Bruk av pupillometri og pupillreaksjonar i medisinsk forsking

Solveig Sandven Kjesbu, Kristin Moksnes, Pål Klepstad, Heidi Knobel, Stein Kaasa, Ola Dale Om forfatterne
Artikkel

Vi ønskjer å presentere pupillometri som metode, både innan forsking og i klinisk samanheng. Innhaldet er basert på litteratursøk i databasane Medline og ISI- Web of Knowledge og på søk i referanselistene til dei artiklane vi fann.

Anatomien og fysiologien til regnbogehinna

Regnbogehinna (iris) i auget er eit dynamisk organ som vert kontrollert av det autonome nervesystemet. Storleiken på pupillen regulerer mengda av lys som treff netthinna. Pupillen til eit menneske er 1,5 – 8 mm under normale forhold. Mengda lys som slepp inn i auget kan variere opptil 30 gonger som ei følgje av at storleiken på pupillen vert endra (1). Når lysmengda som treff netthinna brått aukar, vert lysrefleksen utløyst, og pupillen vert mindre (2).

Den glatte muskulaturen i regnbogehinna endrar storleiken på pupillen, gjennom aktivering av anten m. constrictor pupillae eller m. dilatator pupillae. Det er likevekta mellom aktiviteten i desse to musklane som til ei kvar tid avgjer storleiken på pupillen. Dette gir ei «uro» i pupillen, storleiken er i konstant syklisk variasjon, kalla hippus eller oscillasjonar (3).

Den sympatiske delen av det autonome nervesystemet kontrollerer m. dilatator pupillae, og aktiveringa av denne medfører ei forstørring av pupillen (mydriasis). Dei adrenerge reseptorane som sit i denne muskelen, er av subtype α₁. Parasympatikus aktiverer muskarinreseptorar av subtype M₃ i musculus constrictor pupillae, noko som gir miose (4). M₃-reseptorar er også ansvarlege for akkomodasjonsaktiviteten til m. ciliaris, difor finn vi miose når akkomodasjonsrefleksen vert utløyst (4).

Reaksjonen til pupillen

Det er lett å observere korleis pupillen reagerer, noko vi kan gjere oss nytte av når vi ønskjer å undersøkje korleis det autonome nervesystemet vert påverka av ulike sensoriske stimuli, medikament, skadar og sjukdommar. Storleiken på og reaksjonen til pupillen vert påverka av auka mengde lys i omgivnaden, og dersom det kontralaterale auget er dekt av ein lapp. Responsen til og storleiken på pupillen varierer også frå dag til dag og etter kva tid på døgnet den vert observert. Under same lystilhøve vert diameteren til pupillen signifikant redusert frå kl 9 og utover dagen (5).

Piha & Halonen fastsette referanseverdiar og utvikla ein referansetabell for pupillvariablar hos friske frivillige (6). Dei fann at den statiske diameteren, den absolutte refleksamplituden (initial diameter minus minimumsdiameter) og konstriksjons-/dilatasjonsfarta minka i verdi med aukande alder hos forsøkspersonane.

Auditive stimuli som utløyser ein emosjonell reaksjon hos menneske kan påverke pupillstorleiken (7). Dabbs fann at pupillane hos begge kjønn auka i storleik tilsvarande 6 % når dei fekk høyre lydar frå eit samleie, og denne dilatasjonen varte i om lag 15 s. Ein nøytral samtale mellom to personar utløyste ein mindre dilatasjon på om lag 3 %, og denne varte berre i om lag 5 s.

Pupillstorleiken hos friske frivillige vart observert før, under og etter ei smertefull trykkstimulering (8). Gjennomsnittleg pupilldilatasjon auka med kraftigare smertestimuli, frå null utslag ved det lågaste trykknivået, til om lag 8 % ved den kraftigaste trykkstimuleringa. Pupilldilatasjonen hos kvinnene auka i verdi ved svakare stimuli enn hos mennene. Den prosentvise endringa i diameteren til pupillen frå før smertestimulering til det kraftigaste trykket var på om lag 12 % hos kvinnene mot 5 % hos mennene. Desse resultata tyder på at vi kan observere den smerteutløyste sympatiske responsen hos menneske ved å måle endringar i storleiken på pupillen.

Metodar for måling av pupillen sin storleik og reaksjon

Det finst fem hovudtypar av pupillometer. Dei enklaste er Rosenbaum samanliknande kort og Brocas pupillometer (9, 10). Tre meir objektive typar er datastyrte infraraude videopupillometer, CU (close up)-kamera og elektroniske infraraude pupillometer (fig 1) (11).

Eit infraraudt elektronisk pupillometer. Den optiske delen vert halden mot kinnbeinet. A og B indikerer plasseringa av infraraud og høgintensitetsgrøn stimuluspulsdioder (11)

Prinsippet for Rosenbaum-metoden er at ein har ulike kort forma som ein halvsirkel med aukande diameter som ein held opp mot auget og samanliknar med storleiken på pupillen (9). Brocas pupillometer nyttar seg av at lys frå to lyskjelder på storleiken med eit knappenålshol, entrar auget og vert brote slik at det vert danna to bilete på netthinna (10).

Datastyrte infraraude videopupillometer som kan måle både dei statiske og dei dynamiske eigenskapane til pupillen, er rekna som gullstandard (3). Alternativet er såkalla close up-kamera eller elektroniske infraraude pupillometer som tar topografiske, statiske bilete av pupillen (tab 1) (12).

Tabell 1  Eigenskapar ved statiske og dynamiske pupillometer

Statiske pupillometer

Dynamiske pupillometer

Eigenskap

Konsekvens

Eigenskap

Konsekvens

Statisk bilete

Kan påverkast av hippusaktiviteten (12)

Dynamiske, repeterte målingar med hyppig frekvens

Slepp å ta omsyn til hippusaktivitet

Lys i omgivnaden/kraftig blits, for å kunne detektere pupillgrensa (CU-kamera)

Mindre pupillar → når raskere nedre grenseverdi (1)

Ofte avhengig av dempa lys/mørke omgivnader

Vanskeleg å gjere målingar i klinisk kvardag

Pupillen vert i dei fleste tilfelle måla opp av forskingspersonalet frå foto→ fleire feilkjelder

Digital måling av pupillstorleiken

Færre feilkjelder

Mindre avhengig av rett brennvidde under måling (11)

Avvik frå brennvidda vil ikkje medføre større feil i måleresultatet

Meir sårbare for avvik frå brennvidda under måling (11)

Det er som regel vanskeleg å merke seg eit slikt avvik, noko som medfører ein større risiko for feilmåling

Det er gjort samanlikningar av dei ulike typane pupillometer ein har for å sjå kor nøyaktige målingar pupillometra gir og om det er mogeleg å reprodusere resultata (9, 11 – 14). Wachler og medarbeidarar og Pop og medarbeidarar har samanlikna Rosenbaum-kort med infraraude pupillometer (9, 13). Begge fann at observatøren var den største feilkjelda når ein nytta samanliknande kort. Difor tilrådde dei å nytte infraraude pupillometer både i forsking og i klinisk samanheng.

Pupillometri og det autonome nervesystemet

Multippel sklerose, Alzheimers sjukdom og diabetes mellitus

Pupillometri er nytta innan ulike medisinske fagområde, både når det gjeld forsking og klinisk arbeid. Tabell 2 gir eit oversyn over område der ein har nytta denne metoden, og somme av desse døma vil vi skildre nærare.

Tabell 2  Ulike område der ein har nytta pupillometri som forskingsmetode

Forsking med pasientar

Forsking med friske frivillige

Måle pupillen sin storleik før augekirurgi knytt til brytingsfeil (3) (9) (12)

Måle farmakodynamisk effekt av opioid (24) (25) (26) (27)

Abstinens og fysisk avhengnad hos opioidmisbrukarar (20) (21) (22) (23)

Måle fysiologisk reaksjon på stimuli som påverkar det autonome nervesystemet (7)

Vurdere pupillen sin lysrefleks hos medvitslause pasientar (18)

Indirekte måle enzymaktivitet hos menneske (28)

Vurdering av korleis ein underliggjande nevrologisk sjukdom påverkar det autonome nervesystemet (15) (16)

Mogeleg objektiv vurdering av pasientar sin smertepåverknad (8)

Vurdere utvikling av nevropati hos diabetespasientar (6) (17)

Det autonome nervesystemet kan bli påverka av fleire ulike sjukdomstilstandar, mellom anna multippel sklerose, Alzheimers sjukdom og diabetes mellitus (6, 15 – 17). de Seze fann ein avvikande pupillreaksjon hos 60 % av pasienter med multippel sklerose (n = 45) i høve til hos friske kontrollpersonar (n = 30), mellom anna redusert konstriksjonsamplitude og forlenga latenstid for lysrefleksen.

Innhaldet av nevrotransmitteren acetylkolin i hjernen er redusert hos pasientar med Alzheimers sjukdom. Fotiou gjennomførte ein pilotstudie med fem friske frivillige, fem pasientar med Alzheimers sjukdom som var medisinerte med ein antikolinesterase og fem pasientar med Alzheimers sjukdom som ikkje var medisinerte. Han fann at latenstida til maksimal miose var redusert både hos pasientar med Alzheimers sjukdom som ikkje fekk behandling (0,53 s) og hos pasientar med denne sjukdomen som fekk behandling (0,62 s) i høve til hos friske (0,81 s) (16). Dei fann også statistisk relevant reduksjon i talet på oscillasjonar hos pasientar med Alzheimers sjukdom utan behandling, middelverdi på 2,8 samanlikna med pasientar under medisinering middelverdi 6,0 og dei friske middelverdi 7,6. Deira hypotese er at denne forkorta latenstida kan vere ein markør for Alzheimers sjukdom, særleg sidan ho vert lite påverka av medisinering, og at oscillasjonar kan vurderast som ein tilleggsmarkør.

Nevropati er ein utbreidd komplikasjon til diabetes, og det autonome nervesystemet blir ofte påverka som følgje av dette. Reaksjonsevna til og storleiken på pupillen kan såleis reflektere diabetisk nevropati i det autonome nervesystemet (6, 17). Piha & Halonen samanlikna reaksjonsevna til pupillen hos 36 diabetespasientar med referanseverdiar frå friske frivillige (6). Dei delte diabetespasientane i to grupper, dei med og dei utan påvist autonom nevropati i hjartet. 25 % av diabetespasientane utan svekt autonom kontroll av hjartet og 50 % av dei med svekt autonom kontroll hadde eit unormalt resultat i minst ein av fire pupillvariablar. Infraraud pupillometri kan difor vere ein nyttig tilleggsmetode for å måle autonom funksjon, og kan kanskje påvise ein tidleg parasympatisk skade.

101 barn og ungdommar som hadde diabetes, vart samanlikna med 102 friske kontrollpersonar (17). Diabetespasientane hadde svekt mørkeadaptasjon i form av signifikant mindre median pupilldiameter. Dette funnet var relatert til andre teikn på tidleg nevropati og mikroangiopati, mellom anna auka blodtrykk, redusert variasjon i hjarterate, svekt glykemisk kontroll og auka albuminekskresjon i urin. Såleis kan undersøking av autonom funksjon med pupillometri hos yngre diabetespasientar vere nyttig for å identifisere pasientar med risiko for utvikling av komplikasjonar.

Forgifting og akuttmedisin

I tillegg til sjukdom og fysiologiske reaksjonar kan ei rekkje medikament og naturlege kjemiske substansar påverke pupillen (tab 3). Lysrefleksen til pupillen vert ofte nytta ved vurdering av mogeleg hjerneskade hos ein bevisstlaus pasient, og fråvær av lysrefleks er rekna som eit teikn på alvorleg skade.

Tabell 3  Medikament som verkar på pupillen

Mydriasis

Miose

Adrenerge agonistar

Kolinerge antagonistar

Kolinerge agonistar

Adrenerge antagonistar

Adrenalin

Atropin

Pilokarpin1

Klorpromazin

Dipivefrin¹

Skopolamin

Pankuronium

Terazosin

Apraklonidin1

Tioridazin

Tolterodin

Doxazosin

Fenylefrin1

Homatropin1

Fysostigmin2

Prazosin

Tropikamid1

Donepezil2

Labetalol

Cyklopentolat1

Rivastigmin2

Glykopyrron

Pyridostigmin2

Trisykliske antidepressiver

Neostigmin2

Klozapin

Galantamin2

Disopyramid

Opioid

Andre kjemiske substansar med påverknad

Andre kjemiske substansar med påverknad

Hydroksyamfetamin

Acetylkolin

Amfetamin

Muskarin

Kokain

Karbakolin

Noradrenalin

Tyramin

[i]

[i] ¹  Topikal applikasjon

²  Antikolinesterase

Larson & Muhiudeen undersøkte om dei kunne finne ein lysrefleks med eit pupillometer hos tre intensivpasientar der personalet hadde konkludert med at dei ikkje fann denne refleksen etter ei rutineundersøking med lommelykt (18). Alle pasientane hadde under den livreddande behandlinga fått medikament som kan påverke lysrefleksen, mellom anna adrenalin og atropin. Pupillometrien påviste ein lysrefleks hos alle tre, varierande frå 0,2 mm til 0,3 mm i maksimal amplitude. Dette syner at pupillometri kan supplere vanleg klinisk undersøking av pupillreaksjonen, til dømes hos ein pasient som kjem inn med lysstive pupillar som følgje av ukjend forgifting.

Opioid og pupillar ved klinisk undersøking

Opioid har eksitatorisk verknad på sentrale aktiveringsområde i det parasympatiske nervesystemet og gir difor miose (4, 19). Ved avrusing etter misbruk av opioid er målemetodane ein nyttar oftast baserte på pasienten si subjektive oppleving. Då mange klinikarar er skeptiske til truverdet i denne pasientgruppa, finst det eit behov for ein objektiv metode for vurdering av pasientane, slik at ein unngår både over- og underbehandling.

Ghodse og medarbeidarar nytta pupillometri for å vurdere om pasientar som startar opp med avrusing er fysisk avhengige av opioider eller ikkje (20, 21). Dei fann at pupillen hos dei som er fysisk avhengige vert dilatert som resultat av den lokale verknaden til opioidantagonisten nalokson i auget. Pupillometri kan såleis vera eit hjelpemiddel for ei meir objektiv vurdering av opioidavhengnaden i denne gruppa. Også Rosse og medarbeidarar nytta seg av pupillometri for å registrere verknaden av opioid på pupillen i samband med avrusing av misbrukarar (22). Dei fann at store pupillar var assosierte med mindre abstinensar. Dersom pupillen minka i storleik under gradvis nedtrapping av opioidbehandlinga, rapporterte pasientane større misnøye med doseringa og kraftigare abstinenssymptom.

Pupillometri vart nytta til å følgje 29 pasientar som skulle starte med avrusing knytt til ein dagleg dose metadon (23). Ein fann eit samband mellom diameteren til pupillen og dei ulike stadia i behandlinga. Diameteren auka med om lag 0,6 mm to dagar etter behandlingsstart, då pasientane ikkje hadde fått opioid. Deretter fann ein miose etter oppstart av metadonbehandlinga og fram til maksimal dose vart gitt. Etter nedtrapping til halvparten av maksimaldosen, dilaterte pupillen igjen. Diameteren nådde ein verdi tilsvarande den hos ikkje-misbrukarar mot slutten av behandlinga.

Pupillometri innan eksperimentell farmakologisk forsking

Både smerte og opioid har ein verknad på pupillen sin storleik og reaksjon. Måling av pupillstorleiken har vore nytta som eit surrogatmål på den sentralnervøse effekten av opioid.

Anestesi

Kraftige smertestimuli medfører ein refleksiv dilatasjon av pupillen (8). Denne refleksen vert undertrykt når ein pasient får tilført eit opioid. Dette nytta Larson & Berry seg av for å vurdere den supraspinale verknaden av intravenøst versus epiduralt administrert fentanyl hos pasientar under narkose (24). Dei gav smertestimulering til eit ikkje-lokalbedøva hudområde og alle pasientane hadde ei svekking av refleksdilatasjonen til pupillen. Dei meinte at ein kunne nytte denne svekte refleksen som eit mål på den sentrale verknaden til epiduralt administrerte opioid.

Alternative måtar å administrere opioid på

Vi har nytta pupillometri for å samanlikne metadon administrert intravenøst, nasalt og per os hos ei gruppe friske frivillige (25). Tida til maksimal sentral effekt gitt ved den minste diameterverdien til pupillen var 0,5 og 0,25 timar etter nasal og intravenøs administrering, mot to timar for metadon gitt per os.

Morfin og morfinmetabolittar

Når morfin vert brote ned i kroppen, vert det danna to aktive metabolittar, morfin-6-glukuronid (M6G) og morfin-3-glukuronid (M3G). M6G medverkar til den smertelindrande effekten av morfin. Pupillometri vart nytta hos friske frivillige til å måle den sentrale verknaden av morfin og M6G, med omsyn til potens og anslagstid (26). Pupillometri synte at deltakarar med ein genetisk variasjon (A118G-polymorfisme) i genet som koder for reseptoren til M6G, trong ei større mengd M6G for å få same mioseeffekt som dei utan denne polymorfismen (27).

Pupillometri og enzymaktivitet

30 – 50 % av total mengd cytokrom P-450(CYP)-enzym i levra er av typen CYP 3A4, og opp mot 70 % av total CYP-mengd i tarmen er CYP 3A4 (28). CYP 3A4 står for nedbrytinga av langt dei fleste medikament i lever og tarm, difor vil interindividuelle variasjonar i CYP 3A4- aktivitet ha innverknad på effekten til dei fleste medikament som vert administrerte per os (4).

Phimmasone & Kharasch testa om alfentanilindusert miose reflekterte plasmaclearance av alfentanil (28). Dei fann ein signifikant korrelasjon mellom halveringstid for alfentanilindusert miose og halveringstida for både alfentanil og midazolam i plasma. Følgjeleg kan verknaden av alfentanil på pupillen vere ein ikkje-invasiv probe på CYP 3A4- aktiviteten.

Fortolking og framtidsvyar

Indirekte reflekterer pupillen mellom anna verknad på det autonome nervesystemet som følgje av sjukdom eller skade, reaksjonar på sensoriske stimuli og medikamentbruk. I løpet av dei siste 50 åra har ein utvikla stadig meir avanserte pupillometer. Dei pupillometra som kan gjere dynamiske observasjonar er rekna som dei beste, men mobile, handhaldne infraraude pupillometer kan tilrådast for å oppnå eit godt resultat med ein enkel teknikk.

Pupillometri har vorte brukt med ulike angrepsvinklar. I forsking på opioid har ein gjort seg nytte av pupillreaksjonar som eit middel til å forstå farmakologien til dei ulike midla. Innan misbruk er det framleis lite forsking som er gjort, men ein kan sjå for seg pupillometri som eit nyttig hjelpemiddel ved vurdering av denne pasientgruppa. Pupillometri har eit stort potensial som verktøy innan farmakologisk og annan forsking, men førebels er det knytt for mykje uvisse og avgrensande krav til metoden til at han kan nyttast i klinisk rutine.

Anbefalte artikler