og Wyeth. Arvid Bjørneklett, Haakon Sjursen og Bjørg Viggen har fått reisestøtte fra Pfizer.

    Oppgitte interessekonflikter: Se til slutt i artikkelen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media