Kombinasjonsterapi ved revmatoid artritt

Villy Johnsen, Øystein Førre, Hans-Jacob Haga, Tore Kristian Kvien, Knut Mikkelsen, Bjørn-Yngvar Nordvåg, Erik Rødevand Om forfatterne

Det siste tiåret har behandling av pasienter med revmatoid artritt endret seg betydelig. En tradisjonelt avventende og forsiktig holdning er erstattet med tidlig og aggressiv behandling med sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler og kombinasjoner av disse (1). Tidlig innsatt behandling med slike legemidler griper inn i betennelsesprosessen i synovialhinnen på et gunstig tidspunkt og reduserer brusk- og beindestruksjon – dermed bedres langtidsprognosen (2 – 4). Hvor aggressiv man skal være i det enkelte tilfelle, avhenger av tilstedeværelse av ugunstige prognostiske faktorer som høy sykdomsaktivitet, tidlig påvisning av erosjoner, nedsatt funksjonsevne og påvisning av revmatoid faktor (5).

Den vanligste strategien har vært å starte med et egnet preparat, oftest metotreksat, og så utnytte medikamentets effekt maksimalt, for så å gå over til annet egnet middel ved behandlingssvikt eller plagsomme bivirkninger av det første. Hos mange pasienter har det vist seg å bli aktuelt med mange medikamenter i løpet av livet med denne strategien (6). Ideen om å kombinere to eller flere preparater begynte så smått å dukke opp i 1960-årene (7), men først i det siste tiåret er det utført større kontrollerte studier som viser at strategien har noe for seg. McCarty og medarbeidere (8) publiserte i 1982 en åpen studie der behandling med kombinasjonen av cyklofosfamid, azatioprin og hydroksyklorokin ble gitt til pasienter med langtkommet og behandlingsrefraktær revmatoid artritt, inspirert av gode resultater med kombinasjonsregimer i onkologien. Resultatene var oppmuntrende, men fikk ikke særlig gjennomslagskraft. I 1980-årene ble forskjellige kombinasjoner forsøkt i kontrollerte studier – uten suksess. Først i 1990-årene kom det resultater av store kontrollerte studier med kombinasjoner som viste seg å ha bedre effekt enn monoterapi, og disse studiene har ført til en utstrakt bruk av kombinasjonsterapi i moderne revmatologi (9 – 15). De kombinasjoner av tradisjonelle preparater som anvendes hyppigst, vil bli omtalt i denne artikkelen. En sammenfatning presenteres i tabell 1.

Tabell 1  Resultater av de viktigste kombinasjonsstudiene med tradisjonelle preparater

Resultat

Medikament-kombinasjon

Sammenliknings-medikament

Studiedesign

Varighet

Klinisk

Radiologisk

Metotreksat +

Metotreksat eller

Dobbeltblind

2 år

Signifkant

Ikke undersøkt

sulfasalazin +

sulfasalazin +

randomisert

bedre

hydroksyklorokin (9)

hydroksyklorokin

Metotreksat +

Metotreksat og/

Åpen

2 år

Signifikant

Signifikant

sulfasalazin +

eller sulfasalazin

randomisert

bedre

bedre

hydroksyklorokin (10)

Metotreksat +

Metotreksat +

Åpen

2 år

Signifikant

Signifikant

sulfasalazin +

prednisolon eller

randomisert

bedre

bedre

hydroksyklorokin +

sulfasalazin +

prednisolon (11)

prednisolon

Metotreksat +

Metotreksat

Åpen

6 md

Mulig

Ikke undersøkt

sulfasalazin (12)

randomisert

bedre

Metotreksat +

Metotreksat

Dobbeltblind

6 md

Signifikant

Ikke undersøkt

ciklosporin (15)

randomisert

bedre

Metotreksat +

Sulfasalazin

Dobbeltblind

1 år

Ingen

Mulig bedre

sulfasalazin (22)

randomisert

forskjell¹

[i]

[i] 1  Signifikant forskjell etter 28 uker så lenge prednisolon ble gitt

Metotreksat og hydroksyklorokin

Kombinasjonen metotreksat og hydroksyklorokin er den som brukes mest i Nord-Amerika, til tross for at effekten er dårlig dokumentert. Det er ikke vitenskapelige holdepunkter for at denne kombinasjonsterapien er mer effektiv enn metotreksat alene (16 – 21). I en studie av Fries og medarbeidere (16) observerte man mindre leverpåvirkning i kombinasjonsgruppen enn i metotreksatgruppen. Det er behov for flere studier med denne kombinasjonen før man kan si noe sikkert om nytten av den både med henblikk på effekt og på bivirkninger.

Metotreksat og sulfasalazin

Det er gjort flere kontrollerte studier med kombinasjonen metotreksat og sulfasalazin, men det er ikke dokumentert at den er mer effektiv enn metotreksat alene (13, 14). Det var dog i den nederlandske COBRA-studien antydet bedre effekt på radiologisk progrediering av leddgiktsforandringene ved kombinasjonen enn ved metotreksat alene (22). COBRA-studien hadde som siktemål å få rask kontroll over sykdomsaktiviteten ved å kombinere flere medikamenter og se om dette gav bedre langtidsresultater enn tradisjonell monoterapi. I kombinasjonsgruppen startet man med prednisolon 60 mg daglig, med reduksjon til 7,5 mg etter seks uker og seponering etter 28 uker. Metotreksat ble gitt i doser på 7,5 mg ukentlig i 40 uker, og sulfasalazin ble gitt i dose 2 g daglig i hele studieperioden, som varte 56 uker. Monoterapigruppen fikk sulfasalazin i samme dosering. Det var som ventet overlegent bedre behandlingsresultat i kombinasjonsgruppen så lenge prednisolon ble gitt, men effekten var borte etter 56 uker, bortsett fra den nevnte radiologiske effekten.

Resultatene fra fem års oppfølging av COBRA-studien viste at det gunstige radiologiske resultatet etter 56 uker også var til stede i kombinasjonsgruppen etter fem år, uavhengig av hvilke medikamenter som hadde vært brukt i forlengelsen av studien. Initial aggressiv antirevmatisk terapi gav gode langtidsresultater (23).

Metotreksat og sulfasalazin og hydroksyklorokin

O’Dell og medarbeidere (9) har dokumentert bedre effekt av kombinasjonen metotreksat, sulfasalazin og hydroksyklorokin enn av sulfasalazin og hydroksyklorokin og metotreksat alene. Pasientene hadde langvarig sykdom, med gjennomsnittlig varighet på ca. ti år. Det var ingen tilleggsbivirkninger i kombinasjonsgruppen. I en senere studie har O’Dell og medarbeidere funnet at kombinasjonen metotreksat, sulfasalazin og hydroksyklorokin har bedre effekt enn kombinasjonen metotreksat og sulfasalazin og kombinasjonen metotreksat og hydroksyklorokin (10).

Ved revmatoid artritt av kort varighet har Çalgüneri og medarbeidere (11) i en åpen kontrollert studie vist at denne kombinasjonen var mer effektiv enn kombinasjonen metotreksat og sulfasalazin og kombinasjonen metotreksat og hydroksyklorokin både klinisk og med henblikk på radiologisk progrediering.

FINRACo-studien (12), som omfattet pasienter med gjennomsnittlig åtte måneders varighet av sykdommen, hadde som siktemål å etterlikne vanlig klinisk praksis. Målet var full remisjon. Studien var åpen og kontrollert. Man ønsket å sammenlikne effekt og bivirkninger av kombinasjonsterapi og monoterapi, og pasientene i begge grupper fikk prednisolon 5 – 10 mg daglig. Kombinasjonsgruppen fikk metotreksat 7,5 – 15 mg/uke, sulfasalazin 1 – 2 g/dag og hydroksyklorokin 300 mg/dag. Monoterapigruppen startet med sulfasalazin, men kunne gå over til metotreksat ved behandlingssvikt eller hvis det var plagsomme bivirkninger. Etter to år oppnådde man remisjon hos 37 % av pasientene i kombinasjonsgruppen og hos 18 % i monoterapigruppen. Det var også signifikant bedre radiologiske resultater i kombinasjonsgruppen.

Metotreksat og ciklosporin

Tugwell og medarbeidere (15) har i en dobbeltblind studie over 24 uker sammenliknet kombinasjonen av metotreksat og ciklosporin med metotreksat alene. Metotreksat ble dosert opptil 15 mg/uke, ciklosporin startet på 2,5 mg/kg/dag og kunne økes til maksimalt 5 mg/kg/dag. Effekten var klart bedre i kombinasjonsgruppen, og denne effekten holdt seg i en åpen fortsettelse av studien i 48 uker, der også de som tidligere hadde fått metotreksat og placebo, fikk tilbud om kombinasjonen metotreksat og ciklosporin. Tolerabiliteten var generelt god, og uventede interaksjonsproblemer ble ikke observert. Langtidseffekten av denne kombinasjonsbehandlingen på nyrefunksjonen er ikke kjent og må bli gjenstand for ytterligere studier.

Biologiske midler og kombinasjonsbehandling

Moderne molekylærbiologi har fått frem nye og svært lovende medikamenter til behandling av revmatoid artritt. Tusenvis av pasienter verden over er allerede blitt behandlet med medikamenter som blokkerer den biologiske effekten av tumornekrosefaktor-a (TNF-a), først og fremst infliximab og etanercept. Hos ca. 70 % av dem har man oppnådd gode resultater, hos enkelte pasienter oppsiktsvekkende bedring. Best effekt oppnås ved å kombinere disse midlene med metotreksat (tab 2 ) (24, 25). Infliximab er bare godkjent kombinert med metotreksat, mens etanercept kan brukes alene. Disse legemidlene er svært kostbare, og det er stor enighet i det revmatologiske fagmiljøet om at de skal brukes først etter at minst ett tradisjonelt preparat har sviktet, i praksis vil dette ofte si metotreksat (26). Behandling med TNF-a-blokkerende medikamenter medfører en ikke ubetydelig infeksjonsrisiko, bl.a. er det registrert reaktivering av tuberkulose. Det er til nå ikke sett utvikling av lymfomer eller andre maligne tilstander, men dette er gjenstand for kontinuerlig observasjon. Demyeliniserende sykdom er registrert (27). Det er i en fase 2-studie der man har undersøkt effekten av infliximab ved hjertesvikt klasse III og IV funnet økt mortalitet og hospitalisering hos pasienter som fikk infusjoner med infliximab 5 mg/kg og 10 mg/kg. Det er etter dette advart mot å bruke infliximab hos pasienter med høygradig hjertesvikt (28).

Tabell 2  Resultater av kombinasjonsbehandling med metotreksat og biologiske midler

Resultat

Medikament-kombinasjon

Sammenliknings-medikament

Studiedesign

Varighet

Klinisk

Radiologisk

Metotreksat +

Metotreksat +

Dobbeltblind

6 md

Signifikant

Ikke undersøkt

etanercept (24)

placebo

randomisert

bedre

Metotreksat +

Metotreksat +

Dobbeltblind

1 år

Signifikant

Signifikant

infliximab (25)

placebo

randomisert

bedre

bedre

Utviklingen av nye biologiske legemidler går fort. Det siste medikamentet som er tatt i bruk, er anakinra, en interleukin-1-reseptorantagonist som i flere studier har vist seg å ha god effekt og lite bivirkninger hos pasienter med revmatoid artritt. Best effekt oppnås ved å kombinere anakinra med metotreksat (29).

Leflunomid og kombinasjonsbehandling

Leflunomid er et nytt immunmodulerende legemiddel til bruk ved revmatoid artritt. Det griper inn i pyrimidinsyntesen, særlig i T-lymfocytter, og reduserer dermed den revmatoide inflammasjonen. Leflunomid synes å være omtrent likeverdig med metotreksat og sulfasalazin i kliniske studier (30, 31). Kombinasjonsbehandling med metotreksat og leflunomid er en aktuell mulighet, men dokumentasjonen er foreløpig sparsom (32). De studier som foreligger, antyder bedre effekt av kombinasjonen enn av metotreksat alene, men bivirkningsfrekvensen fra gastrointestinaltractus var høy, og leverenzymstigning var også mer uttalt i kombinasjonsgruppen. Inntil videre tilrådes forsiktighet med å kombinere to potensielt levertoksiske medikamenter.

Hvilke kombinasjoner er mest aktuelle?

Ut fra tilgjengelig vitenskapelig dokumentasjon peker kombinasjonen metotreksat, sulfasalazin og hydroksyklorokin seg ut som et godt, trygt og billig alternativ, men også kombinasjonen metotreksat og ciklosporin kan være et bra alternativ hos noen pasienter.

Det er prinsipielt tre forskjellige måter kombinasjonsbehandling kan gjennomføres på: trapp-ned-strategi, trapp-opp-strategi og fast kombinasjon. I trapp-ned-strategien starter man med alle medikamentene samtidig, seponerer disse trinnvis og ender opp med ett medikament på lang sikt. Hensikten er å dempe inflammasjonen så raskt som mulig for å oppnå gode senresultater. I trapp-opp-strategien starter man med ett medikament og utnytter det maksimalt før et nytt legges til. Denne strategien tillater vurdering av om det er nødvendig med mer enn ett medikament og gjør det lettere å peke ut hvilket medikament som eventuelt er årsak til bivirkninger.Ved fast kombinasjon startes det med alle medikamentene fra første stund, og man fortsetter så lenge det vurderes som fornuftig ut fra effekt og bivirkninger. Det er umulig ut fra dagens dokumentasjon i si hvilken av disse tre strategiene som har mest for seg. I Norge er trapp-opp-strategien mest brukt, og denne synes å være et fornuftig valg ut fra sikkerhetsgrunner. Imidlertid kan det være grunn til å anta at trapp-ned-strategien vil være best i en tidlig fase etter sykdomsdebut (23).

Et problem som ikke skal undervurderes, er pasientenes redsel for medikamentell behandling generelt og ikke minst flere medikamenter samtidig. Det må derfor gjøres et ikke ubetydelig informasjonsarbeid for å lykkes med kombinasjonsterapi, og samarbeidet med pasienten og behandlende lege må være forpliktende og godt.

Kontrollrutiner

Kontrollopplegget for kombinasjonsbehandling er ikke annerledes enn det som er anbefalt for de enkelte medikamentene. Faste kliniske og laboratoriemessige kontroller må gjennomføres i samarbeid mellom revmatologer og allmennmedisinere. Skriftlig informasjon om disse oppleggene må gis til både pasienter og kontrollerende lege i primærhelsetjenesten. I Metodebok for revmatologisk praksis (33) er det detaljerte beskrivelser av kontrollopplegg i forbindelse med antirevmatisk behandling, det samme gjelder Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell (34).

Konklusjon

Gjennom en langvarig sykdomsprosess kan mange behandlingsalternativer bli aktuelle ved revmatoid artritt. Moderne revmatologi har fått nye og bedre medikamentelle behandlingsmetoder. Kombinasjon av to eller flere tradisjonelle preparater er en strategi som har fått økende anvendelse de siste årene og som viser seg å være både effektiv og trygg. For å sikre at pasientene er villige til å ta potensielt toksiske medikamenter, er god og gjentatt informasjon viktig og faste kontrollopplegg nødvendig. En kombinasjon av metotreksat, sulfasalazin og hydroksyklorokin og kombinasjonen metotreksat og ciklosporin har vist seg å være effektmessig omtrent likeverdig med nye og langt mer kostbare regimer med biologiske midler (35). Store individuelle forskjeller gjør seg imidlertid gjeldende, og det er en fordel å ha mange alternativer å velge mellom ved en så komplisert og alvorlig sykdom som revmatoid artritt. Bivirkningsspekteret til de tradisjonelle preparatene er godt kjent, mens de nye biologiske midlene har vært i bruk såpass kort tid at man ikke kjenner langtidsproblemene ennå. Først og fremst gjelder dette kroniske infeksjoner, demyeliniserende sykdom og malign sykdom.

Tore Kristian Kvien utfører oppdrag som rådgiver for en rekke farmasøytiske firmaer.
1

Wilske KR, Healey LA. Remodeling the pyramid – a concept whose time has come. J Rheumatol 1989; 16: 565 – 7.

2

van der Heijde A, Jacobs JW, Bijlsma JW, Heurkens AH, van Booma-Frankfort C, van der Veen MJ et al. The effectiveness of early treatment with «second-line» antirheumatic drugs. A randomized, controlled study. Ann Intern Med 1996; 124: 699 – 707.

3

Fries JF, Williams CA, Morfeld D, Singh G, Sibley J. Reduction in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease-modifying antirheumatic drug-based treatment stategies. Arthritis Rheum 1996; 39: 616 – 22.

4

Egsmose C, Lund B, Borg G, Petterson H, Berg E, Brodin U et al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year followup of a prospective double blind placebo controlled study. J Rheumatol 1995; 22: 2208 – 13.

5

Uhlig T, Smedstad LM, Vaglum P, Moum T, Gerard N, Kvien TK. The course of rheumatoid arthritis and predictors of psychological and radiographic outcome after 5 years of follow-up. Rheumatology 2000; 39: 732 – 41.

6

Möttönen T, Paimela L, Ahonen J, Helve T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M. Outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated according to the «sawtooth» strategy. Arthritis Rheum 1996; 39: 996 – 1005.

7

Paulus HE. History of combination therapy in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995; 23 (suppl 44): 38 – 42.

8

McCarty DJ, Carrera DF. Intractable rheumatoid arthritis. Treatment with combined cyclophosphamide, azathioprine, and hydroxychloroquine. JAMA 1982; 248: 1718 – 23.

9

O`Dell JR, Haire CE, Erikson N, Drymalski W, Palmer W, Eckhoff PJ et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996; 334: 1287 – 91.

10

O`Dell JR, Leff R, Paulsen G, Haire C, Mallek J, Eckhoff PJ et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine and sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of the three medications. Arthritis Rheum 2002; 46: 1164 – 70.

11

Çalgüneri M, Pay S, Caliscaner Z, Apra S, Kiraz S, Ertenli I. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 699 – 704.

12

Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, Nissila M, Kautiainen H, Korpela M et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. Lancet 1999; 353: 1568 – 73.

13

Haagsma CJ, Van Riel PL, de Rooij DJ, Vree TB, Russel FJ, van’t Hof MA et al. Combination of methotrexate and sulfasalazine vs.methotrexate alone: a randomized open clinical trial in rheumatoid arthritis patients resistant to sulphasalazine therapy. Br J Rheumatol 1994; 33: 1049 – 55.

14

Haagsma CJ, Van Riel PL, de Jong AJ, Van de Putte LB. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997; 36: 1082 – 8.

15

Tugwell P, Pincus T, Yocum D, Stein M, Gluck O, Kraag G et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 137 – 41.

16

Fries JF, Singh G, Lenert L, Furst DE. Aspirin, hydroxychloroquine, and hepatic enzyme abnormalities with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1611 – 9.

17

Ferraz MB, Pinheiro GR, Helfenstein M, Albuquercue E, Rezende C, Roimicher L et al. Combination therapy with methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis. A multicenter randomized placebo-controlled trial. Scand J Rheumatol 1994; 23: 231 – 6.

18

Clegg DO, Dietz F, Duffy J, Willkens RF , Hurd E, Germain GF et al. Safety and efficacy of hydroxychloroquineas maintenance therapy for rheumatoid arthritis after combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine. J Rheumatol 1997; 24: 1896 – 902.

19

Faarvang KL, Egsmose C, Kryger P, Podenphant J, Ingeman-Nielsen M, Hansen TM. Hydroxychloroquine and sulphasalazine alone and in combination in rheumatoid arthritis: a randomized double blind trial. Ann Rheum Dis 1993; 52: 711 – 5.

20

Kahan A, Menkes CJ. The use of antimalarials in combination with other disease modifying agents in rheumatoid arthritis – the French experience. Lupus 1996; 5 (suppl 1): S45 – 9.

21

Duncan MR, Capell HA. The use of antimalarials in combination with other disease modifying agents in RA – the British experience. Lupus 1996; 5 (suppl 1): S50 – 8.

22

Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, van de Laar MAFJ, Westhovens R, van Denderen JC et al. Randomized comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350: 309 – 18.

23

Landewe RBM, Boers M, Verhoeven AC, Westhovens R, van de Laar MAFJ, Markusse HM et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis. Long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002; 46: 347 – 56.

24

Jarvis B, Faulds D. Etanercept: a review of its use in rheumatoid arthritis. Drugs 1999; 57: 945 – 66.

25

Lipsky PE, van der Heijde DMFM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000: 343: 1594 – 602.

26

Furst DE, Keystone EC, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Antoni CE et al. Updated consensus statement on tumor necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other diseases (april 2001). Ann Rheum Dis 2001; 60: 2 – 5.

27

Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, Oliverio PJ, Sandberg G, Crayton H et al. Demyelination occuring during anti-tumor necrosis factor a therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44: 2862 – 9.

28

Centocor Inc.«Dear Healthcare Professionals» letter, october 2001. http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2001/remicade-deardoc.pdf (1.2.2002).

29

Cohen S, Hurd E, Cush J, Schiff M, Weinblatt ME, Moreland LW et al. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46: 614 – 24.

30

Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Loew-Friedrich I et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial. European Leflunomide Trial Group. Lancet 1999; 353: 259 – 66.

31

Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 1999; 159: 2542 – 50.

32

Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS , Maier AL, Helfgott SM, Morrell M et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of the combination of methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42: 1322 – 7.

33

Kvien TK, Kruse-Jensen A. Medikamentell behandling. I: Metodebok for revmatologisk praksis 2001: 141 – 49 (http://www.legeforeningen.no/organisasjon/revmatologi/metodebok ).

34

Kvien TK. Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler. I: Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2001: 1045 – 49 (http://www.legemiddelhandboka.no ).

35

Hochberg MC, Tracy JK, Flores LH. «Stepping-up» from methotrexate: a systematic review of randomised placebo-controlled trials in patients with rheumatoid arthritis with an incomplete response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2001; 60 (suppl 3): 51 – 4.

Kommentarer

(0)
Denne artikkelen ble publisert for mer enn 12 måneder siden, og vi har derfor stengt for nye kommentarer.

Anbefalte artikler