Høydosebehandling med stamcellestøtte i Midt-Norge

Om helsetjenesten
    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    Bakgrunn.

    Bakgrunn.

    Innføring av høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) for kreftsykdom ved norske regionsykehus var omstridt tidlig på 1990-tallet. Det var tvil om slik komplisert behandling kunne utføres med akseptabel kvalitet på grunn av lavt antall pasienter.

    Materiale og metode.

    Materiale og metode.

    Behandlingsresultatene i Helseregion Midt-Norge, basert på erfaringene etter om lag ti år og 100 pasienter, presenteres. Resultatene ved myelomatose sammenliknes med resultatene ved øvrige norske regionsykehus.

    Resultater og fortolkning

    Resultater og fortolkning

    . Total overlevelse etter HMAS for myelomatose (median 6,8 år) var ikke signifikant forskjellig i Helseregion Midt-Norge og resten av landet, og på høyde med utenlandske resultater. Behandlingsrelatert dødelighet var lav (1,2 %). Resultater og komplikasjoner ved malignt lymfom, brystkreft og testikkelkreft beskrives. HMAS kan gis ved regionsykehus med relativt lite pasientvolum med tilfredsstillende resultater.

    Abstract

    Background.

    The introduction of high-dose treatment with autologous stem cell support (HMAS) in Norwegian regional hospitals in the early 1990s was controversial. Concerns that low numbers of patients would lead to unacceptably low quality were expressed.

    Material and methods.

    We present treatment results in the health region of Middle Norway, based on nearly 10 years of experience and 100 treated patients. Myeloma results are compared to the results from other Norwegian regional hospitals.

    Results and interpretation

    . Overall survival for multiple myeloma after HMAS (median 6.8 years) was not significantly different in middle Norway compared to the rest of the country, and comparable with published results. Treatment-related mortality was low (1.2 %). Results and complications in malignant lymphoma, breast cancer or germ cell tumours are described. HMAS can be satisfactorily given in a regional hospital with relatively few patients.

    Artikkel

    Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) ble utviklet som behandlingstilbud på 1980-tallet, og vurdert innført i Norge som rutinebehandling på begynnelsen av 1990-tallet. Det var den gang betydelig diskusjon om dokumentasjonen av behandlingens nytte var god nok (1), og om antallet pasienter var tilstrekkelig til at regionale universitetssykehus kunne utføre behandlingen med god nok kvalitet. Kostnadene ved behandlingen er høye, ca. kr 300 000. Behandlingen er komplisert og krever høy kompetanse. Det er tidligere publisert beskrivelser av HMAS-behandlingen i helseregion 3 og 5 i Tidsskriftet (2, 3), men uten behandlingsresultater i form av pasientoverlevelse.

    Regionsykehuset i Trondheim (nå St. Olavs Hospital) behandlet den første pasienten med myelomatose med HMAS i 1993. Etter ti år er det nå inkludert over 100 pasienter i behandlingsopplegget. Pasienter med myelomatose utgjør den største gruppen, og disse ble inkludert i de samme forskningsprotokoller som i dette tidsrommet ble benyttet i alle nordiske land (4, 5) og ved andre norske sykehus. Vi har derfor fokusert på denne pasientgruppen, fordi vi kan sammenlikne behandlingsresultatene ved vårt sykehus med resultatene ved de øvrige norske sykehus.

    Materiale

    Materiale

    I Helseregion Midt-Norge inkluderte Hematologisk seksjon, St. Olavs Hospital fra 1993 og frem til oktober 2002 118 pasienter i behandlingsopplegg med sikte på HMAS. Det ble inkludert 62 myelomatosepasienter i Nordisk myelomatosestudiegruppes (NMSG) HMAS-protokoller (4, 5) i det angitte tidsrommet. Pasientene fra øvrige norske sykehus inkludert i Studiegruppens HMAS-protokoller fra mars 1994 til juni 2000 utgjør kontrollmaterialet. Til sammen omfattet kontrollmaterialet 168 pasienter. Hele NMSG-materialet er publisert samlet tidligere (4).

    Behandlingen ved myelomatose ble innledet med tre kurer induksjonsbehandling med vinkristin, adriamycin og deksametason (VAD) med fire ukers mellomrom (4). Deretter ble pasientene stamcellehøstet etter cyklofosfamid 2 – 4 g/m² som intravenøs bolusdose og granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) subkutant fra dag 4. Selve stamcellehøstingen foregikk ved cytaferese fra perifert blod, med påfølgende nedfrysing av stamceller på flytende nitrogen. Høydosebehandling ble gitt 3 – 5 uker etter stamcellehøsting, med melfalan 200 mg/m² intravenøst etterfulgt av stamcelleinfusjon etter 48 timer.

    Lymfompasienter ble vanligvis forbehandlet og stamcellehøstet med MIME-regimet (6), og fikk høydosebehandling med BEAM (7). Cancer mammae-pasienter fulgte SBG 401-protokollen (8), og cancer testis-pasienter SWENOTECA-protokollen (9).

    Metode

    Metode

    Studien er en analytisk, retrospektiv observasjonsundersøkelse. Data ble registrert fra sykehusjournaler og myelomatosestudiegruppens rapporteringsblanketter i en anonymisert database i SPSS. Pasientene hadde gitt skriftlig samtykke, og studien var godkjent av Regional komité for medisinsk forskningsetikk. Pasientkarakteristika for de to materialene ble sammenliknet med Mann-Whitneys U-test. Residivfri og total overlevelse ble kalkulert med Kaplan-Meiers metode, og sammenlikning av total overlevelse mellom de to gruppene med logranktest. Signifikansgrensen var p < 0,05.

    Resultater

    Resultater

    Pasientinklusjon. Det var jevn stigning av totaltallet pasienter frem til 1999, og deretter synes antallet å stabilisere seg rundt 20/år (fig 1). Myelomatose utgjør den klart største pasientgruppen, etterfulgt av lymfomer (tab 1). En tredel av pasientene gjennomgikk ikke hele behandlingen, oftest på grunn av utilfredsstillende respons eller progresjon av grunnsykdommen under forbehandlingen.

    Tabell

    Tabell 1  Pasientfordeling ved høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) 1993 – 2002

    1993

    1994

    1995

    1996

    1997

    1998

    1999

    2000

    2001

    2002

    Totalt

    Myelomatose

    2

    1

    5

     7

     4

     5

    11

    11

     8

     8

     62

    Non-Hodgkin  lymfom

    0

    0

    1

     1

     0

     4

     1

     8

     8

     8

     31

    Hodgkin

    0

    0

    0

     0

     0

     3

     1

     0

     2

     2

      8

    Cancer testis

    0

    0

    0

     0

     1

     1

     1

     4

     0

     2

      9

    Cancer mammae

    0

    0

    0

     2

     3

     0

     0

     0

     0

     0

      5

    Totalt inkludert

    2

    1

    6

    10

     9

    12

    17

    23

    17

    21

    118

    Totalt stam cellehøstet

    0

    3

    4

     8

    12

     8

    15

    14

    15

    25

    104

    Totalt gjennom ført HMAS

    0

    3

    2

    10

     8

     5

    14

     7

    13

    20

     82

    Stamcellehøsting fra perifert blod. Myelomatosepasienter kunne nesten alltid starte høsting av stamceller på dag 8 – 12, median dag 10 etter cyklofosfamidkur. Median 1. høstedag var for pasienter med lymfom dag 12, for dem med cancer testis dag 14 etter kurstart. Stamcellehøsting mislyktes hos tre pasienter, som ikke oppnådde minstekravet på 2 x 106 CD34+ celler/kg. Median utbytte av CD34+ celler var 5,5 x 10⁶/kg kroppsvekt (spredning 0 – 38).

    Effekt av stamcelleinfusjon. Pasientene fikk granulocytter i perifert blod på median dag 10 etter stamcelleinfusjon, og ingen brukte mer enn 13 dager før de hadde granulocytter i blodet. Median varighet av alvorlig neutropeni (< 0,1 x 10⁹/l ) var fire dager (spredning 0 – 10). Trombocyttproduksjon kom i gang median dag 10. Alle hadde plateproduksjon på dag 17. Median varighet av alvorlig trombocytopeni (< 20 x 10⁹/l) var to dager (spredning 0 – 16).

    Behandlingseffekt ved myelomatose. Andelen myelomatosepasienter som var registrert i komplett remisjon etter forbehandlingen, var 12 %. Etter stamcellehøsting steg dette til 15 %, og etter HMAS til 33 %.

    Median totaloverlevelse for de 52 pasientene som fikk HMAS, var 6,8 år (fig 2). Vi sammenliknet våre resultater med totaloverlevelsen for myelomatosepasienter behandlet med HMAS ved andre norske regionsykehus, etter samme NMSG-protokoll og i samme tidsrom. Noen viktige pasientkarakteristika for de to pasientgruppene fremgår av tabell 2. Det var ingen signifikante forskjeller på gruppene. Totaloverlevelse for de to gruppene var ikke signifikant forskjellig (p = 0,323) (fig 2).

    Tabell 2

    Karakteristika ved myelomatosepasienter

    St. Olavs Hospital (n = 58)

    Nordisk myelomatosestudiegruppe (n = 168)

    Måleenhet

    Median (spredning)

    Median (spredning)

    P-verdi

    Alder

    År

    54 (28 – 66)

    53 (29 – 64)

    0,847

    Beta₂-mikroglobulin

    mg/l

    2,8 (1,1 – 18,2)

    2,9 (0,9 – 20,4)

    0,797

    Kreatinin

    &181;mol/l

    98 (53 – 974)

    99 (46 – 656)

    0,561

    Ca++ korrigert

    mmol/l

    2,44 (1,29 – 4,13)

    2,46 (1,53 – 4,58)

    0,956

    Laktatdehydrogenase (LD)

    ukat/l

    304 (168 – 974)

    311 (102 – 2814)

    0,670

    Plasmaceller i marg

    %

    23 (3 – 90)

    25 (2 – 90)

    0,946

    S-IgG m-komponent

    g/l

    41,5 (19,0 – 131,0)

    45 (3,0 – 683,0)

    0,485

    S-IgA m-komponent

    g/l

    28,8 (0,4 – 55,7)

    37,0 (5,0 – 118)

    0,602

    U-Ig m-komponent

    g/døgn

    0,2 (0,0 – 13,0)

    0,2 (0,0 – 29,0)

    0,626

    Median residivfri overlevelse var 2,5 år. Ved behandling av residiv etter HMAS, som oftest med standard melfalan/prednisolonbehandling, fikk 60 % ny objektiv respons. Median overlevelse etter inntrådt residiv var 2,7 år.

    Behandlingseffekt ved malignt lymfom. Behandlingsresultatene for lymfompasientene er beskrevet i tabell 3. Den største gruppen ble inkludert på indikasjonen tilbakefall av aggressivt storcellet B-celle lymfom. Mange inkluderte lymfompasienter ble ekskludert før selve høydosebehandlingen på grunn av manglende respons på forbehandlingen.

    Tabell 3

    Resultater av høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) ved malignt lymfom

    Diagnose

    Inkludert (n)

    Gjennomført HMAS (n)

    I live/ i komplett remisjon (n)

    Residiv etter HMAS (n)

    År overlevelse etter HMAS (spredning)

    Død etter HMAS (n)

    Diffust storcellet  B-celle-lymfomresidiv

    9

    4

    3/3

    1

    1,5 – 7,6

    1

    Follikulært lymfomtrans formert

    7

    4

    3/1

    2

    0,4 – 1,6

    1

    Hodgkins lymfom

    8

    7

    7/6

    1

    1,5 – 5,3

    0

    T-lymfoblastlymfom

    4

    3

    3/3

    0

    1,9 – 5,0

    0

    Burkitts lymfom

    3

    3

    3/3

    0

    1,8 – 3,8

    0

    Perifert T-celle-lymfom

    3

    2

    0/0

    2

    0,3 – 1,7

    2

    Behandlingseffekt ved andre kreftformer. Tre av fem pasienter med cancer mammae lever i komplett remisjon 5,1 – 6,7 år etter behandlingen.

    Bare to av ni stamcellehøstede pasienter med cancer testis har så langt fått HMAS. Begge lever i remisjon 0,9 og 3,7 år etter behandling.

    Behandlingsrelatert dødelighet. En pasient med storcellet lymfom døde på dag 15 etter stamcelleinfusjon av hjerneblødning. Årsaken var transfusjonsresistent trombocytopeni på grunn av immunisering.

    Kateterkomplikasjoner. Komplikasjoner med tunnelert, cuffet sentralvenøst kateter i form av kateterrelatert infeksjon og trombose ble registrert hos 55 % av pasientene.

    Infeksjoner. Alle pasienter fikk alvorlig (grad 4) granulocytopeni og trombocytopeni, og nesten alle (88 %) fikk feber under aplasiperioden etter høydosebehandlingen. Antibiotika ble gitt til 96 %, og systemisk behandling mot soppinfeksjon til 26 %. Ingen pasienter døde av infeksjon etter selve høydosebehandlingen, men flere var kritisk syke. Infeksjon grad 3 – 4 ble registrert hos 10 % av myelomatosepasientene og 23 % av lymfompasientene.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte er etter et tiår ikke lenger utprøvende behandling (10, 11), men utgjør en integrert del av kreftbehandlingen ved norske regionsykehus. HMAS er etablert som primærbehandlingen av myelomatose (4, 12) og lymfoblastisk lymfom (13), og ved residiv av Hodgkins (7) og non-Hodgkins lymfom (14). HMAS betraktes som utprøvende behandling ved cancer testis, amyloidose, T-celle-lymfom og transformert indolent non-Hodgkins lymfom.

    Vi fant ved myelomatose en median overlevelse etter HMAS på 6,8 år. I det samlede NMSG-materialet var median overlevelse 4,9 år (5), og i et nylig publisert fransk materiale fire år (15). Våre resultater er altså på høyde med disse, og sammenliknbare med en kontrollgruppe behandlet ved andre norske regionsykehus. Det er verd å merke seg at på grunn av relativt små tall, er 95 % konfidensintervall for median totaloverlevelse ved vårt sykehus 3,3 – 10,2 år. Dette viser at kvalitetssammenlikninger mellom enkeltsykehus basert på små tall, slik helsemyndighetene nå legger opp til, er problematisk.

    Et viktig funn ved residiv av myelomatose etter HMAS var den høye responsraten på andrelinjes behandling. Overlevelsen etter tilbakefall var også relativt lang. Det er altså grunnlag for aktiv behandling, selv om pasienten får tilbakefall etter HMAS.

    Stamcellehøsting, analyse, oppbevaring og reinfusjon gav tilfredsstillende resultater som tilsvarer de som rapporteres av andre (2, 3, 15). Kartlegging av forventede høstetidspunkter gjør at virksomheten kan organiseres slik at det aller meste av arbeidet faller i normal arbeidstid.

    Komplikasjonsraten knyttet til sentralvenøst kateter synes uakseptabelt høy. Vi har tatt i bruk rutinemessig subkutan heparinprofylakse i perioder med trombocytter > 70 for å redusere tromboseraten (16).

    Pasienten som døde, hadde trombocyttantistoffer. Vi har senere screenet alle pasienter for slike antistoffer før HMAS og sørget for at blodbanken har tilgang på et tilstrekkelig antall forlikelige givere før prosedyren igangsettes.

    En behandlingsrelatert mortalitet på 1,2 % totalt er meget tilfredsstillende, sammenliknet med 4 % i et nylig publisert fransk myelomatosemateriale (15) og 13 % i registerdata for myelomatose (17). I lymfommaterialer er mortaliteten oftest høyere enn for myelomatose.

    Oppgitte interessekonflikter: Ingen

    PDF
    Skriv ut

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media