Diskusjon
Denne observasjonsstudien viser en betydelig økning i bruk av protonpumpehemmere hos barn og ungdom fra 2007 til 2020, og økningen har vært størst for spedbarn. Vi finner også en tydelig geografisk variasjon, som neppe kan forklares med sykdomsutbredelse eller økt forekomst. Det er grunn til å anta at økningen og den geografiske variasjonen er uttrykk for overbehandling av fysiologisk refluks hos spedbarn.
Vi finner at variasjonen er større over tid enn mellom boområder. En forskjell mellom helseregioner på 60–80 % kan anses som moderat, og klart større enn forventet tilfeldig variasjon, slik det drøftes i Helseatlasene (18). Variasjonen mellom fylker er klart større enn mellom helseregionene (figur 2 og 4), og må anses som betydelig. Vi er ikke kjent med forskjeller i forekomst av reflukssykdom som kan forklare en slik forskjell i behandling. En nærliggende tolkning er at variasjon i medisinsk praksis ligger til grunn, og at denne gir større utslag for mindre befolkningsenheter enn for helseregioner.
Den tydelige økningen i bruk av protonpumpehemmere til barn omkring 2015–17 faller sammen i tid med en endring i blåreseptforskriften for protonpumpehemmere fra november 2014. Kravet om supplerende undersøkelser som 24-timers pH-måling eller gastroskopi falt da bort, og det var ikke lenger et krav om at spesialist skulle ha startet behandlingen. Vi har ikke data i denne studien som kan besvare om behandlinger er startet opp hos sykehusspesialist, avtalespesialist eller primærlege. Vi tror likevel at økning i medikamentell behandling til en viss grad kan skyldes at terskelen for behandling har blitt lavere når krav om supplerende undersøkelser eller spesialistvurdering ble fjernet.
Norge, Sverige og Danmark har alle et landsdekkende legemiddelregister, og det er nylig publisert data som viser en parallell økning i bruk av protonpumpehemmere hos spedbarn i Norge og Sverige (9). Danmark hadde en enda kraftigere økning fram til 2017, men bruken av protonpumpehemmere ble deretter nær halvert i perioden 2017–20. Også New Zealand, Irland og Frankrike har rapportert om rask økning i bruk av protonpumpehemmere til spedbarn de siste 10–15 åra (10, 11, 19), til tross for nasjonale retningslinjer og kunnskapsoppsummeringer som dokumenterer effekt av slik behandling på nivå med placebo (6, 7).
Europeiske og nordamerikanske retningslinjer for diagnostikk og behandling av reflukssykdom hos barn fra 2009 ble oppdatert i 2018 og bør være veiledende for klinisk praksis (1, 20). Både disse og systematiske kunnskapsoppsummeringer anbefaler betydelig tilbakeholdenhet med bruk av protonpumpehemmere i spedbarnsalder. Rask spontan endring i symptomer de første levemånedene fører til at behandling kan oppleves som effektiv av foreldre og behandlere. Betydningen av spontan remisjon avdekkes først i placebokontrollerte studier.
Økning over tid og geografisk variasjon som vi har observert i denne studien og i Skandinavia, kan tyde på at retningslinjer alene ikke er nok til å endre klinisk praksis (9). Hos større barn og ungdom har protonpumpehemmere en dokumentert effekt ved gastroøsofageal refluks, slik det kan forventes fordi refluksinnholdet har lavere pH. I denne aldersgruppen er også behandling i en tidsavgrenset prøveperiode med oppfølging i etterkant mer aktuelt fordi det er enklere å evaluere om behandlingen har effekt på symptomene (1).
Retningslinjene fra 2018 toner ned nytten av 24-timers pH-måling. Gastroskopi anbefales som primær supplerende undersøkelse ved behov for behandling utover åtte til tolv uker, først og fremst for å utelukke komplikasjoner og differensialdiagnoser (1). Redusert bruk av 24-timers pH-måling samsvarer med denne anbefalingen. Vi finner ingen vesentlig økning i bruk av gastroskopi. Dette kan skyldes at fra 2012 har diagnostikk av cøliaki hos barn blitt forenklet, noe som kan redusere bruk av gastroskopi for å stille cøliakidiagnosen med omkring 50 % (21). Dersom gastroskopi blir brukt i økende grad ved mistenkt reflukssykdom, kan dette bli avdekket først ved å undersøke årsaker til gastroskopi, noe vi ikke har data om. 24-timers pH-måling i spiserøret brukes bare ved mistanke om gastroøsofageal reflukssykdom, mens gastroskopi benyttes som utredning ved flere ulike tilstander i spiserør, magesekk og øvre tynntarm.
I tillegg til manglende dokumentert effekt er risiko for bivirkninger en viktig grunn til å begrense bruk av protonpumpehemmere, spesielt ved bruk over lengre tid. Langvarig bruk er assosiert med endringer i tarmflora, infeksjoner med blant annet Clostridioides difficile, redusert opptak av mineraler og vitaminer, redusert beintetthet og økt forekomst av brudd samt økt risiko for matvareallergier (15, 16). Såkalt rebound-effekt som kan oppstå ved brå seponering, skyldes at gastrinnivået stiger når protonpumpa bremses, og denne hormonelle effekten kan gi høy syresekresjon i tida etter seponering. Hos asymptomatiske voksne er det vist at 44 % fikk milde reflukssymptomer i fire uker etter seponering av protonpumpehemmere. Derfor kan gradvis nedtrapping av protonpumpehemmere være nødvendig når bruken har vedvart i mer enn fire til seks uker (14). Seponeringssymptomer kan gi et feilaktig inntrykk av at vedvarende behandling med protonpumpehemmere er nødvendig for å kontrollere symptomer. Den kliniske betydningen av dette fenomenet er imidlertid lite studert hos barn (22).
De første åra etter at alle utleveringer av reseptbelagte legemidler ble knyttet til personnummer, var denne registreringen ufullstendig for spedbarn, fordi noen manglet personnummer de første levemånedene. Vi har derfor oppgitt tall på utleveringer uavhengig av om fullstendig personnummer var registrert eller ikke. Alder ved utlevering er ikke mulig å beregne nøyaktig i våre data, men dette skulle ikke virke inn på observerte endringer over tid og geografisk variasjon. Her har vi også tatt høyde for at barn med år for fødsel og utlevering samme år i gjennomsnitt har seks måneders observert tid, noe som forklarer forskjellen fra tidligere publiserte data (9). Vi har her også valgt å bruke populasjonsdata fra Statistisk sentralbyrå og ikke fra Medisinsk fødselsregister, noe som gir en litt større populasjon (9, 13).
Legemiddelregisteret gir mulighet til å hente ut landsdekkende statistikk for legemiddelbruk, uten skjevheter som kan oppstå ved mer lokale register. Registeret er egnet til å følge endringer i bruk av legemidler over tid og sted. Mest aktuelt er dette for tilstander der legemidlet brukes ved en bestemt tilstand. Protonpumpehemmere brukes i hovedsak ved reflukssykdom, men hos større barn i noen grad også ved andre syrerelaterte tilstander (gastritt og ulcussykdom) og til behandling av infeksjon med Helicobacter pylori. En svakhet ved vår studie er at vi ikke kan skille mellom ulike indikasjoner for bruk av protonpumpehemmere.
Individdata om protonpumpehemmerbruk og diagnose- og prosedyrekoder i Norsk pasientregister vil kunne gi mer kunnskap om grunnlaget for bruk og eventuell komorbiditet hos brukere.
Vi fant en betydelig økning i bruk av protonpumpehemmere til spedbarn, barn og unge i alle helseregioner. Den økende bruken av protonpumpehemmere til spedbarn er ikke i tråd med gjeldende internasjonale anbefalinger, og evidens for denne behandlingen uten påvist reflukssykdom er fraværende. Det er grunn til å anta at stor økning over tid og geografisk variasjon i bruk av protonpumpehemmere til spedbarn skyldes overbehandling av fysiologisk refluks.