Genotyping av pasienter behandlet med selektive serotoninre­opptakshemmere

Diskusjon

I denne studien fant vi at det er størst sannsynlighet for at en pasient med vurdert behov for genotyping i forbindelse med legemiddelbehandling har normal metabolisme via CYP2D6 eller CYP2C19, som er de viktigste enzymene i metabolisme av serotoninreopptakshemmere. En tredel av pasientene har også stor mengde av serotonintransportøren i synapsene. Bare 12,4 % av pasientene i vår studie hadde fenotypen for normal enzymaktivitet for begge CYP-enzymene og samtidig stor mengde av serotonintransportøren.

Mer enn to tredeler av pasientene i vår studie hadde en fenotype som tilsa redusert eller manglende metabolisme via CYP2D6 eller CYP2C19, og samtidig stor eller intermediær mengde av serotonintransportøren. I denne gruppen av pasienter vil genotyping kunne gi nyttig informasjon, da flesteparten av disse pasientene hadde normal aktivitet for det andre viktige SSRI-metaboliserende CYP-enzymet (CYP2D6/CYP2C19). Det er derfor mulig at en pasient med bivirkninger eller terapisvikt av eksempelvis escitalopram (CYP2C19) og fungerende serotonintransportør kan ha nytte av bytte til et SSRI-preparat som primært metaboliseres av CYP2D6-enzymet. For å skreddersy behandlingen og redusere risikoen for bivirkninger og terapisvikt kan derfor genotyping være et nyttig supplement til serumkonsentrasjonsmålinger.

Ved bruk av Hamiltons depresjonsskala er det vist en økt responsrate på behandling med escitalopram ved stor mengde av serotonintransportøren sammenlignet med ved intermediær og særlig liten mengde (11). Ved oppstart av behandling med et SSRI-preparat kunne man derfor anta at L/L-genotypen av SLC6A4 i kombinasjon med normal metabolisme av det aktuelle medikamentet gjennom CYP2C19/CYP2D6 er mest gunstig. Som vår studie viser, har imidlertid de fleste pasienter intermediær mengde av serotonintransportøren, men disse anses likevel å ha tilstrekkelig klinisk effekt av SSRI-preparater. Den kliniske nytten av å genotype SLC6A4 er derfor ikke helt avklart, ettersom S/S-genotypen heller ikke gir fullstendig mangel på serotonintransportøren. Et analysesvar som viser S/S-genotypen, utelukker derfor ikke effekt av alle SSRI-preparater (12) og må aldri overstyre klinisk vurdering av behandlingsrespons, til tross for at flere metaanalyser og oversiktsartikler viser at pasienter med SLC6A4-genotype S/S har mindre gunstig behandlingsutfall (8–10).

Rasjonelt sett bør likevel andre typer antidepressiver vurderes framfor SSRI-preparater dersom man har kunnskap om at pasienten har S/S-genotypen av SLC6A4. Sannsynligvis er den lille gruppen av pasienter som har fenotype for manglende metabolisme for CYP2D6 og/eller CYP2C19 i tillegg til liten mengde seretonintransportør (S/S), særlig sårbar for bivirkninger. Totalt var kun 8,2 % (n = 56) av pasientene med S/S-genotypen av SLC6A4 i vår studie i denne kategorien. I motsetning til hva som er tilfelle ved bruk av SSRI-preparater som escitalopram (7, 9), ble det i en studie ikke funnet assosiasjon mellom redusert mengde serotonintransportør og behandlingseffekt av SNRI-preparatet (serotonin- og noradrenalinreopptakshemmer) duloksetin (13). Avhengig av indikasjon og klinisk bilde kan også andre antidepressiver som ikke utelukkende virker via serotonintransportøren, f.eks. vortioksetin, venlafaksin, bupropion, mirtazapin og mianserin, være aktuelle alternativer.

På grunn av QT-forlengelse og fare for alvorlige arytmier (5, 14–16) er den høyeste anbefalte døgndosen av escitalopram 20 mg. Det er naturlig å anta at pasientene i gruppen med manglende metabolisme har langt høyere risiko for slike bivirkninger, da de ved en gitt dose vil få en serumkonsentrasjon av escitalopram som er tilnærmet tre ganger så høy som konsentrasjonen hos pasientene i gruppen med normal metabolisme. I noen studier er forskjellen mellom gruppene med manglende og normal metabolisme antydet å være enda større (17). I lys av risikoen for ventrikulære arytmier og plutselig hjertedød (15) er det viktig å forhindre at serumkonsentrasjonen når toksiske nivåer, selv ved bruk av normale doser. Det er derfor fornuftig å justere escitalopramdosering ut fra CYP2C19-fenotype (tabell 2) og å kontrollere med serumkonsentrasjonsmålinger. På denne måten kan man redusere risikoen for alvorlige bivirkninger. Pasienter med en fenotype som tilsier økt eller normal metabolisme, har ofte behov for høyere doser enn pasienter med redusert eller manglende metabolisme (17).

En annen alvorlig og svært vanlig bivirkning av SSRI-preparater er seksuelle dysfunksjoner. Både tenning, libido, orgasme og ejakulasjon kan påvirkes, med en samlet prevalens på mellom 25 % og 73 % av pasientene. Slike bivirkninger kan føre til nedsatt etterlevelse av behandlingen, og mange kvier seg for å snakke med legen om seksuelle bivirkninger (18). Ettersom disse bivirkningene kan være doserelaterte (19), vil pasienter med redusert eller manglende metabolisme via CYP2D6 og/eller CYP2C19 trolig ha økt risiko dersom de behandles med et SSRI-preparat som metaboliseres av det aktuelle enzymet. Disse pasientene vil ha nytte av at SSRI-behandlingen tilpasses CYP-fenotypen.

Samtidig som det er en klar forskjell i serumkonsentrasjon av escitalopram mellom fenotypene med normal, redusert og manglende metabolisme via CYP2C19, er det stor variasjon innen gruppene. I vår studie er dette særlig synlig i gruppen med økt enzymaktivitet, hvor to pasienter hadde uventet høye serumkonsentrasjoner på over 150 nmol/L. På den ene siden viser dette at fenotypene inkluderer et heterogent utvalg av genotyper, og at det kan finnes hittil ukjente varianter som gir annen enzymaktivitet enn det vi har kunnskap om i dag, og som gir utslag i serumkonsentrasjonene. På den annen side viser det at genotyping alene ikke kan forutsi serumkonsentrasjon (og dermed behandlingseffekt) eller risiko for bivirkninger hos pasientene, noe som blant annet vises ved at det hos pasienter over 60 år er dobbelt så mange serumkonsentrasjonsmålinger av SSRI-preparater over øvre referansegrense som hos pasienter under 60 år (20).

Det er mulig at vårt pasientmateriale består av pasienter som har unormal effekt av escitalopram, og at det derfor har en annen fordeling av genotyper enn et snitt av befolkningen. Frekvensstudier blant europeere viser imidlertid tall som er overensstemmende med dataene fra vår studie (21, 22). Dette kan likevel endre seg over tid, da migrasjon vil kunne endre på forekomst av forskjellige CYP-genotyper (23). Vårt materiale av genotypede pasienter stammer fra en gruppe med langt flere indikasjoner for genetiske undersøkelser enn behandling med SSRI-preparater, ettersom slike undersøkelser kan være aktuelle under behandling eller før oppstart med en lang rekke legemidler. Utvalget er derfor så relevant som det er mulig å få i en retrospektiv studie fra normal klinisk praksis. Likevel kan ikke genotyping alene brukes til å forutsi behandlingseffekt av SSRI-preparater, og i vårt materiale gjelder dette særlig pasienter med økt metabolisme. For å kunne gi nøyaktige anbefalinger om dosering av SSRI-preparater trenger vi mer informasjon om andre faktorer som kan påvirke biotilgjengelighet og eliminasjon av legemidler fra kroppen. I tillegg til metaboliserende enzymer og alder påvirker også vekt, kjønn, nyrefunksjon, leverfunksjon, tarmsykdom, interaksjoner med andre legemidler og en mengde andre faktorer serumkonsentrasjonen. Flere SSRI-preparater kan også hemme metabolisme av andre legemidler. Systematisert klinisk informasjon kan derfor forbedre pasientbehandlingen og gi reduksjon av antall legemiddelrelaterte innleggelser i sykehus. Dette er viktig, da denne pasientgruppen står for opptil 20 % av alle innleggelser i norske akuttmottak (24).