Kronisk transplantat-mot-vert-sykdom

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract

    Chronic graft-versus-host disease is a late complication of allogeneic stem cell transplantation and leads to chronic inflammation and fibrosis in various organs due to dysregulation of donor immune cells. The disease can occur in all organs, but is most frequently seen in the skin, eyes, oral cavity, gastrointestinal tract, genitalia, lungs, muscles, fascia and joints. Chronic graft-versus-host disease is associated with considerable morbidity and mortality, and treatment requires close collaboration between different parts of the specialist health services. This article provides a clinical review of chronic graft-versus-host disease based on a non-systematic literature search and the authors' own clinical experience.

    Artikkel

    Kronisk transplantat-mot-vert-sykdom er en senkomplikasjon etter allogen stamcelletransplantasjon, og medfører kronisk inflammasjon og fibrose i forskjellige organer på grunn av feil regulering av donors immunceller. Sykdommen kan forekomme i alle organer, men sees hyppigst i hud, øyne, munnhule, gastrointestinaltraktus, genitalia, lunger, muskler, fascier og ledd. Kronisk transplantat-mot-vert-sykdom er assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet, og behandling krever tett samarbeid mellom forskjellige deler av spesialisthelsetjenesten. Vi gir i denne artikkelen en klinisk oversikt over kronisk transplantat-mot-vert-sykdom basert på ikke-systematiske litteratursøk og egne kliniske erfaringer.

    Akutt transplantat-mot-vert-sykdom er en spesifikk allogen immunreaksjon i hud, slimhinner eller lever, mens kronisk transplantat-mot-vert-sykdom er en kompleks prosess i ett eller flere organsystemer og har likheter med autoimmune sykdommer (1). Noen symptomer ved akutt og kronisk transplantat-mot-vert-sykdom overlapper. Klassisk kronisk transplantat-mot-vert-reaksjon har kliniske manifestasjoner som har oppstått senere enn 100 dager etter transplantasjonen. Pasienter med både akutte og kroniske symptomer har såkalt overlappende syndrom (1).

    Patofysiologi og risikofaktorer

    Patofysiologi og risikofaktorer

    Når donor og pasient har identisk vevstype, reduseres risikoen for transplantat-mot-vert-sykdom. Pasientene trenger likevel profylaktisk immunsuppresjon den første tiden etter transplantasjonen for å stimulere utvikling av immunologisk toleranse. Kronisk transplantat-mot-vert-sykdom oppstår om toleranse ikke oppnås (2). Første fase inntrer tidlig etter transplantasjonen, da vevsskade, som regel etter cellegift eller infeksjon, gir frisetting av vevsspesifikke peptider som gjenkjennes av donors T- og B-celler. Denne dysregulerte immunprosessen resulterer i en inflammatorisk vevsskade etterfulgt av fibrose med organskade (2).

    De viktigste risikofaktorene for sykdommen er vevstypeuforlikelighet mellom donor og pasient, bruk av mobiliserte stamceller fra perifert blod, tidligere akutt transplantat-mot-vert-sykdom, høy pasientalder, kvinnelig donor til mannlig pasient og mangelfull profylakse som reduserer andelen transplanterte T-celler (3, 4). Etter innføring av profylakse med antitymocytt-immunglobulin er forekomsten av kronisk transplantat-mot-vert-sykdom ved Oslo universitetssykehus redusert fra 47 % til 19 %, og andelen alvorlig sykdom fra 23 % til 11 % (5).

    Klinisk presentasjon

    Klinisk presentasjon

    Kronisk transplantat-mot-vert-sykdom debuterer oftest tre til tolv måneder etter stamcelletransplantasjonen, men hos ca. 10 % av pasientene debuterer symptomene senere. Predileksjonsorganer er øyne (48 %), munnhule (60 %), hud (67 %), tarm (30 %), genitalia (12 %), muskulatur, ledd (29 %) og lunger (50 %) (6). Presentasjonene klassifiseres som diagnostiske eller typiske (figur 1). Én diagnostisk manifestasjon er tilstrekkelig for å stille diagnosen, mens ved typiske manifestasjoner stilles diagnosen etter bekreftende biopsi fra affisert organ (1).

    Hudaffeksjon

    Hudaffeksjon

    Diagnostiske hudforandringer er poikiloderma (atrofi, pigmentforandringer og teleangiektasi), lichen planus-lignende forandringer (blårøde, flate papler eller plakk, med eller uten retikulær overflate og sølvaktig eller skinnende utseende), lokalisert sklerodermi, generalisert sklerodermi, eller lichen sclerosus. Typiske hudforandringer er fibrose, pigmenttap, negleforandringer og tap av hårvekst. Erytem og makulopapuløst utslett er overlappende med akutt transplantat-mot-vert-sykdom (1).

    Øyeaffeksjon

    Øyeaffeksjon

    Ingen av øyemanifestasjonene er diagnostiske, og diagnosen kan kun stilles med samtidige symptomer fra annet organ. Typiske symptomer er smertefulle og tørre øyne, punktat keratopati og inflammasjon av konjunktiva (7).

    Munnhuleaffeksjon

    Munnhuleaffeksjon

    Diagnostiske manifestasjoner er lichen planus-lignende forandringer, hyperkeratotiske plakk eller fibrose med redusert gapeevne. Typiske forandringer er munntørrhet, ulcerasjoner, mukocele og slimhinneatrofi, mens gingivitt, mukositt, smerter og erytem er regnet som overlappende med akutt transplantat-mot-vert-sykdom (8). Svie ved inntak av sitrusfrukter er en god indikasjon på munnhuleaffeksjon.

    Gastrointestinal affeksjon

    Gastrointestinal affeksjon

    Stenoser i øvre halvdel av øsofagus eller øsofagusmembraner er diagnostiske, men forekommer sjelden. Kliniske funn som kvalme, diare og vekttap er hyppige og uspesifikke manifestasjoner (1).

    Genital affeksjon

    Genital affeksjon

    Diagnostiske funn inkluderer lichen planus- og lichen sclerosus-lignende forandringer, vaginale sammenvoksninger, fimose, arrdannelse og stenosering av uretra hos menn. Typiske funn er erosjoner og fissur- og sårdannelse (9).

    Lungeaffeksjon

    Lungeaffeksjon

    Bronchiolitis obliterans-syndrom er eneste tilstand som er diagnostisk. Spirometri med FEV1 < 75 %, eller > 10 % reduksjon, FEV/FVC-ratio < 0,7, residualvolum > 120 % og luftretensjon med hyperklare lungeavsnitt på CT-undersøkelse og fravær av infeksjon er diagnostisk. Luftretensjon på CT ved maksimal inspirasjon og ekspirasjon, eller residualvolum > 120 % av forventet, anses som typisk. Bekreftelse med lungebiopsi er kun nødvendig dersom lunge er eneste affiserte organ. De første symptomene er oftest beskjedne, og spirometri anbefales seks og tolv måneder etter transplantasjon, og senere ved symptomer (10).

    Andre senere lungekomplikasjoner som kryptogen organiserende pneumoni regnes ikke som kronisk transplantat-mot-vert-sykdom.

    Affeksjon av muskler, fascier og ledd

    Affeksjon av muskler, fascier og ledd

    Fasciitt og leddstivhet på grunn av fibrose i muskulatur, hud eller bindevev regnes som diagnostisk, mens myositt eller polymyositt regnes som typisk manifestasjon. Kardial myositt og perikarditt er uvanlige manifestasjoner (1).

    Leveraffeksjon

    Leveraffeksjon

    Vanligste manifestasjon er langsomt progredierende kolestase, og hos noen pasienter sees stigning av transaminaser som ved akutt hepatitt (11). Selv om kronisk transplantat-mot-vert-sykdom i lever ikke er uvanlig, regnes ikke leveraffeksjon alene som diagnostisk kriterium.

    Affeksjon av nervesystemet

    Affeksjon av nervesystemet

    Kronisk transplantat-mot-vert-sykdom i nervesystemet er sjelden, men inkluderer Guillain-Barré-syndrom, subakutt eller kronisk inflammatorisk nevropati, myasthenia gravis, sentralnervøs demyeliniserende sykdom og encefalitt. Affeksjon av nervesystemet regnes kun som kronisk transplantat-mot-vert-sykdom når samtidig annen organaffeksjon er bekreftet (12).

    Gradering av kronisk transplantat-mot-vert-sykdom

    Gradering av kronisk transplantat-mot-vert-sykdom

    Skåringssystemer brukes for å kunne følge sykdomsutvikling og klassifisere alvorlighetsgrad (1). Hvert organ eller fokus skåres fra 0 til 3 poeng basert på symptomer og kliniske funn, der 0 poeng representerer ingen affeksjon, og 3 poeng er kronisk transplantat-mot-vert-sykdom med alvorlig organsvikt. Mild sykdom inkluderer affeksjon av ett eller to organer med 1 poeng, og ingen lungeaffeksjon. Moderat sykdom inkluderer tre eller flere affiserte organer med 1 poeng, minst ett organ med 2 poeng eller lungeaffeksjon med 1 poeng. Alvorlig sykdom inkluderer affeksjon av minst ett organ med 3 poeng eller lungeaffeksjon med 2 eller 3 poeng. Skåringssystemet er komplekst, og selv trent klinisk helsepersonell graderer ikke sykdommen konsistent uten hjelp av et elektronisk verktøy. eGVHD er et verktøy utviklet i samarbeid med den europeiske organisasjonen for benmargstransplantasjon (EBMT) (13). Med dette elektroniske hjelpemiddelet kan helsepersonell etter kort tid vurdere og angi korrekt grad av sykdommen (14). Alle stamcelletransplanterte pasienter skal vurderes med skåringssystemet hver tredje måned de første to årene etter transplantasjonen.

    Behandling

    Behandling

    Behandlingsmålene ved kronisk transplantat-mot-vert-sykdom er å kontrollere sykdomsaktivitet og å redusere symptomer, funksjonsnedsettelse, organskade og ytterligere senkomplikasjoner i påvente av utviklet immunologisk toleranse. Særlig viktig er behandling av lungeaffeksjon for å begrense irreversibelt tap av lungevev.

    Behandling styres etter omfang og alvorlighetsgrad av sykdommen. Ved mild sykdom benyttes lokalbehandling (15, 16). Ved hud- og munnhuleaffeksjon velges lokalbehandling med steroidsalve, ved manglende effekt takrolimussalve. Ved øyeaffeksjon brukes kunstig tårevæske uten konserveringsmiddel (dagtid) og nøytral øyesalve (nattetid). Dersom tåreproduksjonen er vedvarende lav, kan punktal okklusjon av tårekanaler eller harde sklerallinser vurderes. Ved konjunktivitt benyttes øyedråper med ciklosporin eller steroider. Ved gastrointestinal affeksjon benyttes budesonidkapsler eller klyster ved lokal inflammasjon i tynntarm og endetarm. Ved genital sykdom hos menn benyttes lokale steroider, hos kvinner benyttes i tillegg lokal eller systemisk østrogensubstitusjon. Regelmessig bruk av dilatator er anbefalt for å forebygge eller behandle vaginalstenose.

    Ved moderat til alvorlig kronisk transplantat-mot-vert-sykdom er førstelinjebehandling peroral prednisolon 0,5–1 mg/kg (16). Effekten kommer ofte sakte med første responsevaluering etter fire uker. Etter to til fire ukers behandling og respons, reduseres dosen med 25 % per uke til 20 mg per dag, deretter saktere. Ved tilbakefall etter seponering av en dose som ga sykdomskontroll, gjeninnsettes lavdose-prednisolon (opptil 10 mg per dag), og ny nedtrapping forsøkes etter et par måneder. Dersom det fortsatt er manglende respons på steroider, startes annen behandling for å unngå langvarig steroidbruk (16). Steroidrefraktær sykdom defineres som (i) progresjon tross behandling med prednisolon 1 mg/kg daglig i over to uker, (ii) fravær av bedring etter en til to måneder med prednisolon 0,5 mg/kg daglig, eller (iii) tilfeller der det ikke er mulig å redusere prednisolondosen til under 0,5 mg/kg daglig.

    En rekke alternative immunsupprimerende behandlinger har vært forsøkt. Utfordringen er å oppnå tilstrekkelig effekt uten å samtidig øke risikoen for alvorlige opportunistiske infeksjoner. Ruksolitinib og ekstrakorporal fotoferese er vist å kunne ha effekt med samtidig akseptabel risiko for toksisitet ved langtidsbehandling (17, 18).

    Ruksolitinib medierer effekten av en rekke proinflammatoriske cytokiner, har ofte raskt innsettende effekt og kan anses som standardbehandling ved steroidrefraktær transplantat-mot-vert-sykdom. Dersom man ser manglende effekt etter tre måneder, forsøkes annen behandling.

    Ekstrakorporal fotoferese er et alternativ til ruksolitinib ved steroidrefraktær sykdom. Ved fotoferese høstes leukocytter fra pasienten med leukaferese. Cellene behandles ekstrakorporalt med psoralen og bestråling med ultrafiolett lys, og infunderes deretter tilbake. Prosessen er immunmodulerende gjennom å aktivere monocytter og dendrittiske celler som induserer immuntoleranse, mens man har liten grad av immunsuppresjon. Behandlingen krever spesialutstyr og trent helsepersonell, og utføres to dager på rad hver andre uke de første tre månedene. Behandlingseffekten kommer sent. Ved manglende effekt etter tolv uker avsluttes behandlingen, med unntak av tilfeller med sklerodermi og lungeaffeksjon, der lengre behandling er nødvendig.

    Blant pasienter med steroidrefraktær transplantat-mot-vert-sykdom er median varighet av systemisk immunsuppresjon to til tre år. Omtrent 50 % av pasienter med kronisk transplantat-mot-vert-sykdom vil kunne avslutte immunsupprimerende behandling innen syv år, men ca. 10 % vil kreve lengre systemisk behandling (19).

    Infeksjonsprofylakse

    Infeksjonsprofylakse

    Infeksjonsprofylakse etter allogen stamcelletransplantasjon reduserer risikoen for alvorlige og potensielt livstruende infeksjoner, som er vanligste dødsårsak ved kronisk transplantat-mot-vert-sykdom. Man anbefaler valaciklovir som antiviral profylakse og sulfametoksazol og trimetoprim mot infeksjon med Pneumocystis jirovecii, mens intravenøst immunglobulin anbefales ved alvorlig hypogammaglobulinemi (IgG < 400 mg/dL) eller residiverende infeksjoner (20–22). Profylakse mot muggsopp med posakonazol anbefales hvis pasienten behandles med prednisolon i dose over 20 mg per dag kombinert med annen immunsupprimerende behandling (23). Pasienter med kronisk transplantat-mot-vert-sykdom har lav respons på vaksiner, men å gjennomføre vaksinering etter Folkehelseinstituttets retningslinjer er nødvendig for å forhindre alvorlige infeksjoner (24). Levende vaksiner gis tidligst to år etter transplantasjonen, og kun til pasienter uten transplantat-mot-vert-sykdom, pågående immunsupprimerende behandling eller tilbakefall av grunnsykdom (16, 24, 25).

    Behandling av kronisk transplantat-mot-vert-sykdom i lunge

    Behandling av kronisk transplantat-mot-vert-sykdom i lunge

    Ved bronchiolitis obliterans-syndrom gis peroral behandling med prednisolon 1–1,5 mg/kg kombinert med azitromycin, montelukast og inhalasjonssteroider (16). Dersom det er progresjon etter fire uker, startes annenlinjebehandling med ruksolitinib eller ekstrakorporal fotoferese. Lungeaffeksjon har alvorlig prognose og krever oppfølging ved universitetssykehus. Pasienter med progressivt lungetap uten annen komorbiditet, samt kreftfri overlevelse i flere år, kan vurderes for lungetransplantasjon.

    Konklusjon

    Konklusjon

    Kronisk transplantat-mot-vert-sykdom er relativt vanlig etter allogen stamcelletransplantasjon og medfører betydelig sykelighet og dødelighet. Diagnostikk og oppfølging krever flerfaglig vurdering. Initial behandling omfatter lokale eller systemiske steroider, mens steroidrefraktær sykdom behandles med ruksolitinib eller ekstrakorporal fotoferese.

    Artikkelen er fagfellevurdert.

    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media